1、化学专业本科毕业论文DOC摘 要取代芳香酰肼化合物具有抗菌、止痛、降血压、抗结核、抗肿瘤等多方面的生物活性。本文以苯甲酸、苯并三氮唑、二氯亚砜及水合肼等为原料，经两步反应合成了目标产物取代芳香酰肼。对合成目标产物的结构经IR，MS进行了确证。关键词：苯甲酸；苯并三氮唑；水合肼；合成ABSTRACThydrazide compounds exhibit wide spread biological activities such as analgesic, hypotensive, antibacterial, antituberculous, anti-tumor and so on. In
2、this thesis, replace the aromatic hydrazide compounds were synthesized using aromatic acid, 1H-Benzotriazole, 2chloro sulfoxide and hydrazine hydrate as raw materials by two-steps reaction. The structure of title compound was confirmed by IR, MS. Key words: replace the aromatic hydrazide; aromatic a
3、cid; 1H-Benzotriazole; 2chloro sulfoxide; synthesis第一章 前 言取代芳香酰肼是合成很多酰肼类衍生物的中间体，在杂环构筑中有着不可替代的地位，许多酰肼类衍生物被广泛应用于医药、农药、化工等领域1。在医药方面，许多酰肼类衍生物被用作消炎、止痛、降血压、抗肿瘤、抗结核等，是新药研发的重要方向2； 在农药方面，它被用作除草剂、杀菌剂、和植物生长调节剂等3；在化学合成中，取代芳香酰肼可以用于合成吲哚、吲唑、吡唑、吡唑啉等4重要的有机中间体；因此，酰肼类衍生物的合成以及生物活性的研究受到越来越多的科研工作者的关注。1.1芳香酰肼类衍生物生物活性的研究芳香
4、酰肼类衍生物具有十分广泛的生物活性，如：杀菌、除草、抗肿瘤、抗结核等，它常被用在医药、农药、化工等领域，因而其活性研究受到许多科研工作者的青睐。1.1.1芳香酰肼类衍生物抗菌活性的研究酰肼类抗菌药物具有抗真菌活性高、毒副作用小、抗菌围更广等优点，是一类被广泛应用的杀菌剂。研究表明这类物质通过破坏和中断细菌的脂肪酸的生物合成来实现杀菌。同时由于酰肼类抗菌药物有较强的杀菌能力和较好的杀菌效果而受到许多科研工作者的青睐。2009卢俊瑞等5 合成的此类化合物1（如图1.1），进行生物活性研究表明，它对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌等有较好的抗菌活性。1图1.1 化合物1的结构式2010年辛春伟
5、等6 合成的此类化合物2（如图1.2），生物活性测试表明，它对白色念珠菌、大肠杆菌、金山葡萄球菌具有极强的抑菌活性,与现有的抗菌药物氟康唑相比化合物2的抑菌效果更好。2图1.2 化合物2的结构式2012年慧平等7合成的此类化合物3（如图1.3），经生物活性测试表明，对金黄葡萄球菌、白色念球菌、大肠杆菌等有较好的抗菌活性。3图1.3 化合物3的结构式1.1.2芳香酰肼类衍生物抗肿瘤活性的研究癌症是引起人类死亡的主要原因之一。据报道，近年来我国的癌症死亡率高达29%，而且还在呈现上升趋势，抗癌形势非常严峻。因此，合成新型高效的抗癌药物对治疗癌症有着重大而深远的意义。取代芳香酰肼类衍生物抗癌活性的研
6、究也是许多化学工作者研究的热点。2005年根容等8报道的芳香酰肼类衍生物4（如图1.4），经生物研究测试表明，由于其对白血病细胞抑制作用强、抗肿瘤活性高、抗肿瘤围广而成为临床治疗肿瘤的首选药物。4图1.4 化合物4的结构式1.1.3芳香酰肼类衍生物合成绿色新农药的研究农作物的三害是病害、虫害和草害，经过数十年的发展，酰肼类衍生物在农药方面的应用已经由过去的杀菌剂扩展到现在的多种高效、低毒的杀虫剂、杀螨剂、除草剂、植物生长调节剂。酰肼类杀菌剂具有高效、广谱、低毒等特性，因而酰肼类绿色农药的研究也一直受许多科研人员的关注。 20世纪80年代由美国Rohm-Haas开发的9绿色杀虫剂5（如图1.5）
7、就是此类化合物，实验研究表明该类物质对杀螨虫、甜菜夜蛾、玉米螟、黏冲等有很好的触杀效果。 5图1.5 化合物5的结构式1.2 芳香酰肼合成方法的研究进展芳香酰肼是合成许多药物的原料，在杂环构筑中有着不可替代的地位。目前已有文献报道的方法中最常见的有四种：一种以酯与水合肼发生肼解得目标产物芳香酰肼。第二种将羧酸制成酰氯后再与水合肼反应缩合反应得到芳香酰肼。第三种氨基保护法，以氨基保护水合肼2-位氮原子合成酰肼。第四种是腙酸解法，用腙与酸反应合成酰肼。1.2.1酯与水合肼反应合成酰肼酯与水合肼发生肼解是得到酰肼的最基本、最常用的方法之一。例如：目前已有文献报道的2006年文杰、廖道华等3通过邻氯苯
8、甲酸与乙醇反应合成中间产物邻氯苯甲酸乙酯，再以邻氯苯甲酸乙酯与水合肼反应，搅拌回流240min后用无水乙醇重结晶得目标产物邻氯苯甲酰肼。酯与水合肼的合成方法(如图1.6)，产率为37.8%。酯与水合肼的肼解反应在合成酰肼类衍生物的应用中非常广泛。该反应的优点：后处理简单。缺点：反应时间长，能耗较高，产率低。图1.6酯与水合肼合成邻氯苯甲酰肼1.2.2苯甲酰氯与肼溶液反应合成酰肼苯酰氯与水合肼反应是合成酰肼类衍生物的另一种常见方法。目前已有文献报道的小莹，建平，晓波等10用酰氯法合成了芳基芳酰肼。该方法首先将取代苯肼放入反应器，然后依次加入二氯甲烷、吡啶在冰浴中搅拌均匀，后逐滴加入对甲基苯甲酰氯
9、的溶液，滴加完毕后常温搅拌2h，抽滤，干燥，用无水乙醇重结晶后得到芳基芳酰肼（如图1.7）产率87%。酰氯法合成芳香酰肼的优点：产率较高，后处理简单。缺点：反应原料苯甲酰氯不稳定，反应不好控制。R=CH3图1.7 酰氯法合成芳基芳酰肼1.2.3氨基保护法氨基保护法也是酰肼类化合物的合成方法之一，目前已有文献报道的湘宁，倪钰萍，玉峰等11用氨基保护法合成了酰肼类化合物。该方法首先用二叔丁基二碳酸脂将烷基肼上的2-位上的氨基保护起来再和芳基甲酰氯反应，使芳基接在肼的1-位氮上，然后酸解得到1-取代酰肼（如图1.8）。产率72%氨基保护法合成芳香酰肼的优点是：合成方向性可控。缺点：操作较繁琐。图1.
10、8氨基保护法合成酰肼1.3本课题的提出近年来随着医药、农药工业的发展，酰肼类作为一种重要药物合成的中间体已受到越来越多的关注。寻找方便快捷、环境友好、产率较高、成本低廉的合成路线，丰富酰肼类化合物的合成方法，开辟新的产率高的酰肼生产途径对实验研究和医药工业生产有着很重要的意义。由于常见的合成酰肼的方法存在反应原料不稳定，反应时间长，能耗高，反应不好控制，产率低等缺点本文首先以苯甲酸与苯幷三氮唑合成了苯甲酰基苯并三氮唑，然后用苯甲酰基苯并三氮唑与水合肼反应合成了取代芳香酰肼，对原有方法进行了改进，选用无毒的无水乙醇作为溶剂；缩短了反应时间；提高了产率；室温即可合成；是一种合成芳香酰肼的新方法。第
11、二章 实验部分2.1仪器与试剂ZK-82A型真空干燥箱路达实验仪器HJ-3恒温磁力搅拌器电器AB204-N电子分析天平Mettler-Toledo公司ZF-7A三用紫外分析仪康华生化仪器制造厂WRS-1B数字式熔点仪精密科学仪器SHZ-3(III)型循环水式真空泵巩义市英峪华中仪器厂DF-101C型集热式恒温加热磁力搅拌器巩义市英峪予华仪器厂DHG-9140A电热恒温鼓风干燥箱一恒科技PE-2000型傅立叶变换红外仪美国PE公司RE-301D旋转蒸发器巩义市华仪器有限责任公司冰箱博西华家用电器超声波清洗机邦杰电子产品热恒温鼓风干燥箱跃进医疗器械厂薄层层析硅胶板江友硅胶开发玻璃磨口层析柱欣维尔玻
12、璃无水乙醇(AR)安特生物化学苯并三氮唑(AR)上翔试剂二氯甲烷(AR)甲美精细化工二氯亚砜(AR)省达利化工浓盐酸(AR)临湘市鸿源化工水合肼(AR)市科密欧试剂二硫化碳(AR)宝曼生物科技乙酸乙酯(AR)国药集团化学试剂石油醚(60-90，AR)市光复材料科技发展无水乙醚(AR)化学试剂厂苯甲酸(AR)国药集团化学试剂2.2 实验方法 以苯甲酸和苯幷三氮唑为原料合成取代芳甲酰基苯幷三氮唑，然后与水合肼反应合成目标产物取代芳香酰肼，其合成路线如图2.1所示。3a：R=H； 3b：R=4-CH3；3c：R=3-CH3； 3d：R=4-NO2；3e：R=4-CH3O； 3f：R=2-OH 图2.
13、1 取代芳香酰肼的合成路线2.2.1 实验准备化学实验所需相关化学试剂、仪器和工具。2.2.2 化合物苯甲酰基苯幷三氮唑的制备首先苯并三氮唑1.72g（14.4mmol)放入反应器，加入二氯甲烷36ml搅拌至苯幷三氮唑完全溶解，然后加入二氯亚砜0.29mL（3.96mmol)，在室温下搅拌30min，最后加入苯甲酸0.50g（3.6mmol)，反应有大量白色沉淀产生。TLC监测反应进程，直至苯甲酸反应完全后加入二氯甲烷108ml稀释，再用6M的盐酸萃取4-5次。旋干得到白色的苯甲酰基苯并三氮唑固体，产率97.2%，熔点110112。2.2.3 取代芳香酰肼的制备将苯甲酰基苯并三氮唑0.35g（
14、1.57mmol）放入反应器，加入无水乙醇60ml搅拌至完全溶解。然后加入80%的水合肼0.23ml（4.71mmol）,室温搅拌30min，用TLC监测反应进程，直至苯甲酰基苯并三氮唑反应完全。用石油醚和乙酸乙酯过柱层析分离提纯得到目标化合物3a3f2.2.4产物的表征3a: 苯甲酰肼 白色固体,产率95.2%,Mp:114.0-114.4 （文献值12113115）；1HNMR (DMSO-d6，500MHz) ：4.48（s，2H，NH2），7.447.82（m，5H，PhH），9.75（s，1H，NH）；IR（KBr）v：3 299，3 198，3 020，1 615，1 569，1
15、446，1 348.3b：对甲基苯甲酰肼 白色固体,产率96%,Mp:114-118 （文献值13114116）；1HNMR（DMSO d6，500 MHz）：2.33（s，3H，CH3），4.45（s，2H，NH2），7.247.72（m，4H，PhH），9.66（s，1H，NH）；IR（KBr）v：3 304，3 219，3 024，2 922，1 661，1 615，1 562，1 506，1 461.3c：间甲基苯甲酰肼 白色固体,产率93.5%,Mp:115.2-116.8（文献值13116118）；1HNMR（DMSO-d6，500 MHz）：2.34（s，3H，CH3），4.46
16、（s，2H，NH2），7.327.64（m，4H，PhH），9.68（s，1H，NH）；IR（KBr）v：3 296，3219，3 022，2 914，1 677，1 606，1 583，1 523，1 482，1 372. 3d：对硝基苯甲酰肼 浅黄色固体,产率91.2%,Mp: 208.7.1211.7；（文献值14209.1212.3）1H NMR（DMSO-d6，500 MHz）：4.65（s，2H，NH2），8.04（d，J=10.0Hz，2H，PhH），8.29（d，J=10.0Hz，2H，PhH）,10.11(S，1H，NH)；IR（KBr）v：3 332，3 271，3 071
17、，1 646，1 597，1 525，1 511，1 490，1 345.3e：对甲氧基苯甲酰肼 浅黄色固体,产率94.5%,Mp:136140 （文献值12140142）；1H NMR（DMSO-d6，500 MHz）：3.79（s，3H，OCH3），4.40（s，2H，NH2），6.97（d，J=10.0Hz，2H，PhH），7.08（d，J=10.0Hz，2H，PhH），9.59（s，1H，NH）；IR（KBr）v：3 322，3 055，2 854，1 606，1 575，1 534，1 496，1 465.3f：2-羟基苯甲酰肼 白色固体，产率92.7% ，MP:148.3149.6
18、（文献值13149150）；1H NMR（DMSO-d6，500 MHz）：4.39（s，2H，NH2），7.33（s，1H，OH），7.567.85（m，4H，PhH），9.54（s，1H，NH）；IR（KBr）v：3 600，3 183，2 962，1 707，1 621，1 567，1 549，1 493，1 447，1 417，1 393，1 380.第三章 结果与讨论3.1取代芳香酰肼3a3f的结构表征化合物苯甲酰肼3a的结构用IR、1H NMR进行了表征。我们以苯甲酰肼3a为例来说明其结构的确定。其分子结构如图3.1所示。图3.1 苯甲酰肼 3a从化合物3a的IR谱（图3.2）中可
19、以看出1712cm-1处有较强的吸收峰说明分子结构中含有羰基；14501588cm-1处的吸收峰为苯环骨架的伸缩振动吸收峰，证明化合物中含有苯环。3.1取代芳香酰肼的合成方法的改进与文献报道的其它合成方法3,10,11相对照，本文以苯甲酸，苯幷三氮唑和水合肼等为原料合成了取代芳香酰肼，不仅简化了反应操作，减少了反应时间，降低了反应能耗，而且反应的后处理简单，目标产物产率95.0%。本文成功的对取代芳香酰肼的合成方法进行了改进，弥补了原有合成方法的不足。3.2目标产物酰肼合成条件的优化我们对苯甲酰基苯幷三氮唑与水合肼肼解合成苯甲酰肼为代表，对合成条件进行了优化，分别考察了反应的物料比、反应时间对
20、芳香酰肼产率的影响。3.2.1 物料比对芳香酰肼的产率的影响 首先，我们考察了物料比对芳香酰肼的产率的影响，我们分别设置了80%水合肼：苯甲酰基苯幷三氮唑的物质的量之比为1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1七个阶梯，反应溶剂为无水乙醇，在室温条件下反应30min，得到不同反应物的物料比对取代芳香酰肼的产率的影响（如表3.1），由表3.2可知：物料比为3:1时，反应产率最高为95.0%。表3.1 物料比对芳香酰肼产率的影响苯甲酰基苯并三氮唑：水合肼（n）产率（%）1:172.01:1.576.41:282.61:2.587.21:395.01:3.594.91:49
21、5.03.1.2反应时间对芳香酰肼产率的影响然后，我们考虑了反应时间对芳香酰肼的产率的影响，我们分别设定了20min、25min、30min、35min、40min五个反应时间，反应溶剂为无水乙醇，在室温下80%水合肼和芳甲酰基苯幷三氮唑配料比为3：1时，得到不同反应时间对芳香酰肼的产率的影响结果（如表3.2），由表3.2可知：反应时间为30min时，芳香酰肼的产率最高为95.0%。表3.2 反应时间对芳香酰肼产率的影响t/min产率/%2086.32591.73095.03595.04094.9第四章 结 论本文主要研究了芳香酰肼的合成方法，并且对目标产物取代芳香酰肼的合成条件进行了优化，其
22、最优合成条件为：溶剂无水乙醇，室温反应，投料比为80%水合肼：苯甲酰肼基苯并三氮唑=3:1。已知的合成芳香酰肼的方法有很多，但是存在产率低、反应需要低温等不足。论文成功的对芳香酰肼的合成方法进行了改进，提高了芳香酰肼的产率，开拓了新的芳香酰肼的合成途径。在医药、农药、化学化工等领域有着重要的利用价值。参 考 文 献1 慧灵, 卢文清, 斌, 傅智敏. 苯甲酰肼与对硝基苯幷肼的热稳定性分析J. 化学研究与应用.2005，12（18）2英俊, 于洋, 许永延, 罗童川, 邵昕, 史相玲, 吴疆红. 含苯幷咪唑环二酰肼衍生物的合成和结构表征J. 有机化学, 2013, 03, 1-2.3 文杰, 廖
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