1、-1药物性肝损伤的诊断和治疗药物性肝损伤的诊断和治疗HZBY-XMX-PIM-2013-V2-1-2药物性肝损伤发病率高药物性肝损伤发病率高世界范围内，每年药物性肝损的发病率为 13.9/100000-24.0/1000001美国：药物性肝病发生率约占急性肝功能衰竭的 13%1我国：药物性肝病发生率占急性肝炎住院病例的 10%21.Suk KT et al.Clinical and Molecular Hepatology 2012;18:249-257.2.厉有名.中华肝脏病杂志.2004;7(12):445-446.-3药物性肝损伤患者年龄构成比药物性肝损伤患者年龄构成比40岁以上者居多岁
2、以上者居多构成比(%)Suk KT et al.Clinical and Molecular Hepatology 2012;18:249-25740 岁以上患者占岁以上患者占 74.1%-4众多药物均可导致药物性肝损伤众多药物均可导致药物性肝损伤导致药物性肝损伤的前三类药物为中草药、抗结核药及抗肿瘤药构成比(%)回顾性调查 2000 年 5 月至 2010 年 5 月浙江安吉人民医院梅西分院和浙江大学附属第一医院治疗药物性肝炎 124 例患者的临床资料，探讨药物性肝损害的病因与临床表现江文华等.中国医刊.2012;47(6):58-59中草药中草药抗结核药抗结核药抗肿瘤药抗肿瘤药解热镇痛药解
3、热镇痛药 镇静及抗镇静及抗精神病药精神病药抗真菌药抗真菌药心血管药心血管药 抗甲状腺功抗甲状腺功能亢进药能亢进药降糖药降糖药降脂药降脂药其他其他-5中药制剂严重损害各脏器器官中药制剂严重损害各脏器器官中药对各脏器器官的危害严重中药对各脏器器官的危害严重如壮骨关节丸、雷公藤、黄药子易引起肝损害肝损害乌头碱类中药、博落回、蟾蜍对心脏的毒性较大心脏的毒性较大中药针剂易引起过敏反应过敏反应雷公藤口服中毒多伴有多器官损害伴有多器官损害王爱民.中药新药与临床药理.2003;14(6):424-426.-6硫普罗宁可引发过敏性休克等不良反应硫普罗宁可引发过敏性休克等不良反应过敏性休克过敏性休克呼吸困难呼吸困
4、难致咳嗽致咳嗽致腮腺肿大致腮腺肿大致高热致高热致上腹部疼痛致上腹部疼痛致肾病综合征致肾病综合征致皮疹致皮疹硫普罗宁硫普罗宁不良反应不良反应米延起.中国误诊学杂志.2008;8(18):4527-4528.-7联合化疗可加重肝损害联合化疗可加重肝损害5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶+环磷酰胺环磷酰胺+阿霉素：阿霉素：能加重肝损害出现率6-巯基嘌呤巯基嘌呤+阿霉素：阿霉素：30%左右的肝损害出现率，组织学特征多为 肝内胆汁淤积和肝细胞坏死白消安白消安+6-硫代鸟嘌呤：硫代鸟嘌呤：结节性再生性增生发生率较高-8药物性肝损伤的机制药物性肝损伤的机制药物直接细胞应激反应直接线粒体功能抑制药物直接细胞应激反应直接线粒
5、体功能抑制免疫反应外源性途径外源性途径环境因素环境因素年龄、性别、饮酒、潜在疾病遗传因素遗传因素CYP/NAT2/GSTM1/UGT2B7/MRP2/MDR3/HLA 抗体，TNF-A,线粒体 DNA 突变细胞细胞凋亡凋亡细胞细胞坏死坏死初始损伤初始损伤线粒体通透性转变线粒体通透性转变肝细胞死亡肝细胞死亡内源性途径内源性途径1.Suk KT et al.Clinical and Molecular Hepatology 2012;18:249-2572.李子俊等.中华肝脏病杂志.2012;20(3):163-166 3.赖荣陶等.中华医学杂志.2012;92(25):1789-1792-9药物
6、导致肝损伤的主要作用部位药物导致肝损伤的主要作用部位药物主要作用于肝脏细胞的细胞膜、肝小管、内质网、囊泡、线粒体等部位，或通过诱导细胞的凋亡，从而导致肝损伤Lee WM.N Engl J Med 2003;349:474-85.-10药物性肝损伤的病理组织表现药物性肝损伤的病理组织表现A：正常肝细胞B：曲格列酮诱导的损伤：肝小叶排列紊乱，显示气球样变性C/D：甲氧苄啶/磺胺甲噁唑诱导的损伤：胆管损害E：对乙酰氨基酚过量诱导的损伤：小叶中心坏死F：HIV 病毒感染合并乳酸酸中毒：细胞小囊泡聚集，中度炎症浸润Lee WM.N Engl J Med 2003;349:474-85.-11药物性肝损伤
7、可采用多种的治疗措施药物性肝损伤可采用多种的治疗措施中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组.中华消化杂志.2007;27(11):765-767.停药停药洗胃洗胃支持支持药物药物治疗治疗人工肝人工肝治疗的关键是停用和防止再使用引起肝损伤的药物服大量肝毒性药物的患者，宜早期洗胃、导污；可采取血液透析、利尿等措施加强支持疗法，维持内环境稳定，维护重要器官功能，促进肝细胞再生应用特殊解毒剂应用特殊解毒剂和和(或或)防治肝防治肝损伤药物损伤药物(如还如还原型谷胱甘原型谷胱甘肚、肚、S-腺苷蛋腺苷蛋氨酸、甘草酸铵氨酸、甘草酸铵、必需磷脂等、必需磷脂等)重症患者出现肝功能衰竭时，建议采用人工肝或紧急肝移植治
8、疗221019-12什么是保肝？什么是保肝？预防肝功能损害延缓肝病进程保护肝细胞恢复肝功能指标血液、肿瘤科消化科普外科，肝胆外科感染科221019-13什么是血液科的保肝？什么是血液科的保肝？保肝保肝血液科-我的学科我做主有肝病既往史未发生DILI发生DILI保护肝细胞，恢复肝功预防肝功能损害恢复肝功能指标221019-14指南推荐指南推荐对药物性肝损，除了对因治疗，比如停相关药物等，对药物性肝损，除了对因治疗，比如停相关药物等，推荐使用解毒药物或推荐使用解毒药物或/和防肝损伤药物，比如和防肝损伤药物，比如 S-腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸。221019-15共识推荐共识推荐血液病患者药物性肝损伤的预
9、防和规范化治疗专家共识保肝药物选择原则：保肝药物选择原则：1.简化用药：简化用药：目前临床医生往往同时使用多种保肝药物。一方面，药物作用机制可能雷同造成浪费；另一方面，多种药物进入体内，反而加重肝脏负担。最好选择最好选择1种多重作用机制的药物（如腺苷蛋氨酸），既能从多种途径种多重作用机制的药物（如腺苷蛋氨酸），既能从多种途径保护肝细胞，又具备保护肝细胞，又具备抗胆汁淤积抗胆汁淤积作用，是较理想的选择。作用，是较理想的选择。2.疗效确切：疗效确切：最好选择临床疗效经循证医学证实的药物，如最好选择临床疗效经循证医学证实的药物，如腺苷蛋氨酸、还原型谷胱甘肽、硫普罗宁和甘草类等。腺苷蛋氨酸、还原型谷胱
10、甘肽、硫普罗宁和甘草类等。221019-16 喜美欣腺苷蛋氨酸的三大作用机制喜美欣腺苷蛋氨酸的三大作用机制增加胆汁的增加胆汁的流动和排泄流动和排泄转甲基转甲基促进膜磷脂合成促进膜磷脂合成恢复肝细胞膜流恢复肝细胞膜流动性动性增加增加Na+-K+-ATP酶活性酶活性修复肝细胞修复肝细胞抗氧化抗氧化胆汁酸胆汁酸转硫基转硫基谷胱甘肽谷胱甘肽牛磺酸牛磺酸硫酸盐硫酸盐SAMe 转丙氨基转丙氨基促进肝细胞复制促进肝细胞复制、组织再生、组织再生半胱半胱氨酸氨酸胆汁摄取胆汁摄取胆汁分泌胆汁分泌TNF IL 10炎症炎症纤维化纤维化解毒解毒保肝保肝退黄退黄保肝保肝221019-17 腺苷蛋氨酸具有多重作用机制腺苷
11、蛋氨酸具有多重作用机制解毒、抗氧自由基解毒、抗氧自由基保护细胞骨架保护细胞骨架提高提高 Na+-K+ATP 酶活酶活性性抗炎症介质、细胞因子抗炎症介质、细胞因子机制不详？机制不详？磷脂酰胆碱磷脂酰胆碱硫普罗宁硫普罗宁甘草甜素制剂甘草甜素制剂腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽茵栀黄、苦黄茵栀黄、苦黄增加膜的流动性增加膜的流动性12345221019-18恢复肝细胞膜恢复肝细胞膜的完整结构的完整结构ALTAST血液中ALT/AST降低阻止ALT/AST溢出恢复肝细胞膜屏障作用抵御了肝细胞对有害物质的耐受性提高了营养物质和电解质跨膜交换,增加了酶类活性解毒功能改善代谢功能改善有效恢复有
12、效恢复肝功能肝功能保肝治疗意义在于通过修复生物膜、抗炎和抗纤维化改善肝组织保肝治疗意义在于通过修复生物膜、抗炎和抗纤维化改善肝组织保肝意义：修复细胞膜，恢复肝功保肝意义：修复细胞膜，恢复肝功能能221019-19腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸5-羟色胺羟色胺多巴胺合成多巴胺合成情绪改善情绪改善独特作用机制独特作用机制使用后情绪改善使用后情绪改善SAMe 另一临床获益另一临床获益:调节情绪作用调节情绪作用2013 版指南特别指出：版指南特别指出：SAMe 具有情绪调节作用，可以影响多巴胺、去甲肾上腺素及具有情绪调节作用，可以影响多巴胺、去甲肾上腺素及 5-羟色胺的代谢，增加羟色胺的代谢，增加神经递质的合成
13、，以缓解慢性疾病患者的情感障碍。神经递质的合成，以缓解慢性疾病患者的情感障碍。且研究发现且研究发现 SAMe 可调控肝细胞的生长，对肝细胞的凋亡应答也有一定调控作用，还可可调控肝细胞的生长，对肝细胞的凋亡应答也有一定调控作用，还可抗炎和抗纤维化。抗炎和抗纤维化。2013 版指南特别指出：版指南特别指出：SAMe 具有情绪调节作用，可以影响多巴胺、去甲肾上腺素及具有情绪调节作用，可以影响多巴胺、去甲肾上腺素及 5-羟色胺的代谢，增加羟色胺的代谢，增加神经递质的合成，以缓解慢性疾病患者的情感障碍。神经递质的合成，以缓解慢性疾病患者的情感障碍。且研究发现且研究发现 SAMe 可调控肝细胞的生长，对肝
14、细胞的凋亡应答也有一定调控作用，还可可调控肝细胞的生长，对肝细胞的凋亡应答也有一定调控作用，还可抗炎和抗纤维化。抗炎和抗纤维化。221019-2072例银屑病男性患者单独接受环孢素（10 mg/kg/d 60d）治疗（n=36）环孢素(10 mg/kg/d 60d)+SAMe(400mg/day)治疗,（n=36）肝毒性生化指标随机Neri S,et al.Role of ademetionine(S-adenosyl methionine)in cyclosporin-induced cholestasis.Clin Drug Invest 2002;22:191-195.SAMe预防药物导
15、致肝功能损害预防药物导致肝功能损害221019-21SAMe 有效预防和治疗环孢霉素对肝脏的毒有效预防和治疗环孢霉素对肝脏的毒性性72例使用环孢霉素患者，一组单用环孢霉素，一组接受同等剂量环孢霉素治疗同时静脉应用S-腺苷蛋氨酸400mg/天治疗。Neri S,et al.Role of ademetionine(S-adenosyl methionine)in cyclosporin-induced cholestasis.Clin Drug Invest 2002;22:191-195.221019-2200.511.52基线3个月后T B(mg/d l)总胆红素00.20.40.60.81
16、基线3个月后DB(mg/d l)直接胆红素050100150200250300350基线3个月后U/LAKP01020304050607080基线3个月后U/LALTCsy A 组Csy A+SAM 组Neri S,et al.Role of ademetionine(S-adenosyl methionine)in cyclosporin-induced cholestasis.Clin Drug Invest 2002;22:191-195.SAMe 有效预防和治疗环孢霉素对肝脏的毒性有效预防和治疗环孢霉素对肝脏的毒性221019-23腺苷蛋氨酸有效预防化疗引起的肝损伤腺苷蛋氨酸有效预防化疗引起的肝损伤腺苷蛋氨酸显著降低贝伐单抗联合奥沙利铂化疗患者 AST 和 ALT水平浓度(U/L)P=0.02P0.00178例贝伐单抗联合奥沙利铂化疗的结直肠癌患者，接受或不接受SAMe(400mg bid po)治疗,评估腺苷蛋氨酸对化疗所致肝毒性的预防作用Vincenzi B et al.Support Care Cancer.2012;20:135139221019-24腺苷蛋氨酸预防给药
