1、,一、食品安全性毒理学评价对受试物的要求,第一节 食品安全性毒理学评价,2.对于单一成分的物质，应提供受试物（必要时包括其杂质）的物理、化学性质（包括化学结构、纯度、稳定性等）。对于混合物（包括配方产品），应提供受试物的组成，必要时应提供受试物各组成成分的物理、化学性质（包括化学名称、化学结构、纯度、稳定性、溶解度等）有关资料。,3.若受试物是配方产品，应是规格化产品，其组成成分、比例及纯度应与实际应用的相同。若受试物是酶制剂，应该使用在加入其他复配成分以前的产品作为受试物。,（一）急性经口试验,二、食品安全性毒理学评价试验内容,第一节 食品安全性毒理学评价,（二）遗传毒性试验,1.遗传毒性试
2、验内容,2.遗传毒性试验组合,组合一,细菌回复突变试验；哺乳动物红细胞微核试验或哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验；小鼠精原细胞或精母细胞染色体畸变试验或啮齿类动物显性致死试验。,组合二,细菌回复突变试验；体外哺乳类细胞染色体畸变试验或体外哺乳类细胞TK基因突变试验。,其他备选试验,果蝇伴性隐性致死试验、体外哺乳类细胞DNA损伤修复（非程序性DNA合成）试验、体外哺乳类细胞HGPRT基因突变试验。,二、食品安全性毒理学评价试验内容,第一节 食品安全性毒理学评价,（八）慢性毒性试验,（四）90天经口毒性试验,（五）致畸试验,（六）生殖毒性试验,（七）毒物动力学试验,（三）28天经口毒性试验,（九）致
3、癌试验,（十）慢性毒性和致癌合并试验,1.凡属我国首创的物质，特别是化学结构提示有慢性毒性、遗传毒性或致癌性或该受试物产量大、使用范围广、人体摄入量大，应进行系统的毒性试验，包括急性经口毒性试验、遗传毒性试验、90天经口毒性试验、致畸试验、生殖发育性试验、毒物动力学试验、慢性毒性试验和致癌试验（或慢性毒性和致癌合并试验）。,三、不同受试物选择毒性试验的原则,第一节 食品安全性毒理学评价,2.凡属与已知物质（指经过安全性评价并允许使用者）的化学结构基本相同的衍生物或类似物，或在部分国家和地区有安全食用历史的物质，则可先进行急性经口毒性试验、遗传毒性试验、90天经口毒性试验和致畸试验，根据试验结果
4、判断是否需进行毒物动力学试验、生殖毒性试验、慢性毒性试验和致癌试验等。,三、不同受试物选择毒性试验的原则,第一节 食品安全性毒理学评价,3.凡属已知的或在多个国家有食用历史的物质，同时申请单位又有资料证明申报受试物的质量规格与国外产品一致，则可先进行急性经口毒性试验、遗传毒性试验和28天经口毒性试验，根据试验结果判断是否进行进一步的毒性试验。,三、不同受试物选择毒性试验的原则,第一节 食品安全性毒理学评价,4.食品添加剂、新食品原料、食品相关产品、农药残留及兽药残留的安全性毒理学评价试验选择适宜的实验,三、不同受试物选择毒性试验的原则,第一节 食品安全性毒理学评价,1.毒理学试验目的,四、食品
5、安全性毒理学评价试验的目的和结果判定,第一节 食品安全性毒理学评价,2.各项毒理学试验结果的判定,1.试验指标的统计学意义、生物学意义和毒理学意义,五、食品安全性毒理学评价时需要考虑的因素,第一节 食品安全性毒理学评价,2.人的推荐（可能）摄入量较大的受试物,8.毒物动力学试验的资料,4.特殊人群和易感人群,5.人群资料,6.动物毒性试验和体外试验资料,7.不确定系数,3.时间-毒性效应关系,9.综合评价,第二节 营养毒理学,营养毒理学（nutritional toxicology）是营养学和毒理学交叉融合形成的一门分支学科。营养毒理学与食品毒理学有一些交叉，但二者并不等同。营养毒理学是以毒理
6、学的基本原理和方法技术研究探索营养学领域的问题，主要包括以下三方面研究：营养素过量对人体的不良作用及其可耐受最高摄入量（UL）的制定；营养素对毒物代谢过程和毒作用的影响；膳食来源的有毒有害物质对营养素吸收、代谢和功能的影响。,一、概述,第二节 营养毒理学,（一）营养素的体内稳态营养素是正常人体所必需的，在轻度缺乏或过量时机体具有一定的稳态调节能力，但营养素缺乏/过量进一步发展超出了内环境的调控机制，即可打破营养素稳态，产生相应的不良健康效应，机体逐渐出现如下变化：,二、营养素的不良健康效应,第二节 营养毒理学,尚在稳态范围内、且不产生不良效应的生化改变；超出稳态范围但未见其他不良效应的生化改变
7、；超出稳态范围并引起潜在不良效应的生化改变；可观察到的微小、可逆的不良效应；明显、但可逆的临床表现；明显的临床表现，但器官损害可逆；不可逆的器官损害及其临床表现。,二、营养素的不良健康效应,第二节 营养毒理学,（二）营养素健康风险的剂量-反应关系营养素导致的健康风险具有双重特征，在营养素缺乏和营养素过量摄入的情况下，有两条不同的摄入量-反应关系曲线。,二、营养素的不良健康效应,第二节 营养毒理学,由于不良健康效应的逐渐演变过程，通常难以获得较精确的营养素的剂量-反应关系。因此营养素过量的不良健康效应评价的复杂性还包括以下几方面：1.双向性和机制的复杂性；2.特异性；3.营养素之间的交互作用；4
8、.人群和个体的敏感性差异。,二、营养素的不良健康效应,第二节 营养毒理学,（三）常见营养素过量摄取的不良健康效应1.能量摄入超过人体需要时，即可转化为脂肪储存在体内，造成 超重和肥胖，并可使血中甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平升高，增加心脑血管疾病、癌症和2型糖尿病等疾病的患病风险。2.蛋白质摄入增加还可增加肝肾负担，影响钙的体内吸收。3.脂溶性维生素过量摄入可在体内蓄积，从而产生毒性。4.正常人体内对矿物质平衡有一定的调节能力，但超过调节范围 也可能造成危害。,二、营养素的不良健康效应,第二节 营养毒理学,（四）营养素不良健康效应的毒理学试验研究营养素不良健康效应的实验研究较一般化学物的同类
9、研究更为困难，主要表现为以下两个方面：1.营养素通常毒性较低以及人与动物在代谢和敏感性等方面的差异，长期超出正常范围的摄入导致的某些器官或组织的特异性表现，首先会在某些特殊人群中表现出来，而在常规的动物实验中却不易发现。当机体处于某些特殊状态（如消耗性疾病）或与其他物质（如其他营养素或药物）同时摄入时，营养素过量的不良健康效应可能会发生改变。2.某些营养素或植物化学物结构相似、功能重合，故当多种物质联合暴露时，可能发生拮抗或协同作用。,二、营养素的不良健康效应,第二节 营养毒理学,（一）营养素的可耐受最高摄入量 营养素可耐受最高摄入量（UL）是指特定人群平均每日摄入某种营养素的最高限量。UL是
10、基于人群效应提出的一个限值，如大于这一限值，发生不良反应的危险性逐渐增加。（在大多数情况下，UL应包括膳食、强化食物和添加剂等各种来源的营养素之和。）由于许多营养素还缺乏足够的实验数据和相关研究支撑材料，目前尚不能制定其UL值，故不能认为无UL值的营养素不存在摄入过量的危害。,三、营养素的可耐受最高摄入量及其制定,第二节 营养毒理学,（二）营养素UL值的制定营养素UL值的制定应基于风险评估的原则和方法，关键步骤包括：1.关键不良健康效应的描述（定性及定量）；2.NOAEL/LOAEL或基准阈剂量值的推导；3.不确定系数的确定；4.对特定年龄/性别/生理状况（如妊娠、哺乳）的人群制定UL值；5.
11、将UL值推导到其他人群。,三、营养素的可耐受最高摄入量及其制定,第二节 营养毒理学,由于营养素的特殊性，在营养素UL值的制定时应注意以下几点：关键不良健康效应的性质（严重性、可逆性、敏感人群）及是否与营养素的形式相关；特定年龄/性别/生理状况人群的敏感性；其他风险人群（如营养不良者、特定药物服用者、特定疾病患者等）的确定及其风险特征等。,三、营养素的可耐受最高摄入量及其制定,第二节 营养毒理学,（一）营养素/营养过程对外源化学物毒性的影响食物/膳食成分以及人体的营养状况可显著影响外源化学物的代谢动力学（pharmacokinetics）和体内毒效应。基于作用环节和机制，营养素对外源化学物的影响
12、可大致分为4类：1.营养素与外源化学物相互作用而影响其吸收和转运；2.通过对生物转化酶的影响而影响外源化学物的毒性；3.营养素和其他生物活性成分对外源化学物导致损伤的保护作用；4.机体营养状态对外源化学物效应和易感性的影响。,四、营养素/营养过程与外源化学物的相互作用,第二节 营养毒理学,（二）外源化学物对营养素代谢与功能的影响基于作用环节和机制的不同，外源化学物对营养素/营养的作用亦可大致分为4类：1.外源化学物直接作用于营养素，使其在食物中的含量降低；2.外源化学物与营养素直接作用，影响其吸收；3.外源化学物与营养素的生物转化/生物转运酶作用，而影响营养素的代谢；4.外源化学物造成人体器官
13、功能和结构变化（如胃肠道、肝、肾损伤），进而显著影响营养素的吸收、代谢和毒性。,四、营养素/营养过程与外源化学物的相互作用,第二节 营养毒理学,（三）营养素与药物的相互作用1.营养素/营养过程对药物代谢和药效的影响：膳食营养素水平与构成、体内营养素水平以及营养素的吸收等可影响胃的pH、胃排空时间、肠道蠕动、肠系膜和肝门静脉血流或胆汁流，并可影响肠道中某些消化酶的活性，从而影响药物的吸收代谢。2.药物对营养素代谢和功能的影响：药物可通过与营养素的直接作用，或对人体有关器官组织结构和功能的影响而影响营养素的代谢和功能。,四、营养素/营养过程与外源化学物的相互作用,第二节 营养毒理学,欧洲食品安全局
14、在2006年提出了营养素/食物/膳食的风险-收益评估的原则与方法，方法主要包括以下几步：确定风险-受益问题，包括参考与对照“情景”，以及目标人群等；确定需要评估的有害与有益健康效应；评估产生健康效应的暴露量；建立每一个健康效应的剂量-反应关系模型；评估引起有害效应的暴露量；建立有害效应的剂量-反应关系模型；选择统一的健康度量指标，比较风险与受益；定性或定量比较收益及风险（得出净风险或净收益）；评价不确定性和变异性。,五、营养素/食物的风险-收益评估,第二节 营养毒理学,第三节 食品安全风险监测,（一）食品安全监测的意义,第三节 食品安全风险监测,一、概述,（二）我国食品安全风险监测的法律、法规
15、规定（三）食品安全风险监测目的,（一）食品污染物及有害因素监测,第三节 食品安全风险监测,二、食品安全风险监测的方法,（二）食源性疾病监测,（一）国际组织及相关国家,第三节 食品安全风险监测,二、国内外食品安全风险监测工作,（二）中国,第四节 食品安全风险分析,（一）危害识别,一、风险评估,第四节 食品安全风险分析,流行病学资料,动物试验,化学物结构-活性关系资料,体外毒理学研究,（二）危害特征描述,健康指导值,制定方法,（三）暴露评估,（四）风险特征描述,二、风险管理,三、风险交流,食品安全风险分析框架,小结,本章系统介绍了食品安全性分析和风险控制的关键环节及要点，并重点介绍了食品安全性毒理学评价中对食品及食品相关产品的要求及评价程序；系统阐述了食品安全风险分析的框架及应用，食品安全风险管理、风险交流、风险评估的内容，以及化学性危害食品安全风险评估的原理、实施步骤及应用，应重点掌握食品安全风险评估的四个步骤。介绍了食品安全风险监测的定义、内容及我国食品安全风险监测的实施概况和法律法规等。阐述了营养毒理学的研究手段及主要研究领域，应重点掌握营养素UL值制定的原理和步骤。,
