1、目录,1,全球糖尿病发病率逐年增加,http:/www.diabetesatlas.org/,1 Fong DS,et al.Diabetes Care 2003;26(Suppl.1):S99S102.2Molitch ME,et al.Diabetes Care 2003;26(Suppl.1):S94S98.3 Kannel WB,et al.Am Heart J 1990;120:672676.4Gray RP 26(Suppl.1):S78S79.,慢性并发症是糖尿病致死致残的主要原因,透析患者的病因,糖尿病,50.1%,高血压,27%,肾小球肾炎,13%,其他,10%,United
2、 States Renal Data System.Annual data report.2000.,患者数,预计,95%CI,1984,1988,1992,1996,2000,2004,2008,0,100,200,300,400,500,600,700,r2=99.8%,243,524,281,355,520,240,患者数(千),糖尿病肾病（DKD）是ESRD的主要原因,4,DKD的患病率随糖尿病病程逐年增加,心血管死亡,功能改变（肾脏血流动力学改变,肾小球滤过）,结构改变(肾小球基底膜增厚,系膜扩张,微血管改变+/-),血压升高,微量白蛋白尿,临床蛋白尿,血肌酐升高,ESRD,5 10
3、 20 30年,临床2型糖尿病,出现糖尿病,DKD的自然病程,Adapted from Breyer JA et al.Am J Kid Dis 1992;20(6):535.,6,糖尿病肾病的定义,2007年美国肾脏病基金会(NKF)在其K/DOQI指南中首次提出以糖尿病肾脏疾病(Diabetic Kidney Disease,DKD）取代既往使用的糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN),并应用至今DKD是指临床上考虑由糖尿病引起的肾脏病变，若病变经肾穿刺病理所证实，则称为糖尿病肾小球病变K/DOQI指南是第一个针对糖尿病并发慢性肾脏病的指南,7,AJKD.2007，4
4、9(2).S1-S3,目录,8,与DKD发生相关的危险因素,9,内分泌学,廖二元,1448,DM和HT是CKD发生及进展的最主要的危险因素,Levev AS et al:Ann Intern Med 2003,139:137-141,DM:糖尿病 HT：高血压 CKD：慢性肾病 ESRD：终末期肾病,DKD的发病机制,DKD的发病机制,12,肾小球入球小动脉扩张,高血糖,终末糖基化物产生,肾小球高灌注、高压力,IV型胶原增生变性,炎症因子产生,血浆蛋白与肾小球基底膜结合,肾小球蛋白降解,血浆蛋白滤过,肾小球硬化,肾单位数量,高血压,廖二元等.内分泌学,2010,1448-1452,细胞因子和生
5、长因子分泌增加,炎症反应增加,毛细血管基底膜增多.系膜区大量基底膜物质沉积,基底膜及系膜区的扩张使周围血管受压闭塞、消失，形成致密样结节,弥漫性病变,结节性病变,均质嗜酸性或有空泡的圆形或新月形沉积物组成多见于严重的结节型和弥漫型肾损害的患者,渗出性病变,DKD的病理改变类型,13,廖二元等.内分泌学,2010,1452-1453,肾小球的病理改变,14,正常肾小球,糖尿病肾脏Kimnel-Steil-Wilson(KW）结节,局灶阶段性肾小球硬化,终末期肾病（硬化）,http:/www.kidney.org,目录,15,早期尿泡沫增多,逐渐水肿,少尿,尿毒症,DKD的临床表现,16,肾功能损
6、害,廖二元等.内分泌学,2010,1452-1453,糖尿病肾脏疾病(DKD),DKD定义包含了尿白蛋白排泄率增加：(1)微量白蛋白尿,白蛋白中度升高，目前认为这一现象与肾功能稳定但大量白蛋白尿和肾衰发生风险增加相关(2)大量白蛋白尿，白蛋白升高更为明显，与肾小球滤过率(GFR)进行性下降，血压升高和肾衰风险升高相关,尿白蛋白排泄异常的定义,由于尿白蛋白排泄具有较大的变异性，因此，至少需要有两次样本结果异常(首选晨尿，两次检查之间间隔3-6月)才能认为患者已经跨过上述某个阈值留样前24小时内曾进行体力活动，感染，发热，充血性心力衰竭，显著高血糖，怀孕，显著高血压，尿路感染和血尿均可增导致尿白蛋
7、白超过基线值,如何解读尿白蛋白排泄的异常只用白蛋白尿的排泄诊断DKD的局限,在大多数情况下，仍然可使用临床指标诊断DKD尿蛋白排泄率正常的患者可以存在晚期DKD微量白蛋白尿患者可能存在显著的肾脏损害，也可能没有肾脏损害的病理学证据由于总人群的糖尿病患病率高，部分患者可能患有其他类型CKD,美国糖尿病及慢性肾脏疾病临床实践指南2007,尿微量白蛋白的筛查流程,国际和国内指南建议：动态监测糖尿病患者的肾功能,血清肌酐(sCr)水平估算的肾小球率过滤(eGFR)根据GFR进行CKD分期每年监测一次*尿白蛋白/肌酐比值(ACR)每年监测一次,1.MDRD方程在我国慢性肾脏病患者中的改良和评估.中华肾脏
8、病杂志.2006;22(10):589-595.2.中国2型糖尿病防治指南.北京大学医学出版社.2010年.,慢性肾脏病(CKD)的诊断标准,以下任何一种表现持续时间超过3个月:,DKD的诊断还需排除其他病因引起的CKD,KDOQI.Am J Kidney Dis.2007;49(2 Suppl 2):S12-154,无视网膜病变,GFR低或迅速降低,蛋白尿急剧增多或出现肾病综合征,顽固性高血压,ACEI/ARB治疗2-3月GFR下降30%,CKD分期（KDIGO指南）,肾脏损伤：定义为病理学、尿液、血液异常或影像学检查异常,Kidney Disease:Improving Global Ou
9、tcomes(KDIGO)CKD Work Group.Kidney inter,Suppl.2013;3:1150.,CKD的分期（2013CDS指南）,25,2013年版中国2型糖尿病防治指南征求意见稿，P39,*肾脏损伤定义为病理、尿液、血液或影像学检查的异常,肾穿刺活检的指征,DM病程小于5年，出现肾损害表现不伴有视网膜病变，出现肾损害表现出现肉眼血尿或尿中红细胞数显著增多急性肾衰竭尿蛋白大于3.5g/d且eGFR60ml/min伴有其他可导致肾损害的系统性疾病的证据ACEI或ARB开始治后2-3个月内eGFR下降超过30,Lin YL,et al.Int J of Clin Prac
10、tice,2009,63:1167-1176,肾活检在糖尿病肾病诊断中的价值,诊断、鉴别诊断判断预后选择治疗、判断治疗反应规范临床试验入选标准发病机制研究,目录,28,早期诊断显著减少慢性肾脏病进展为终末期肾病的可能,Meyers JL,et al.Postgrad Med.2011;123(3):133-43,研究对象,N=121395年龄18T2DM合并CKD,回顾性观察性研究，Logistic回归分析评估患者进展为终末期肾病的可能性早期诊断定义：检测sCr的两周内医生 做出CKD诊断,研究方法,研究结论,早期诊断可使患者进展为终末期肾病的危险性减少80%(p0.0001),糖尿病肾病进展
11、的防治,糖尿病肾病保护及治疗四原则,Miyata T.Nephrol Dial Transplant 2006;10:14,肾脏疾病进展的促进因素,降低血压、治疗微量白蛋白尿，降低血压是基石对任何阶段的糖尿病将血糖控制在正常调整血脂 停止吸烟、减肥、锻炼,高血压，尤其是肾小球毛细血管内高血压以及产生的高滤过饮食蛋白的供应长期糖尿病继发性甲状旁腺机能亢进脂代谢异常(高甘油三酯血症、高胆固醇血症)蛋白尿代谢性酸中毒,DKD的治疗,31,廖二元等.内分泌学,2010,1457,强调饮食结构合理每日摄入量 总热量：维持接近理想体重 蛋白质：不超过总热量的15%肾功能正常者：0.8g/kgd 从GFR下
12、降开始，推荐蛋白入量0.6-0.8g/kgd 优质蛋白为主,如蛋白摄入量0.6g/kgd，应适 当补充复方a-酮酸制剂 钠盐：2000-2400mg,DKD的治疗-饮食治疗,32,2004/2005年中国慢性肾脏病蛋白营养治疗专家共识,慢性肾脏病蛋白营养治疗专家共识，2004；2013年版中国2型糖尿病防治指南征求意见稿，P39.,DKD的治疗运动,33,长期规律的运动每周应至少进行150分钟以上中等强度的有氧运动（运动后心率较运动前增加30-50%）运动3天/周不运动时间2天/周对抗性训练2次/周,AJKD.2007，49(2).S1-S3；2013年版中国2型糖尿病防治指南征求意见稿，P3
13、9,DKD的治疗控制血糖,34,建议糖尿病（包括DKD）糖化血红蛋白的控制目标为7%，来预防和延缓伴有CKD的糖尿病微血管并发症不推荐具有低血糖风险的患者糖化血红蛋白控制目标7%,2012年NKF-KDOQI指南建议血糖控制目标,Update of the KDOQI，2012,DKD的治疗控制血糖（UKPDS）,35,UKPDS:HbA1c每降低 1%可以降低相关并发症风险,严格控制血糖是DKD治疗的最基本措施,UKPDS 35,BMJ 2000;321:405-12,DKD的治疗控制血糖,36,肾功能不全的患者可以优先选择从排泄较少的降糖药严重肾功能不全的患者应采用胰岛素治疗，宜选用短效胰
14、岛素，以减少低血糖的发生,控制血糖的药物选择,2013年版中国2型糖尿病防治指南征求意见稿，P39,不同肾功能分期患者的口服降糖药选择一览表,胰岛素应用,单纯饮食和口服降糖药控制不佳并已有肾功能不全患者，尽早使用胰岛素。肾衰时胰岛素应用剂量应相应减少，以免低血糖血浆胰岛素半衰期延长，胰岛素清除率下降肾实质受损使肾脏糖原异生能力下降原则:首选短效或速效胰岛素类似物 其次为中效，慎用长效,DKD的治疗-控制血压,Hopkins K et al.Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:S92S94,降压与肾脏保护的关系降压治疗新观点,血压能否达标是有无肾脏保护作用的关键，如能将血压
15、控制达目标值即能有效保护肾脏降压水平的一致可带来相似的肾保护系统血压的降低可减少蛋白尿、改善肾小球滤过率、降低肾损害的发生血压达标的前提下进一步降低血压可更多获益血压的下降比降压药物的种类更为重要特殊的药物对特殊的高血压有好处联合用药，GFR越低，降压药物需要的种类越多,DKD的治疗-血压控制目标,41,ASH：美国高血压学会ADA：美国糖尿病学会NKF：美国肾脏病基金会ESH/ESC：欧洲心脏学会/欧洲高血压学会CDS：中华医学会糖尿病学分会,2013年版中国2型糖尿病防治指南征求意见稿，P39,DKD的治疗控制血压、蛋白尿,42,对血压正常，无蛋白尿的糖尿病患者不推荐使用ACEI或ARB药
16、物建议血压正常且尿蛋白30 mg/g.的糖尿病患者使用ACEI或ARB药物 关于正常血压、微量蛋白尿糖尿病患者，建议以不出现副作用或不良事件（如高钾血症、急性肾功损害）的治疗高血压的最大剂量为批准剂量不推荐ACEI和ARB联合应用妊娠早期不推荐使用ACEI及ARB类药物,2012年NKF-KDOQI指南建议血压控制,Update of the KDOQI，2012,43,降低血压可有效延缓DKD进展,0,25,50,75,100,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,110,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,GFR mL/min,月,抗高血压药物治疗前()抗高血压药物治疗后(),开始治疗,Mogensen CE.Pract Cardiol.1983;9(4):156-179.,进展速度:-24 ml/min/yr,进展速度:-1.3 ml/min/yr,抗高血压药物治疗前后GFR的变化,DKD的治疗血脂调节,44,推荐使用降低LDL-C的药物(他汀或他汀联合依泽替米贝)来降低糖尿病和CKD患者动脉粥样硬化
