1、美国变应性鼻炎诊疗指南解读全文美国变应性鼻炎诊疗指南解读（全文）最近美国耳鼻咽喉头颈外科学会(American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery Foundation，AAO-HNSF)专家组发布了变应性鼻炎临床实践指南(Clininical Practic Guidline：Allergic Rhinitis)1，简称AGAR。这一指南对2008年美国变态反应、哮喘和免疫学会(American Academy of Allergy, Asthma & Immunology and American College of Aller
2、gy，Asthma and Immunology，AAAAI，ACAAI)发布的鼻炎诊断和治疗实践指南修订版(The diagnosis and management of rhinitis：An updated practice parameter)，简称AARP2，在变应性鼻炎(AR)的临床分类、诊断程序和治疗选择上都依据证据质量的分级提出新的意见。由变态反应科医师为主导制订的鼻炎诊断和治疗实践指南修订版主要针对AR在内的各类鼻炎如血管运动性鼻炎、感染性鼻炎等，并注重强调相关疾病如哮喘、鼻-鼻窦炎、结膜炎及睡眠呼吸暂停等疾病，由耳鼻咽喉头颈外科医师为主导制订的AR临床实践指南，仅针对AR本
3、身，因此AR诊疗意见的提出更加严谨、细致。本文同时结合变应性鼻炎及其对哮喘的影响(allergic rhinitis and its impact on asthma，ARIA)指南及我国现有AR指南3,4,5,6,7，对AGAR 2015作一解读。一、AR的定义与分类AGAR 2015中关于AR的定义没有改动，是指鼻黏膜接触吸入性变应原后发生的IgE介导的炎性反应。但临床症状的排序变化为：鼻塞、鼻涕、喷嚏和/或鼻痒。笔者认为这种排序强调对鼻塞患者应注意变应性因素。ARIA指南依据症状发生的时间及程度将AR分为间歇性(4 d/周或4 d/周或4周/年)，并依据对生活质量的影响分为轻度和中-重度
4、。但AARP 2008仍依据接触变应原的时间分为季节性(如花粉)、常年性(如尘螨)和一过性(平时不发病，只接触日常环境接触不到的变应原时才发病)。AGAR 2015沿用以往AARP 2008季节性/常年性AR的分类，并仍将一过性鼻炎纳入其中，然而混合性鼻炎未被纳入。但该专家组对此分类也提出了几点不足：花期受地域与气候影响大。例如，在热带地区花期持续整年，难以区分鼻炎症状是来自接触花粉还是常年性变应原(如尘螨)。真菌变应原具备季节性和常年性两种特性。常年性AR症状可因接触季节性花粉加重。部分患者对多种变应原敏感。而ARIA依据症状学分为间歇性/持续性AR，虽然更适用于选择治疗方案，但其不足之处在
5、于症状约持续6岁)有鼻炎症状的患者检测19种吸入性变应原血清特异性IgE，结果1/3为非上呼吸道感染性鼻炎，52.7%检测出至少一种血清特异性IgE阳性，即IgE介导的AR在美国的发病率为1/6(16.67%)。主要变应原为：长草花粉、尘螨、豚草花粉8。美国儿童1314岁AR患病率为13%19%9。三、指南制定的质量控制系统AGAR 2015对诊断和治疗的14条推荐意见均采用了严格的质量控制系统，在质量分级的基础上同时进行了多个层面的剖析。指南的制定由耳鼻咽喉头颈外科、变态反应与免疫、内科学、家庭医学、睡眠医学、护理、其他学科(针灸及中药疗法)和患者意见等20个专家组共同完成。收集了31个临床
6、指南、390篇系统综述及1 605项随机对照试验进行分级评价后采用了9个临床指南、81篇综述、177项随机对照试验。并将这些医学证据依据来源进行质量分级后进行推荐强度陈述(表1，表2)1。虽然美国的临床指南通常有多个版本，由不同的专业学术机构制订，临床推荐意见也不尽相同，然而AGAR 2015严格的质量控制与评价体系为其提出的指导意见提供了坚实的依据，虽然推荐意见各有不同，但是学术争鸣也在一定程度上推动了我们对疾病的认知，对此应结合具体情况客观认识和评价。表1证据质量分级标准1表2推荐强度陈述1四、新指南的主要内容分析依据上述评价体系，AGAR 2015对14项AR诊疗的关键性内容提出指导意见
7、。并对指导意见进行了多层面的剖析，包括对提高诊疗质量的益处、证据分级、证据可信度、优点、缺点、利弊评价、价值判断、术语说明、患者选择、排除情况、推荐强度、其他不同选择共12个层面。并列出了支持性的医学证据。1病史和体征：有变应性体征且有鼻塞、鼻溢、鼻痒、喷嚏症状之一可初步诊断为AR。变应性体征包括清水样涕、鼻黏膜水肿、鼻黏膜苍白、眼红及溢泪，但不仅限于此。如部分患儿仅有疲劳或咳嗽，应追问病史有否鼻痒或眼痒史。AARP 2008认为仅有症状与体征不足以做出鼻炎的诊断，而AGAR 2015专家组认为虽然没有变应原检测难以作AR的结论性诊断，但依据病史和体检进行AR的初步诊断完全合理。虽然有误诊的潜
8、在风险，但可以避免不必要的治疗、化验和延误，更早地进行针对性治疗，改善生活质量提高生产力，提高确诊率，优势明显，其推荐依据为C级证据，因而推荐使用。2变应原检测：关于变应原检测AGAR 2015不再将变应原检测作为支持性或排除性诊断依据，而推荐临床诊断为AR并行经验性治疗无效，或诊断不能明确，或需明确变应原进行免疫治疗的患者再进行变应原检测。依据症状和体征诊断AR进行经验性治疗十分有效并有大量B级证据支持。经验性治疗应包括环境控制、避免接触变应原及药物治疗。具体的推荐方案根据ARIA 2008中：足量使用抗组胺药或鼻用糖皮质激素24周仍不能控制症状者考虑变应原检测进而行免疫治疗。皮肤点刺、皮内
9、试验及血清特异性IgE检测是AGAR 2015指南中推荐使用的检测方法，IgG及总IgE检测仍不推荐使用。鼻声反射、嗅觉检测、微列阵检测、NO检测及鼻激发试验不推荐采用。3影像学检查：AGAR 2015在AR的常规诊断中不推荐使用影像学检查，以避免不必要的放射性暴露，减低费用，减少护理事件。虽然影像学检查在AR并发症如鼻-鼻窦炎、鼻息肉或怀疑肿瘤时有作用，但在AR诊断中没有作用，因而不推荐采用。4环境因素：医生可以建议避免接触变应原或进行环境控制(不饲养宠物、使用空气过滤装置、及时更换床单和使用除螨剂)。B级证据提示环境控制能够减轻症状，但加重了经济及心理负担，也可能是无效举措，因此利弊相当。
10、患者的选择在是否采用该项措施中起主要作用。5AR相关疾病及并发症：B级证据支持，推荐医生应评估并记录AR的相关疾病情况，如哮喘、特应性皮炎、睡眠障碍、结膜炎、鼻-鼻窦炎及中耳炎。这是AGAR 2015首次将相关疾病的评估及记录纳入指南，提高对AR相关慢性病及并发症的警惕，及早发现可改变治疗结局。流行病学调查显示，半数以上的哮喘患者患有AR，10%40%的AR患者同时患有哮喘10。在儿童，4岁以前患有食物相关的特应性皮炎与7岁后患哮喘及AR明显相关11。另一项研究中，57.6%的特应性皮炎患儿随之患有AR，34.1%随之患有哮喘，过敏性结膜炎同样与AR明显相关12。这种现象被称为变态反应进程。A
11、R并发鼻-鼻窦炎及中耳炎的比例为16.3%89%13。6局部使用糖皮质激素：AGAR 2015强烈推荐鼻用糖皮质激素，包括成人与儿童(2岁)。7项儿童使用鼻用糖皮质激素的A级证据显示，该药对生长发育无不良反应，并列出了美国食品药品监督管理局(FDA)批准的年龄-剂量相关的鼻用糖皮质激素剂型(表3)。表3鼻用糖皮质激素治疗变应性鼻炎(AR)及非变应性鼻炎(NAR)17口服抗组胺药：强烈推荐口服二代抗组胺药(低中枢镇静作用)，尤其对于以喷嚏和鼻痒为主诉的患者。多个A级证据表明，口服抗组胺药虽疗效较鼻用糖皮质激素稍差，但对轻度及中度的患者足以控制症状，同时具有费用低、起效快的优势，且对比鼻腔用药，患
12、者对口服用药的依从性更好。虽然在AGAR 2015中列出了美国6个月以上婴儿可使用的非处方及处方类口服抗组胺药，但仅有2岁以上儿童的推荐剂量(表4)。表4口服抗组胺药治疗变应性鼻炎(AR)及非变应性鼻炎(NAR)18鼻用抗组胺药：季节性、常年性、一过性AR患者均可酌情选择使用鼻用抗组胺药。与AARP 2008将鼻用抗组胺药考虑为一线用药不同，虽然鼻用比口服抗组胺药起效快，对鼻塞的效果好，但有费用高、味道差、镇静作用明显、需用剂量大、致鼻出血等局部不良反应的缺点，利弊相当，A级证据，因而为选择性使用。另外，5岁以下患儿禁用鼻用抗组胺药。9口服白三烯受体拮抗剂：不推荐将口服白三烯受体拮抗剂作为治疗
13、AR的一线用药。A级证据。AGAR 2015认为该药费用高，且疗效不如口服抗组胺药或疗效相同，仅一部分并发哮喘的患者可受益于此药，因而并发哮喘的患者可将口服白三烯受体拮抗剂作为一线用药。10联合药物治疗：单一用药无效的患者可选择联合用药治疗。A级证据表明，联合用药具有增加疗效的优点，但同时费用增高，药量增多，存在无效联用，不良反应叠加，药物之间相互影响的缺点，利弊相当，可选择使用。AGAR 2015给出了目前的联合用药方案及分析。鼻用糖皮质激素联用口服抗组胺药：鼻用糖皮质激素无效或症状控制不理想的患者不推荐联用口服抗组胺药。2项大样本成人AR及1项儿童AR的A级证据均提示，鼻用糖皮质激素联合口
14、服抗组胺药与鼻用糖皮质激素联合安慰剂疗效上无差异14,15,16。口服抗组胺药联用口服减充血剂：二者联用较单用其中一种疗效好。多中心随机对照研究支持该观点。然而应注意二者联用可能出现失眠、头痛、口干、精神紧张的不良反应，且长期口服减充血剂可产生耐药，且减充血剂不允许用于4岁以下儿童。口服抗组胺药联用白三烯受体拮抗剂：是否可以联用有争议，存在矛盾性证据，因而不推荐使用。且联用口服抗组胺药与白三烯受体拮抗剂在控制AR症状上不如单独使用鼻用糖皮质激素。鼻用糖皮质激素联用白三烯受体拮抗剂：A级证据提示，单用鼻用糖皮质激素和鼻用糖皮质激素联用白三烯受体拮抗剂的研究显示二者疗效无差异。白三烯受体拮抗剂不常
15、规联用于鼻用糖皮质激素，什么情况下联合应用，AGAR 2015指南中并未明确提及，如前述，并发哮喘者可受益于此药，并发哮喘患者是否联用白三烯受体拮抗剂与鼻用糖皮质激素尚需更多的证据支持。鼻用糖皮质激素联用鼻用抗组胺药：二者联用疗效明显优于单独用药。对中-重度AR患者的多个症状均取得了良好的效果。鼻用糖皮质激素或鼻用抗组胺药耐药，或二者单独使用不能很好地控制症状时，可选择二者联用。鼻用糖皮质激素联用鼻用羟甲唑啉：鼻用糖皮质激素联用鼻用羟甲唑啉的疗效优于单独用药。虽然现有证据不足以评估羟甲唑啉引起的药物性鼻炎风险，仍应警惕该不良反应的发生，推荐重度鼻塞的患者短期(3 d)使用鼻用糖皮质激素联用鼻用
16、羟甲唑啉。11免疫治疗：药物治疗不能有效控制症状，无论是否进行环境控制，均推荐免疫治疗(皮下或舌下)。免疫治疗具有改变自然病程、控制症状、减少用药、减少哮喘等并发症、预防变应原种类增加的优点。不足之处在于，费用高、可能发生全身及局部不良反应、处置频率高、疼痛、起效慢，仍利大于弊，A级证据。并发难治性哮喘者不推荐使用。另外，AGAR 2015指南专家组少部分成员持不同意见，认为免疫治疗应为强烈推荐的一线疗法。自美国FDA 2014年4月批准使用舌下免疫治疗后，目前，皮下、舌下两种治疗方法并行。在二者的疗效上，包含了61项随机对照试验的系统性综述显示，皮下免疫治疗能够有效减轻AR症状；另一项包含了
17、63项随机对照试验的系统性综述同样提示，舌下免疫治疗有效。然而，二者的优劣目前存在争议。一个包含8项随机对照研究的系统性综述及一项荟萃分析均表明，皮下免疫治疗的疗效优于舌下免疫治疗，但需要更多的研究对二者进行比较。12下鼻甲切除术：伴有鼻腔阻塞、下鼻甲肥大且药物治疗无效的AR患者可选择下鼻甲切除术(C级证据)。专家组认为，虽然缺乏药物与手术治疗的匹配试验，由于手术风险高，即使药物治疗无效的患者也应慎重选择手术。且AR是否为下鼻甲肥大的独立危险因素尚存在一些不同观点。13针灸治疗：不接受药物治疗的AR患者可选择针灸治疗。尽管属B级证据，然而可信度低，随机对照试验中没有药物治疗作对照。美国国立卫生
18、院的国家补充及替代疗法中心(National Center for Complementary and Alternative Medicine，NCCAM)将针灸归为家庭疗法。与ARIA的指南意见不同，AGAR 2015指出，一项系统性综述和几项随机对照试验表明针灸治疗能够减轻AR症状，虽然前几年试验的系统性综述在季节性AR的治疗中无疗效，但近年的试验得出了有疗效的结论。此外，没有针灸不良事件的报道。因而，对不接受药物治疗的患者，可选择针灸治疗。14草药治疗：不推荐草药治疗。因为对草药的认知不足，且疗效及安全性的证据均缺乏，不推荐使用。ARIA收录的3项草药治疗AR的研究显示有效，但仍不足以
19、做出推荐性判断。特别提出的是，虽然美国医生不熟悉草药治疗而对疗效及安全性持怀疑态度，但在过去的40年里，在美国没有死亡病例的报道。AGAR 2015适用于2岁及2岁以上的儿童及成人患者；不适用于复杂的AR的诊断及治疗。AGAR 2015对需进一步开展的临床研究进行了归纳：AR环境控制策略相关的对照研究缺乏。免疫治疗的安全性及疗效，尤其是舌下免疫治疗缺乏。皮下和舌下免疫治疗费用-疗效对比性研究不足。一线疗法对靶器官的分子机制的研究及鼻激发基础机制的研究仍需要完善，其他免疫调节疗法、AR与其他疾病相关性的基础研究仍然缺乏。针灸疗法的安全性和有效性的研究不足。草药治疗及草药有效成分萃取的研究缺乏。下
20、鼻甲肥大患者手术治疗与药物治疗的对比研究，以及鼻中隔偏曲矫正术在AR治疗中作用的研究也较少。AR与中耳炎、鼻-鼻窦炎相关性研究、治疗AR过程中对并发症的影响与治疗并发症对AR的影响的研究不足。对不同疗法依从性的研究缺乏。免疫治疗新疗法的研究不足，如肽片段疫苗、基因疫苗、皮内注射、区域淋巴结注射的研究不足。免疫调节剂在AR治疗中的作用的研究少。变应原检测方法之间优劣比较的研究不足。联合变应原制剂的标准化、耐受和有效剂量的研究缺乏。疗效评定工具的研究不足，比较成人及儿童的药物与手术治疗疗效的研究较少。总之，AGAR 2015较之ARIA指南及我国2009武夷山AR指南，在使用分级评价体系的基础上还
21、从多个层面进行了简明的剖析，使之更加严谨、可信，便于掌握和应用。虽然变应原检测仍为确诊性诊断的标准之一，但AGAR 2015已不再将其列为诊断AR的必要条件；仅根据病史和体征即可进行AR的初步诊断并实施经验性治疗，这将避免更多的检查，节约医疗资源及患者时间。AGAR 2015还依据流行病学数据将相关疾病及并发症的评估及记录列为指导意见之一。在AR的治疗上，AGAR 2015不再将AARP 2008推荐的鼻用抗组胺药作为一线治疗用药；AGAR 2015首次将联合用药方案逐一进行了指导及推荐；在获得FDA批准后，舌下免疫治疗出现在AR的诊疗指南中，AGAR 2015将其与皮下免疫治疗进行了初步比较；针灸治疗被列为可选择的替代治疗方案。但AGAR 2015较ARIA对环境控制的指导涉及较少，因此，对环境控制进一步的研究提出了需求。
