1、（六）药理毒理研究16（七）申报资料的撰写、整理16（八）申报临床及申报现场核查17（九）临床研究17（十）申报生产17一、综述根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点：1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。2、增加批准前生产现场的检查。3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申
2、报工艺生产出质量恒定的产品。6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论:仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。要求是做到“同”。方法为对比研究。1.安全性“同”：对于安全性，口服固体制剂控制的主要为有关物质，而液体制剂除控制有关物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。因此，必须要将防腐剂含量测定定入质量标准。研究的内容：静态上应包括杂质谱的对比，单个杂质的对比，杂质总量的对比。动态上的对比为影响因素试验、加速试验的对比，即稳定性对比研究。2.有效性“同”：对于口服固体制剂，口服混悬剂（包括干混悬剂
3、），溶出曲线是主要的控制指标1;对于口服溶液剂，防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂的选用非常重要，控制点为口感、渗透压、PH及有无絮凝现象;对于局部用制剂（如鼻喷雾剂），粒度分布、渗透压及黏度是主要控制指标。分别进行溶出曲线对比;粒度分布对比;渗透压及黏度对比。3.晶型：晶型的不同，药物的溶解度及稳定性有可能不相同，从而导致生物利用度不尽相同。而某个药物的晶型，文献资料很少;制剂中原料的晶型测定有一定的难度;在做成制剂的过程中，又不能保证晶型不产生变化。但是，鉴于仿制药研究的特点，溶解度方面可通过溶出曲线对比来说明;稳定性方面可通过影响因素试验和加速试验的对比来说明。二、 仿制药研发项目汇
4、总（从立项到申报，时间为1012个月）项目项目内容所需时间（一）产品信息调研质量标准、工艺处方等一周（二）前期准备1、参比制剂的采购2、原料采购3、色谱柱及对照品采购4、辅料采购5、包材的采购（可放置中试之前）一个月（三）处方工艺研究1、原辅料及参比制剂的检验2、处方工艺摸索2.1辅料相容性试验2.2处方筛选3、初步验证工艺3.1三批小试3.2样品检验3.3确定处方工艺。4、中试生产及工艺验证4.1中试批量4.2中试生产4.3工艺验证两个月半个月（四）质量研究质量研究项目的选择及方法初步确定2、质量标准的方法学验证质量标准的初步验证（在中试之前）系统的方法学验证（中试产品）3、质量对比研究4、
5、质量标准的制定中试产品后一个月（五）稳定性研究1、影响因素试验2、加速试验3、长期试验4、中间条件试验5、稳定性研究结果的评价另：包材相容性试验与加速及长期同步6个月（六）药理毒理研究1、药理毒理资料进行整理归纳总结2、试验委托资料整理时用中试产品（七）申报资料的撰写、整理1、综述资料3、药学研究资料3、药理毒理研究资料4、临床试验资料稳定性试验完成后1个月内（八）申报现场核查1、将资料和电子申报表报省局，准备现场核查。2、动态三批现场工艺核查，抽样送检省药检所复检。（九）临床研究1、固体口服制剂做生物等效性2、溶液剂一般可免临床3、局部用制剂一般需做临床试验（十）申报生产临床试验完成后，整理
6、资料，申报省局。一至两个月三、 仿制药的研发具体步骤：（一） 产品信息调研（约一周完成）是否有合法原料提供;临床资料、不良反应资料及产品说明书等相关资料;国内及进口制剂剂型及规格;产品质量标准（原研标准、国内首仿标准、药典标准）;原研处方组成及工艺研究资料;药品的稳定性资料;专利情况;生产注册情况（产品原研厂家、国内生产申报厂家数情况）;参比制剂来源等。（二） 前期准备（约一个月完成）：1、 参比制剂的采购1）首选已进口或本地化生产的原研产品;2）如果无法获得原研产品，可以采用质量优良的在发达国家上市的药品，如在ICH成员国上市的同品种，即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品。如果上述国家产品
7、已经进口中国，可采用进口品。3）如果无法获得符合上述要求的对照品，则应在充分考虑立题合理性的前提下，采用多家国内上市的主流产品，进行深入的对比研究，所申报产品的质量应能达到其中最优产品的质量。4）如果确实无法获得符合要求的已上市对照品，在充分考虑立题合理性的前提下，应按照新药研究的技术要求进行相应的研究。2、 原料采购可选用几个厂家的小样进行对比后，采购质量较好的（需提供原料厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同及长期供货协议等证明性文件）。3、 色谱柱及对照品采购在对原料质量标准、查询到的制剂质量标准分析的基础上，拟定标准草案。向原料供应厂家充分了解产品的色谱条件后，再对色谱柱及对照品进行
8、采购。包括：色谱柱的型号，规格，生产厂家;对照品的种类（含异构体）;对照品的规格;对照品的用途（UV或含测用）;对照品采购量（注明价格）。4、 辅料采购：根据国内辅料应用情况，对原研药的处方组成进行合理分析后确定辅料的采购（厂里已有辅料不采购、需提供辅料厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同等证明性文件）。辅料选用标准：首选药用级;无药用级，口服制剂及局部用制剂可选用食用级。若也无食用级，考虑更换辅料。5、 包材的采购：在参比制剂购买以后，参考参比制剂的包装材料，结合公司情况，拟定包材种类（厂里已有包材不采购、需提供包材厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同等证明性文件）：包材的种类（口服
9、或注射级）;包材的规格（包装规格）;包材药用标准（药典标准或是注册标准）;采购量。此项工作可放缓。（三） 处方工艺研究1、 原辅料及参比制剂的检验（约一周完成）：确定原辅料的合法来源;参照药典标准或其他相关标准对原、辅料进行检验;出具检验报告书。对参比制剂进行全面的检测，检测项目应不仅限于拟定的制剂质量标准。如固体口服制剂应对参比制剂进行溶出曲线的测定，对PH值敏感的药物制剂测定5%混悬液PH值;液体制剂应加测黏度、渗透压及PH值等。检验结果汇总。通过这一项目，可以基本了解制剂要达到的基本性能。2、 处方工艺摸索2.1 辅料相容性试验（1）口服固体制剂：通过前期的信息调研中，得知原料性质比较稳
10、定，对辅料及保存条件没有太多要求时：若能查到原研药的处方组成，而拟定的辅料种类与原研药一致的情况下，可不做此试验;若在原研药处方的基础上，增加辅料种类，只需做增加的辅料相容性试验;若查不到处方组成，需做辅料相容性试验。具体做法:选若干种辅料，将辅料与主药按一定比例混合，取一定量，参照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法，在高温60度、强光、高湿（RH75%、RH92.5%）试验。分别于0天、5天、10天取样。重点考察性状、含量、有关物质等，必要时，可用原料药和辅料分别做平行对照实验，以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响。对原料性质完全不了解，或通过信息调研，得知原料性质不稳定，对辅料及保存
11、条件有特殊要求时：即使查到原研药的处方组成，仍建议做一辅料相容性试验，因为原辅料生产厂家不同，稳定性也不同，杂质种类也可能有差别。在这种情况下做法可以相对简单一些。例：经过查找原研药的处方，所用辅料为：XXX XXX XXX，在此基础上，将原料和所有辅料按一定常规用量混合，用原料及空白辅料做平行对照，在高温60度、强光、高湿（RH75%、RH92.5%）试验。重点考察性状、含量、有关物质等。（2）液体制剂：液体制剂可不进行此项试验。2.2 处方筛选（一般采用单因素试验的方法，必要时候可采用正交法）通过上述的辅料相容性试验，对主药的稳定性有了基本的认识。（1）固体口服制剂：先按照辅料的常规用量和
12、常规工艺，以制剂基本性能（如口服固体制剂颗粒的可压性、流动性及药片的硬度、脆碎度、水分等）为指标进行初步筛选。选出两到三个基本性能合格的处方样品，进行溶出度曲线测定，与原研制剂进行比较，找出差距，调节辅料的用量，使溶出曲线达到一致。确认两个或三个最佳处方工艺，分别作出小样，和原研产品对比进行影响因素研究，研究项目根据辅料相容性试验的结果来确定，基本上选用主药敏感的因素即可!不要求全部因素都做。初步确定处方工艺。根据参比制剂的基本性能如黏度、口感、渗透压、PH值等来进行辅料的用量选择。对于防腐剂的用量，若可以在原研的说明书或质量标准中查询到用量，可直接参照原研药的用量。若没有文献资料，需做一抑菌
13、性试验，选用最低有效量。具体做法：首先参考该防腐剂的常规用量，然后设定三至四个浓度，可以用等比的浓度。例如X的常规用量为0.2%1.0%，可选用0.1%、0.2%、0.4%、0.8%四个浓度来进行试验。试验操作和判定标准参照中国药典附录。选出一至两个基本性能合格的处方样品，与原研进行影响因素试验，实验项目可适当简化，如只进行高温60度这一条件即可，初步判定稳定性。3、 初步验证工艺3.1 三批小试用拟定的处方工艺放大生产三批，样品规模片剂可为1000片/批，液体制剂可为500g/批。并填写生产批记录。3.2 样品检验检验标准为参照原研、国内首仿或国内主流产品、药典等拟订的本品质量标准草案，草案应不低于被仿标准。产品合格，确定处方工艺;产品不合格，则重新进行处方工艺筛选。检测结果符合质量标准，并与参比制剂一致，出具检验报告单。3.3 确定处方工艺在证实拟定处方工艺的可行性后，确定处方工艺。4、 中试生产及工艺验证根据公司条件及相关指导
