1、类风湿性关节炎的治疗策略类风湿性关节炎的治疗策略美国内布拉斯加大学医学中心内科 James R.ODell博士过去10年中，类风湿性关节炎的治疗策略取得了多项重要进展。第一，认识到早期诊断和治疗很重要。第二，缓解病情抗风湿药（DMARDs）的联合治疗非常有效。第三，作用于细胞因子（如TNF和白介素1）的药物是有效治疗方法。第四，现在已越来越多地意识到，治疗转归评估必须包括对重要并存疾病（尤其是心血管疾病和骨质疏松症）的分析。早期诊断和治疗类风湿性关节炎在早期就可发生关节损害。30病人在诊断时有骨质侵蚀的放射学证据，在2年时，这种比例上升至60。骨质侵蚀和畸形大多不可逆。诊断类风湿性关节炎后3个
2、月内即开始DMARDs治疗至关重要。不能仅凭一项实验室检查来确定诊断，使用与临床因素有关的7项诊断标准有助于诊断。诊断标准是：晨僵；3个或3个以上关节区域的关节炎；手关节的关节炎；对称性关节炎；类风湿结节；血清类风湿因子水平升高；放射学改变。许多其他综合征，包括持续数周的自限性病毒疾病，与类风湿性关节炎很相像。因此，前4项标准必须存在至少6周才能诊断类风湿性关节炎，但这样可延误治疗数月或数年。环瓜氨酸肽（CCPs）的抗体，虽然在就诊时敏感性只有5065，但特异性很高（9098），对早期诊断很有用。一般治疗原则美国类风湿病学会最近发表了类风湿性关节炎治疗的指南。所有治疗都不能根治类风湿性关节炎。
3、治疗目标是：缓解与关节有关的症状；恢复全部功能；采用DMARDs药物维持病情缓解。所有病人在出现症状后3个月内都要接受风湿科医师评估，以便所有病人在出现症状3个月时都能得到DMARDs治疗。临床医师可采用美国类风湿病学会有关改善的标准来定量判断治疗改善情况。药物治疗治疗类风湿性关节炎的药物分为3大类：非类固醇类抗炎药（NSAIDs）、皮质类固醇和DMARDs。NSAIDsNSAIDs在病人出现症状的最初几周特别有用，原因是在确诊类风湿性关节炎之前，这些药物可以部分缓解疼痛和晨僵。但NSAIDs不能延缓疾病进展，长期治疗时必须合用DMARDs。这两类药物，短期使用都能被良好耐受，但长期使用可引起
4、消化道溃疡、穿孔和出血。最近已经开始使用环氧合酶2（COX2）抑制剂，胃和十二指肠溃疡的发生率可较传统NSAIDs下降50。在NSAIDs疗法中加入质子泵抑制剂也可减少与传统NSAIDs相关的出血性溃疡。COX2的疗效并不好于价格较便宜的老NSAIDs。传统NSAIDs和COX2抑制剂都可使敏感病人出现液体潴留增加、高血压加重和肾功能障碍。皮质类固醇最近的研究和以前临床试验的结果都明确表明，皮质类固醇可以减轻放射学检查显示的类风湿性关节炎进展。表1列出了使用皮质类固醇的一些指南。表1最大程度改善治疗转归的关键早期诊断尽早开始DMARDs治疗（出现症状后3个月内）所有病人都要争取缓解（没有关节症
5、状）使用皮质类固醇作为有效DMARDs治疗的过渡用药 关节疾病极少需要泼尼松10 mg天 无DMARDs时避免使用皮质类固醇尽量缩短疗程和减少用药剂量，将药量逐渐减到能控制疾病的最小剂量 总是考虑预防用药，以预防骨质疏松症 识别和治疗并存疾病 促进初级保健医师与风湿病医师之间的交流 皮质类固醇的不良反应包括：皮肤变薄、白内障、骨质疏松症、高血压和高脂血症。后3种情况可以通过积极处理骨质疏松症和心血管危险因素而预防。所有服用皮质类固醇的病人都应该补钙（1015 g天）和补充维生素D（800 IU天）。双膦酸盐对减少服用皮质类固醇者的椎体骨折非常有效（发生率降低70），骨密度低（T评分2）的病人应
6、使用该药。合成性DMARDs类风湿性关节炎的理想治疗，需要采用DMARDs来快速并持久地抑制炎症。一项对盲法临床试验进行的荟萃分析表明，甲氨蝶呤（MTX）、柳氮磺吡啶、肌内金和青霉胺的相对疗效相似。抗疟药（如氯喹和羟氯喹）不太有效。青霉胺由于其毒性反应，口服金制剂由于其疗效有限，现在都已很少用。观察性临床试验已经明确证实，MTX最可能产生长期疗效，因此最常选用MTX作为初始治疗。MTX疗效好并且持久、毒性反应可被接受、费用低。MTX治疗者的病死率低于非MTX治疗者。同时使用叶酸（13 mg天）或亚叶酸（MTX给药后1224小时给予255 mg）可显著减轻毒性反应，但不降低疗效，并可提高对MTX
7、的耐受性。大多数资料提示，MTX的最有效剂量是17530 mg周。口服吸收变异很大，在口服疗效不佳时，可试用皮下注射或肌肉注射给药。来氟米特是一种新的合成性DMARDs，其疗效与柳氮磺吡啶或中等剂量MTX相同。羟氯喹被认为是作用最弱但耐受性最好的DMARDs，最常与MTX合用。柳氮磺吡啶的疗效与MTX相似，是美国最常联合使用的DMARDs。 过去由于担心DMARDs的毒性反应而延迟了这些药物在类风湿性关节炎中的应用。但现在普遍认可，对于大多数病人，延迟治疗的后果超出可能的毒性反应。但使用时需要认真监测，重点是防止肝脏损害。必须每48周测定1次血清白蛋白和氨基转移酶。如果氨基转移酶水平升高超过正
8、常值上限，则应减少MTX剂量，如果持续升高，则应停药。还要进行全血细胞计数和血清肌酐测定。MTX和来氟米特都有致畸性。MTX罕见引起亚急性肺炎（全世界报告51例），但一旦发生则有生命危险。如果根据临床表现或胸部X线表现疑及肺炎，则应立即停药，并且不要再次使用。羟氯喹是所有DMARDs中耐受性最好的药物，如果用药剂量低于65 mgkg瘦体重天，则病人只需每年到眼科就诊1次，以防止视网膜毒性反应的发生。米诺环素对治疗类风湿性关节炎有效。当以ACR50作为疗效指标时，米诺环素初始治疗的效果优于安慰剂（有效率65对13）和羟氯喹（60对33）。30长期接受米诺环素治疗的病人可出现可逆性色素沉着。生物性
9、DMARDs见中国医学论坛报2004年5月25日（总第910期）第25版。DMARDs的联合治疗10年前DMARDs联合用药很罕见。但目前美国至少三分之一接受风湿科医师治疗的病人采用联合治疗。MTX（175 mg周）、柳氮磺吡啶（1 g或2 g天）和羟氯喹（400 mg天）三药联合治疗的疗效优于MTX单药治疗，也优于MTX与另一药物的联合治疗。在疾病早期，DMARDs联合治疗的疗效也优于单药治疗。联合治疗者起效快，较少因毒性反应而中途退出研究，最重要的是，5年时的疾病进展放射学证据较轻。初始治疗尽早确诊并开始DMARDs治疗是成功治疗类风湿性关节炎的基础。大多数风湿病医师都选择MTX作为大多数
10、病人的初始治疗。下列病人不应使用MTX：有肝肾基础病者、饮酒者、计划近期妊娠者、不愿接受定期实验室检查者。许多医师在开始治疗时，经常采用575 mg天泼尼松作为过渡治疗，直到缓慢起效的DMARDs开始起效后，皮质类固醇才逐渐减量。MTX的开始剂量为7515 mg，口服给药，每周1次。如果疾病持续活动（关节肿胀和疼痛），大多数病人都如此，则应增加剂量，每12个月增加5 mg，直到2030 mg周。如果疾病还持续活动，则应改为皮下注射给药，如果还活动，则应加用其他DMARDs。确诊病人的治疗如果MTX 2030 mg周治疗23个月后疾病仍活动，或虽然补充了叶酸，但仍然不能耐受较高剂量的MTX，则当
11、前的标准做法是，在MTX基础上增加另一种DMARDs。对于MTX治疗后疾病仍活动的病人，当前最经济的首选治疗是加用柳氮磺吡啶和（或）羟氯喹。如果这些DMARDs联合治疗3个月后疾病仍活动（表现为关节肿胀和触痛），则应在MTX基础上加用来氟米特或TNF抑制剂。 如果在疾病开始后3个月内开始DMARDs治疗，则大多数病人在1年内病情都能得到良好控制。如果炎症未能得到充分控制，则应加用TNF抑制剂类风湿关节炎的干细胞移植及基因治疗 时间：2003年11月20日类风湿关节炎(RA)是一种发病机制尚不十分明确的自身免疫性疾病，许多学者认为T淋巴细胞在RA的异常免疫反应中起主导作用。据统计，RA在我国的发
12、病率为0.32-0.36%，因此有一个十分庞大的患者群。而目前包括非甾体类抗炎药、慢作用抗风湿药甚至新型生物制剂在内的RA的治疗方法均无满意的疗效，致使本病有相当高的致残率,给患者本人及整个社会都带来很大的经济负担。近年来文献报道造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)和基因治疗(Gene Therapy)有可能从根本上治愈RA，给RA患者带来了新的希望。本文对造血干细胞移植及基因治疗的现状作一概述,并简要介绍我院在这两方面所进行的工作，以探索RA治疗的新途径。一、 造血干细胞移植：造血干细胞移植传统上用于治疗急性白血病、淋巴
13、瘤等危及生命的疾病。随着技术方法的不断成熟和安全性的提高，其适应症已扩展至其他疾病，成为血液系统疾病、实体瘤、自身免疫病(AID)和基因缺陷疾病的重要治疗手段。其中，自身免疫性疾病因病程迁延、致残率高、患者生活质量差且无理想的治疗方法而成为干细胞移植治疗的一大类疾病。动物实验已证实，HSCT可从根本上治愈AID1；临床上也有较多资料表明HSCT成为某些严重AID的有效治疗手段2、3。HSCT根据干细胞的来源不同分为异体HSCT和自体HSCT，尽管已有报道异体HSCT可根治AID，但由于其移植相关死亡率较高，自身免疫性疾病的造血干细胞移植多采用自体外周血干细胞移植。截止到2001年5月，在EBM
14、T/EULAR(European Group for Blood and Marrow Transplantation / European League Against Rheumatism)注册的接受外周血干细胞移植(PBSCT)的患者已达350例，包括多发性硬化、系统性硬皮病、系统性红斑狼疮、幼年特发性关节炎及RA等，其中RA患者有43例。这些接受PBSCT的RA患者有的得到了较长期的完全缓解，也有复发的报道。但无论如何，对于传统治疗方法，甚至最新出现的以肿瘤坏死因子(TNF-)颉颃剂为代表的生物治疗都无反应，病情持续进展的难治性RA来说，HSCT仍是最有希望的治疗措施。PBSCT治疗R
15、A基于以下三点临床观察：1、骨髓摧毁性破坏的RA患者在接受异体骨髓移植后病情得以缓解；2、合并有其他恶性疾病的RA患者接受自体干细胞移植后病情明显改善；3、RA并非一良性的致畸型疾病，其死亡率显著高于正常人群4。由于T细胞介导的异常的自身免疫反应是RA发病的重要因素，因此HSCT治疗RA的合理性即在于RA自身免疫的发病机制以及其对免疫抑制剂的治疗反应性。目前认为，HSCT 诱导RA缓解的机理包括以下几个方面：1、RA的发病需要多种及多亚群的淋巴细胞参与抗原的递呈、识别和反应，而预处理方案的应用使其功能发生障碍,甚至凋亡, 即摧毁了自我攻击性淋巴细胞克隆，从而抑制了炎症反应，起到使疾病短期缓解的
16、作用；2、通过去T的HSCT，即回输给患者高纯度的CD34+细胞，尽可能减少移植物中异常的淋巴细胞克隆，可最大限度地减低T细胞激活所造成的异常免疫功能状态，减低复发的可能；3、HSCT后免疫重建是疾病长期缓解的基础5。免疫重建一般发生于移植后半年，主要为细胞免疫的重建，淋巴细胞各亚群的重建不同步，B淋巴细胞约于移植后6-12个月恢复，而T淋巴细胞需1-2年才能恢复正常，如CD4/CD8淋巴细胞比例倒置可持续至移植后两年。在免疫重建过程中患者的免疫调节可能达到新的平衡或产生免疫耐受，即对自身抗原决定簇产生耐受，从而导致无反应性和或自身反应程度的下降，使RA得以治愈。RA患者在接受PBSCT后,已
17、破坏的关节在免疫重建中提供新的抗原,能通过负选择而产生免疫耐受6。但由于RA的病因并不是单因素的，因此APC MHCII基因型、骨髓的微环境及生存的环境未改变,RA仍有复发的可能，HSCT后病情的复发可能还有以下原因：自身攻击的淋巴细胞克隆继续存活；自身反应的淋巴细胞克隆再回输；患者原有自身抗原的持续刺激等。这些问题的解决尚有待于更深更广的研究。 我院自2001年开展了HSCT治疗难治性RA的前瞻性I期临床研究。选择药物治疗失败而无不可逆性内脏功能受损的RA患者作为研究对象。入选标准包括：年龄60岁；患者为复发性、难治性RA，4种或4种以上的二线药物治疗无效；无严重的不可逆的内脏器官受损：(1
18、)心：左室射血分数(EF)45 (2)肺：肺功能检查示通气及弥散功能正常 (3)肾：血肌酐(Cr) 1.5mg/dl (4)肝：肝功能指标正常 (5)骨髓造血功能正常；签署知情同意书。技术路线包括造血干细胞动员、采集、CD34+细胞分选(去T)、干细胞冻存、预处理及干细胞回输。移植后观察肿痛关节数、关节功能、关节X线检查等临床指标的变化，用ACR20、ACR50、ACR70标准对患者的疾病活动程度进行评估。本研究的先进性主要有以下几点：1、细胞分选技术：患者所回输的干细胞均是经过最新的ClinMACS分选技术分选所得的高纯度的CD34+细胞，这一过程中T细胞去除达3-4个对数级，最大限度地减低
19、T细胞激活所造成的异常免疫功能状态，减低复发率；2、预处理方案：应用目前国际上公认的最佳预处理方案：CTX+ATG，其中CTX用量达200mg/kg，ATG为90mg/kg。这样的方案可最大程度上摧毁机体的异常免疫系统，清除自身反应的淋巴细胞；3、淋巴细胞表型分析：在移植前后对患者进行外周血的淋巴细胞表型分析，一方面可了解患者的免疫功能状态，为临床预防和控制感染提供依据，另一方面可监测移植后的免疫重建，了解RA长期缓解过程；4、将动员后获取的造血干细胞进行体外培养，在其不同的分化阶段检测其免疫功能，在干细胞水平探索RA的发病机理。目前我院已完成1例难治性RA患者的干细胞动员、采集、分选、预处理
20、及回输等HSCT全过程，至今已随访10个月，病情平稳。此患者是一位29岁女性，自7年前出现反复多关节肿痛、晨僵及间断发热，查类风湿因子(RF)高滴度阳性，血沉(ESR)增快，符合1987年美国风湿病学会RA分类标准。患者正规应用非甾体类抗炎药、强的松(Pred)、甲氨蝶呤(MTX)、环孢菌素A(CsA)、氯喹等治疗，且曾经多种免疫抑制剂联合应用，病情均未能得以控制，未达到ACR20标准，病程中逐渐出现了双手关节的骨质破坏及双腕关节融合。因反复治疗效果不佳，且患者有生育要求，多种药物应用受限，故考虑行大剂量化疗及外周血干细胞自2移植。001年3月15日干细胞动员到5月18日大剂量化疗(预处理)后
21、干细胞回输，整个过程顺利，无并发症发生。现随访已满10个月，患者关节肿痛消失，ESR、CRP降至正常，RF转阴，已达ACR70标准，且已停用所有免疫抑制剂。目前能从事正常工作，生活质量明显提高。二、基因治疗：基因治疗是指为了治疗目的，将新的遗传物质导入机体细胞的疗法7。理论上讲，任何能抑制RA病理的分子都是基因治疗潜在的目标8。由于自身反应性T细胞在RA的病理生理中起主导作用，而细胞因子又是介导这些免疫反应的介质，所以，目前RA基因治疗的靶基因主要针对这些细胞因子，包括抗炎症、免疫反应的白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1 receptor antagonist，IL-lRa)和可溶性肿瘤坏死因
22、子受体(soluble TNF receptor，sTNFR) ；调节免疫反应的IL-4、IL-10、IFN-；诱导细胞凋亡或抗滑膜增生的FasL以及黏附因子等等9.10。目前，RA的基因治疗在关节炎动物模型中进展较快，大部分RA动物实验采用了局部基因治疗。已研究的载体包括：小鼠白血病病毒(murine leukemia virus，MuLV)：MuLV逆转录病毒是在所有RA动物基因治疗中最常用的载体，应用兔膝关节作为模型，MuLV载体可使导入的IL-lRa基因表达6周。慢病毒和腺病毒相关病毒(adeno-associated virus，AAV)：二者可整合到人染色体上，能够将治疗基因导入关
23、节滑膜表达。腺病毒和单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV)：可以获得高水平的基因表达。但是，第一代的腺病毒载体会引起炎症，而HSV载体则有细胞毒性。在临床试验方面，世界上第一例RA基因治疗的临床实验是1996年7月经美国FDA批准在匹兹堡医学中心进行的，目前已成功完成了9例RA患者局部基因治疗的I期临床试验，初步结果显示将治疗基因在RA关节导入、表达，是安全的和可行的11。 我院已于2001年开展了RA基因治疗的动物实验，拟通过动物实验，建立并完善治疗RA的基因转移方法，为将来进入临床试验奠定基础。技术路线包括：(1)建立RA动物模型：将MFG-hIL-1基因转移至兔
24、膝滑膜，使其组成性表达hIL-1，产生与人RA极其相似的病理改变。此模型以IL-1为炎症抗原，与RA的发病机制密切相关。(2)采用先进的离体基因治疗方法，进行兔膝关节炎基因治疗的研究。(3)将逆转录病毒携带的治疗基因导入RA关节，使其选择性地到达靶组织并持续表达，为将来的临床试验奠定基础。截止到目前，我院已建立MFG-hIL-1-neo重组体转染HIG-82细胞系导致严重滑膜炎的兔RA动物模型，正在进行人IL-1Ra基因腺病毒重组体直接体内基因转移治疗RA的动物实验；已成功培养正常兔自体原代滑膜成纤维细胞，细胞生长状态良好，可用于离体基因治疗时体外病毒转染。 RA作为一种至今发病机理不明、治疗
25、效果不佳、致残率很高的自身免疫性疾病，至今无满意的治疗药物：传统的慢作用抗风湿药副作用大，患者耐受差；新型的生物制剂费用昂贵、不能口服、体内清除快、靶向性差。而造血干细胞移植和基因治疗从理论上可能克服以上缺陷，是两种新的非常有前途的治疗手段。而从干细胞水平和基因水平研究RA患者的免疫功能，将对RA发病机理的探索开辟新的途径，有很好的研究前景。类风湿关节炎的干细胞移植及基因治疗 2005年6月2日9:29 中华医学会风湿病学分会类风湿关节炎(RA)是一种发病机制尚不十分明确的自身免疫性疾病，许多学者认为T淋巴细胞在RA的异常免疫反应中起主导作用。据统计，RA在我国的发病率为0.32-0.36%，
26、因此有一个十分庞大的患者群。而目前包括非甾体类抗炎药、慢作用抗风湿药甚至新型生物制剂在内的RA的治疗方法均无满意的疗效，致使本病有相当高的致残率,给患者本人及整个社会都带来很大的经济负担。近年来文献报道造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)和基因治疗(Gene Therapy)有可能从根本上治愈RA，给RA患者带来了新的希望。本文对造血干细胞移植及基因治疗的现状作一概述,并简要介绍我院在这两方面所进行的工作，以探索RA治疗的新途径。一、 造血干细胞移植：造血干细胞移植传统上用于治疗急性白血病、淋巴瘤等危及生命的疾病。随着技术
27、方法的不断成熟和安全性的提高，其适应症已扩展至其他疾病，成为血液系统疾病、实体瘤、自身免疫病(AID)和基因缺陷疾病的重要治疗手段。其中，自身免疫性疾病因病程迁延、致残率高、患者生活质量差且无理想的治疗方法而成为干细胞移植治疗的一大类疾病。动物实验已证实，HSCT可从根本上治愈AID1；临床上也有较多资料表明HSCT成为某些严重AID的有效治疗手段2、3。HSCT根据干细胞的来源不同分为异体HSCT和自体HSCT，尽管已有报道异体HSCT可根治AID，但由于其移植相关死亡率较高，自身免疫性疾病的造血干细胞移植多采用自体外周血干细胞移植。截止到2001年5月，在EBMT/EULAR(Europe
28、an Group for Blood and Marrow Transplantation / European League Against Rheumatism)注册的接受外周血干细胞移植(PBSCT)的患者已达350例，包括多发性硬化、系统性硬皮病、系统性红斑狼疮、幼年特发性关节炎及RA等，其中RA患者有43例。这些接受PBSCT的RA患者有的得到了较长期的完全缓解，也有复发的报道。但无论如何，对于传统治疗方法，甚至最新出现的以肿瘤坏死因子(TNF-)颉颃剂为代表的生物治疗都无反应，病情持续进展的难治性RA来说，HSCT仍是最有希望的治疗措施。PBSCT治疗RA基于以下三点临床观察：1、
29、骨髓摧毁性破坏的RA患者在接受异体骨髓移植后病情得以缓解；2、合并有其他恶性疾病的RA患者接受自体干细胞移植后病情明显改善；3、RA并非一良性的致畸型疾病，其死亡率显著高于正常人群4。由于T细胞介导的异常的自身免疫反应是RA发病的重要因素，因此HSCT治疗RA的合理性即在于RA自身免疫的发病机制以及其对免疫抑制剂的治疗反应性。目前认为，HSCT 诱导RA缓解的机理包括以下几个方面：1、RA的发病需要多种及多亚群的淋巴细胞参与抗原的递呈、识别和反应，而预处理方案的应用使其功能发生障碍,甚至凋亡, 即摧毁了自我攻击性淋巴细胞克隆，从而抑制了炎症反应，起到使疾病短期缓解的作用；2、通过去T的HSCT
30、，即回输给患者高纯度的CD34+细胞，尽可能减少移植物中异常的淋巴细胞克隆，可最大限度地减低T细胞激活所造成的异常免疫功能状态，减低复发的可能；3、HSCT后免疫重建是疾病长期缓解的基础5。免疫重建一般发生于移植后半年，主要为细胞免疫的重建，淋巴细胞各亚群的重建不同步，B淋巴细胞约于移植后6-12个月恢复，而T淋巴细胞需1-2年才能恢复正常，如CD4/CD8淋巴细胞比例倒置可持续至移植后两年。在免疫重建过程中患者的免疫调节可能达到新的平衡或产生免疫耐受，即对自身抗原决定簇产生耐受，从而导致无反应性和或自身反应程度的下降，使RA得以治愈。RA患者在接受PBSCT后,已破坏的关节在免疫重建中提供新
31、的抗原,能通过负选择而产生免疫耐受6。但由于RA的病因并不是单因素的，因此APC MHCII基因型、骨髓的微环境及生存的环境未改变,RA仍有复发的可能，HSCT后病情的复发可能还有以下原因：自身攻击的淋巴细胞克隆继续存活；自身反应的淋巴细胞克隆再回输；患者原有自身抗原的持续刺激等。这些问题的解决尚有待于更深更广的研究。我院自2001年开展了HSCT治疗难治性RA的前瞻性I期临床研究。选择药物治疗失败而无不可逆性内脏功能受损的RA患者作为研究对象。入选标准包括：年龄60岁；患者为复发性、难治性RA，4种或4种以上的二线药物治疗无效；无严重的不可逆的内脏器官受损：(1)心：左室射血分数(EF)45
32、 (2)肺：肺功能检查示通气及弥散功能正常 (3)肾：血肌酐(Cr) 1.5mg/dl (4)肝：肝功能指标正常 (5)骨髓造血功能正常；签署知情同意书。技术路线包括造血干细胞动员、采集、CD34+细胞分选(去T)、干细胞冻存、预处理及干细胞回输。移植后观察肿痛关节数、关节功能、关节X线检查等临床指标的变化，用ACR20、ACR50、ACR70标准对患者的疾病活动程度进行评估。本研究的先进性主要有以下几点：1、细胞分选技术：患者所回输的干细胞均是经过最新的ClinMACS分选技术分选所得的高纯度的CD34+细胞，这一过程中T细胞去除达3-4个对数级，最大限度地减低T细胞激活所造成的异常免疫功能状态，减低复发率；2、预处理方案：应用目前国际上公认的最佳预处理方案：CTX
