第四章-药物化学循环系统药物.ppt

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第四章循环系统药物,按照药物的作用特点：

强心药、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗高血压药和降血脂药等。

按作用靶点：

作用于离子通道的药物作用于受体和有关递质的药物酶抑制剂等。

第一节钙拮抗剂（Calciumantagonists）,一、钙离子拮抗剂作用机理钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂（Calciumchannelblockers），能抑制细胞外钙离子内流，导致心肌收缩力减弱，心率减慢，血管松弛，血压下降，减少心肌做功量和耗氧量。

二、钙通道阻断药的分类,依据其化学结构将其分为两大类：

一是选择性钙阻滞剂，包括：

1，4-二氢吡啶类（如硝苯啶）、苯基烷基胺类（如维拉帕米）、苯并噻嗪类（如地尔硫卓）；二是非选择性钙阻滞剂：

氟桂利秦类和普尼拉明类。

（一）1，4-二氢吡啶类,二氢吡啶类钙离子拮抗剂的发现,二氢吡啶类钙离子拮抗剂的化学结构,二氢吡啶类钙离子拮抗剂的构效关系,a、C4位常为苯环。

b、苯环上的取代基X的大小和位置对活性有很大的影响。

在邻位或间位取代，则活性最大，重要性在于“锁定”1，4-二氢吡啶环的构型。

c、1，4-二氢吡啶环是必要的。

d、C3、C5位上的羧酸酯优于其它基团。

e、当C3、C5位上的羧酸酯不一致时，C4位的C原子将成为手性碳，因此将具有立体选择性。

f、所有的1，4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂的C2、C6位上的取代基都为甲基，但氨氯地平例外。

代表药物,1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶3，5-二羧酸二甲酯,硝苯地平（Nifedipine）,适用于冠脉痉挛，高血压，心肌梗塞等,硝苯地平的两种降解氧化产物,硝苯地平的合成,

（二）苯并硫氮卓类（benzothiazepinederivatives）,地尔硫卓（Diltiazem）,活性大小顺序依次为：

顺式d-顺式dl-顺式l-反式dl-体,临床常用于治疗各种缺血性心脏病,地尔硫卓的代谢：

水解、脱甲基,水解,脱N-甲基,脱O-甲基,构效关系：

（1）2位苯环上的4位以甲基或甲氧基活性最强；

（2）3位以乙酰氧基或乙氧基羰基取代活性最高；（3）5位氮上的取代基对其活性也有较大的影响，仅叔胺有效。

（三）芳烷胺类（Aralkylaminederivatives）,5-（3,4-二甲氧基苯乙基）甲氨基-2-（3,4-二甲氧基苯基）-2-异丙基-戊腈，又称异博定,维拉帕米（Verapamil）,结构特点：

苯烷胺类的结构,代谢产物：

维拉帕米的合成,第二节钠、钾通道阻滞剂,一、钠通道阻滞剂分类：

I类：

钠通道阻滞剂；类：

肾上腺素受体阻滞剂（简称受体阻滞剂）；类：

选择性延长动作电位时程的药物（钾通道阻滞剂）；类：

钙拮抗剂。

I类进一步分为IA、IB、IC三类：

A类：

适度（30%）阻滞钠通道，主要影响传导速度。

例如：

奎尼丁、普鲁卡因胺等。

B类：

轻度阻滞钠通道。

例如：

利多卡因、妥卡胺、美西律等。

C类：

重度（50%以上）阻滞钠通道，可明显影响传导速度。

例如：

氟卡尼、普洛帕酮等。

奎尼丁（Quinidine）,奎宁环,奎尼丁主要的代谢产物,2-羟基奎尼丁O-去甲基奎尼丁乙烯基氧化物,二、钾通道阻断剂,盐酸胺碘酮（AmiodaroneHydrochloride）,稳定性,固态的Amiodarone盐酸盐稳定避光密闭贮藏，三年也不分解水溶液则可发生不同程度的降解有机溶液的稳定性比水溶液好如甲醇、乙醇、乙腈、氯仿等,吸收与代谢,口服吸收慢，生物利用度也不高，蛋白结合率高达95%；起效极慢，一般在一周左右才出现作用；体内半衰期长达9.33-44天；体内分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内。

主要代谢物,去乙基胺碘酮,胺碘酮的合成,一、肾素-血管紧张素-醛固酮系统,第三节血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素受体拮抗剂,二、血管紧张素转化酶抑制剂（Angiotensinconvertingenzymeinhibitor，ACEI）,1-（2S）-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基-L-脯氨酸,卡托普利（Captopril）,氧化产物,ACE抑制剂的构效关系,1.N-环上必须含有与ACE底物C-端羧酸酯相似的羧基，将羧基酯化可得其可口服的前药。

2.巯基有利于与锌离子结合，可使皮肤和味觉障碍，由于可形成二硫化物而减少其作用时间，巯基酯化活性更高。

3.在N-环上连有较大疏水基团有利于增加药效和改变药代动力学参数。

4.ACE抑制剂L-构型的活性更高。

ACE抑制剂的构效关系,依那普利马来酸盐EnalaprilMaleate,依那普利的生物活化,依那普利马来酸盐水溶液水解产物,

（二）血管紧张素受体拮抗剂,洛沙坦Losartan,Losartan氧化产物,又称正性肌力药，加强心肌收缩力，用于治疗充血性心力衰竭。

心肌收缩力的严重损害可引起慢性心力衰竭，心脏不能将血泵至外周部位，无法满足机体代谢需要，这种心力衰竭称为充血性心力衰竭（CongestiveHeartsFailure,CHF），CHF是一种常见病，其起因为心肌局部缺血、高血压、非阻塞性心肌病变及先天性心脏病等。

第四节强心药（CardicAgents）,从毛花洋地黄的叶中提取,来源,地高辛（Digoxin）,又名地高辛，异羟基洋地黄毒甙,强心苷类药物的构效关系：

1强心苷类化学结构由糖苷基和配糖基两部分组成。

强心苷的糖基多连接在甾核的3-位羟基上，可影响配糖基的药代动力学性质。

2强心苷类属于ATP酶抑制剂，因此配糖基甾核的立体结构对于活性影响较大。

3.C17位上的内酯环是强心苷的重要结构特征。

4.C19甲基被氧化为羟甲基或醛基时则活性增强，若再进一步氧化为羧基，则显著地降低活性。

血浆中的脂质主要由胆固醇和胆固醇酯、甘油三酯、磷酯以及它们与载脂蛋白形成的各种可溶性脂蛋白等组成。

乳糜微粒（Chylomicron，CM）极低密度脂蛋白（Verylowdensitylipoproteins，VLDL）低密度脂蛋白（Lowdensitylipoproteins，LDL）高密度脂蛋白（Highdensitylipoproteins，HDL）。

第五节调血脂药物（LipidRegulators）,高血压与动脉粥样硬化,高脂血症,血浆胆固醇高于230mg100ml甘油三酯高于140mg/100ml,调血脂药物分为：

主要降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物，包括有胆汁酸结合树脂和羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂以及植物固醇类。

主要降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物，包括苯氧乙酸酯类和烟酸类。

一、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶,HMG-CoA还原酶抑制剂的研究,洛伐他汀Lovastatin,六氢萘环,六元内酯环,2-甲基丁酸酯,性质：

洛伐他汀结晶固体在贮存过程中，六元内酯环上羟基发生氧化反应生成二酮吡喃衍生物。

水溶液在酸、碱条件下，其内酯环能迅速水解。

洛伐他汀的体内代谢图,重排,Lovastatin的构效关系,2006年国内市场全球畅销药,1、立普妥（阿托伐他汀，Lipitor）2、舒降之（辛伐他汀，Zocor）3、洛赛克（奥美拉唑，Losec）4、Procrit/Eprex（阿尔法依泊汀）5、络活喜（氨氯地平，Norvasc）,二、影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物,苯氧乙酸类：

Idea：

胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料，利用乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成以达到降低胆固醇的目的，最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用。

吉非罗齐Gemfibrozil,化学名为5-（2，5-二甲基苯氧基）-2，2-二甲基戊酸，又名吉非贝齐,特点:

显著降低甘油三酯和总胆固醇。

主要降低VLDL，而对LDL则较少影响，但可提高HDL。

主要代谢反应,吉非贝齐的合成,苯氧乙酸酯类降血脂药物的构效关系,羧基或易于水解的烷氧基的存在是这类降脂药物具有活性的必要条件；,脂肪酸部分的季碳原子并非必需，一个烷基取代基也能有降血脂活性；,分子的芳基部分保证了亲脂性，并能与蛋白质链某些部分互补，增加苯基数目，活性有增强的趋势；,以硫取代芳基与羧基之间的氧可以提高降血脂作用，含硫类似物较含氧的更好。

复习题：

1钙拮抗剂硝苯地平、尼群地平、氨氯地平按照化学结构属哪类？

硝苯地平的主要代谢产物有哪些？

2.钙拮抗剂维拉帕米属于哪种结构类型？

写出以愈创木酚为原料合成盐酸维拉帕米的合成路线。

3地尔硫卓结构中含有几个手性碳原子？

供药用的是那个异构体？

4试写出化学名为1-（2S）-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基-L-脯氨酸的血管紧张素转化酶抑制剂的名称及化学结构式，指出其结构中含有几个手性碳原子及位置？

简要说明ACEI类抗高血压药的作用机制。

5降血脂药辛代他汀按作用机理属于那类？

Lovartatin为何被称为前药?

说明其代谢物的结构特点。