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    详解仿制药研发具体流程Word文档格式.docx

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    详解仿制药研发具体流程Word文档格式.docx

    1、(六)药理毒理研究16(七)申报资料的撰写、整理16(八)申报临床及申报现场核查17(九)临床研究17(十)申报生产17一、综述根据药品注册管理办法附件二的规定,仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂,该类药物国内已批准生产或上市销售,经过国内外广泛使用,其安全性、有效性已经得到较充分证实。如今的新法规对仿制药提出了新的要求,主要是以下几点:1、规范对被仿制药品的选择原则,即参比制剂的选择问题。2、增加批准前生产现场的检查。3、按照CTD格式要求提供申报资料,使申报规范,统一。4、强调了对比研究,是判断两者质量是否一致的重要方法之一。5、强化了工艺验证,目的是确保大生产时能始终如一地按照申

    2、报工艺生产出质量恒定的产品。6、提出了晶型的要求,晶型的不同,溶解度和稳定性不同。分析上述新要求和参考指导原则,从而得出结论:仿制药研发的目的是做到规模化生产,强调本地化,以实现“替代性”。要求是做到“同”。方法为对比研究。1.安全性“同”:对于安全性,口服固体制剂控制的主要为有关物质,而液体制剂除控制有关物质外,还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。因此,必须要将防腐剂含量测定定入质量标准。研究的内容:静态上应包括杂质谱的对比,单个杂质的对比,杂质总量的对比。动态上的对比为影响因素试验、加速试验的对比,即稳定性对比研究。2.有效性“同”:对于口服固体制剂,口服混悬剂(包括干混悬剂

    3、),溶出曲线是主要的控制指标1;对于口服溶液剂,防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂的选用非常重要,控制点为口感、渗透压、PH及有无絮凝现象;对于局部用制剂(如鼻喷雾剂),粒度分布、渗透压及黏度是主要控制指标。分别进行溶出曲线对比;粒度分布对比;渗透压及黏度对比。3.晶型:晶型的不同,药物的溶解度及稳定性有可能不相同,从而导致生物利用度不尽相同。而某个药物的晶型,文献资料很少;制剂中原料的晶型测定有一定的难度;在做成制剂的过程中,又不能保证晶型不产生变化。但是,鉴于仿制药研究的特点,溶解度方面可通过溶出曲线对比来说明;稳定性方面可通过影响因素试验和加速试验的对比来说明。二、 仿制药研发项目汇

    4、总(从立项到申报,时间为1012个月)项目项目内容所需时间(一)产品信息调研质量标准、工艺处方等一周(二)前期准备1、参比制剂的采购2、原料采购3、色谱柱及对照品采购4、辅料采购5、包材的采购(可放置中试之前)一个月(三)处方工艺研究1、原辅料及参比制剂的检验2、处方工艺摸索2.1辅料相容性试验2.2处方筛选3、初步验证工艺3.1三批小试3.2样品检验3.3确定处方工艺。4、中试生产及工艺验证4.1中试批量4.2中试生产4.3工艺验证两个月半个月(四)质量研究质量研究项目的选择及方法初步确定2、质量标准的方法学验证质量标准的初步验证(在中试之前)系统的方法学验证(中试产品)3、质量对比研究4、

    5、质量标准的制定中试产品后一个月(五)稳定性研究1、影响因素试验2、加速试验3、长期试验4、中间条件试验5、稳定性研究结果的评价另:包材相容性试验与加速及长期同步6个月(六)药理毒理研究1、药理毒理资料进行整理归纳总结2、试验委托资料整理时用中试产品(七)申报资料的撰写、整理1、综述资料3、药学研究资料3、药理毒理研究资料4、临床试验资料稳定性试验完成后1个月内(八)申报现场核查1、将资料和电子申报表报省局,准备现场核查。2、动态三批现场工艺核查,抽样送检省药检所复检。(九)临床研究1、固体口服制剂做生物等效性2、溶液剂一般可免临床3、局部用制剂一般需做临床试验(十)申报生产临床试验完成后,整理

    6、资料,申报省局。一至两个月三、 仿制药的研发具体步骤:(一) 产品信息调研(约一周完成)是否有合法原料提供;临床资料、不良反应资料及产品说明书等相关资料;国内及进口制剂剂型及规格;产品质量标准(原研标准、国内首仿标准、药典标准);原研处方组成及工艺研究资料;药品的稳定性资料;专利情况;生产注册情况(产品原研厂家、国内生产申报厂家数情况);参比制剂来源等。(二) 前期准备(约一个月完成):1、 参比制剂的采购1)首选已进口或本地化生产的原研产品;2)如果无法获得原研产品,可以采用质量优良的在发达国家上市的药品,如在ICH成员国上市的同品种,即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品。如果上述国家产品

    7、已经进口中国,可采用进口品。3)如果无法获得符合上述要求的对照品,则应在充分考虑立题合理性的前提下,采用多家国内上市的主流产品,进行深入的对比研究,所申报产品的质量应能达到其中最优产品的质量。4)如果确实无法获得符合要求的已上市对照品,在充分考虑立题合理性的前提下,应按照新药研究的技术要求进行相应的研究。2、 原料采购可选用几个厂家的小样进行对比后,采购质量较好的(需提供原料厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同及长期供货协议等证明性文件)。3、 色谱柱及对照品采购在对原料质量标准、查询到的制剂质量标准分析的基础上,拟定标准草案。向原料供应厂家充分了解产品的色谱条件后,再对色谱柱及对照品进行

    8、采购。包括:色谱柱的型号,规格,生产厂家;对照品的种类(含异构体);对照品的规格;对照品的用途(UV或含测用);对照品采购量(注明价格)。4、 辅料采购:根据国内辅料应用情况,对原研药的处方组成进行合理分析后确定辅料的采购(厂里已有辅料不采购、需提供辅料厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同等证明性文件)。辅料选用标准:首选药用级;无药用级,口服制剂及局部用制剂可选用食用级。若也无食用级,考虑更换辅料。5、 包材的采购:在参比制剂购买以后,参考参比制剂的包装材料,结合公司情况,拟定包材种类(厂里已有包材不采购、需提供包材厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同等证明性文件):包材的种类(口服

    9、或注射级);包材的规格(包装规格);包材药用标准(药典标准或是注册标准);采购量。此项工作可放缓。(三) 处方工艺研究1、 原辅料及参比制剂的检验(约一周完成):确定原辅料的合法来源;参照药典标准或其他相关标准对原、辅料进行检验;出具检验报告书。对参比制剂进行全面的检测,检测项目应不仅限于拟定的制剂质量标准。如固体口服制剂应对参比制剂进行溶出曲线的测定,对PH值敏感的药物制剂测定5%混悬液PH值;液体制剂应加测黏度、渗透压及PH值等。检验结果汇总。通过这一项目,可以基本了解制剂要达到的基本性能。2、 处方工艺摸索2.1 辅料相容性试验(1)口服固体制剂:通过前期的信息调研中,得知原料性质比较稳

    10、定,对辅料及保存条件没有太多要求时:若能查到原研药的处方组成,而拟定的辅料种类与原研药一致的情况下,可不做此试验;若在原研药处方的基础上,增加辅料种类,只需做增加的辅料相容性试验;若查不到处方组成,需做辅料相容性试验。具体做法:选若干种辅料,将辅料与主药按一定比例混合,取一定量,参照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法,在高温60度、强光、高湿(RH75%、RH92.5%)试验。分别于0天、5天、10天取样。重点考察性状、含量、有关物质等,必要时,可用原料药和辅料分别做平行对照实验,以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响。对原料性质完全不了解,或通过信息调研,得知原料性质不稳定,对辅料及保存

    11、条件有特殊要求时:即使查到原研药的处方组成,仍建议做一辅料相容性试验,因为原辅料生产厂家不同,稳定性也不同,杂质种类也可能有差别。在这种情况下做法可以相对简单一些。例:经过查找原研药的处方,所用辅料为:XXX XXX XXX,在此基础上,将原料和所有辅料按一定常规用量混合,用原料及空白辅料做平行对照,在高温60度、强光、高湿(RH75%、RH92.5%)试验。重点考察性状、含量、有关物质等。(2)液体制剂:液体制剂可不进行此项试验。2.2 处方筛选(一般采用单因素试验的方法,必要时候可采用正交法)通过上述的辅料相容性试验,对主药的稳定性有了基本的认识。(1)固体口服制剂:先按照辅料的常规用量和

    12、常规工艺,以制剂基本性能(如口服固体制剂颗粒的可压性、流动性及药片的硬度、脆碎度、水分等)为指标进行初步筛选。选出两到三个基本性能合格的处方样品,进行溶出度曲线测定,与原研制剂进行比较,找出差距,调节辅料的用量,使溶出曲线达到一致。确认两个或三个最佳处方工艺,分别作出小样,和原研产品对比进行影响因素研究,研究项目根据辅料相容性试验的结果来确定,基本上选用主药敏感的因素即可!不要求全部因素都做。初步确定处方工艺。根据参比制剂的基本性能如黏度、口感、渗透压、PH值等来进行辅料的用量选择。对于防腐剂的用量,若可以在原研的说明书或质量标准中查询到用量,可直接参照原研药的用量。若没有文献资料,需做一抑菌

    13、性试验,选用最低有效量。具体做法:首先参考该防腐剂的常规用量,然后设定三至四个浓度,可以用等比的浓度。例如X的常规用量为0.2%1.0%,可选用0.1%、0.2%、0.4%、0.8%四个浓度来进行试验。试验操作和判定标准参照中国药典附录。选出一至两个基本性能合格的处方样品,与原研进行影响因素试验,实验项目可适当简化,如只进行高温60度这一条件即可,初步判定稳定性。3、 初步验证工艺3.1 三批小试用拟定的处方工艺放大生产三批,样品规模片剂可为1000片/批,液体制剂可为500g/批。并填写生产批记录。3.2 样品检验检验标准为参照原研、国内首仿或国内主流产品、药典等拟订的本品质量标准草案,草案应不低于被仿标准。产品合格,确定处方工艺;产品不合格,则重新进行处方工艺筛选。检测结果符合质量标准,并与参比制剂一致,出具检验报告单。3.3 确定处方工艺在证实拟定处方工艺的可行性后,确定处方工艺。4、 中试生产及工艺验证根据公司条件及相关指导


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