1、制剂生产工艺变更情况制剂生产工艺变更情况?变更生产设备变更生产设备?变更生产工艺条件变更生产工艺条件?变更药品生产过程质量控制方法及限度变更药品生产过程质量控制方法及限度?关联变更关联变更二、药学研究思路二、药学研究思路Phase 1Phase 1立题合理立题合理性分析性分析Phase 2Phase 2变更程度及变更程度及风险分析风险分析Phase 3Phase 3变更研究变更研究保证变更后产品质量控制水平和稳定性不降低保证变更后产品质量控制水平和稳定性不降低规格合理性规格合理性?符合关于加强药符合关于加强药品规格和包装规格品规格和包装规格管理的通知的要管理的通知的要求求?临床需求临床需求药品
2、安全性药品安全性?多组分生化药多组分生化药制剂制剂?中西药复方注中西药复方注射液射液（一）立题合理性分析（一）立题合理性分析剂型合理性剂型合理性?注射剂不合理注射剂不合理剂型，例如注射剂型，例如注射用阿魏酸钠、注用阿魏酸钠、注射用甘草酸二铵射用甘草酸二铵等等药品有效性药品有效性?缺乏临床试验数据缺乏临床试验数据?缺乏上市后不良反缺乏上市后不良反应监测数据应监测数据?可替代性可替代性立题立题（二）变更程度及风险分析（二）变更程度及风险分析?变更前后内容的对比变更前后内容的对比?变更原因变更原因?分析变更对产品质量分析变更对产品质量和安全有效性的影响程和安全有效性的影响程度度程度及风险程度及风险?
3、分析变更的类别分析变更的类别?确定研究内容确定研究内容?关注其关联变更，关注其关联变更，并按照要求较高的变并按照要求较高的变更类别进行。更类别进行。（三）变更研究（三）变更研究稳定性研究稳定性研究质量研究质量研究原辅料原辅料处方变更研究处方变更研究工艺变更的研究与验证工艺变更的研究与验证1、原辅料、原辅料?（1）原料药（1）原料药应关注与药物应关注与药物溶出行为溶出行为、稳定性稳定性及体内及体内吸收、疗效吸收、疗效有关的理化性质有关的理化性质；理化性质理化性质:是否易氧化；是否易降是否易氧化；是否易降解；解；pH值；值；其溶解性是否能够满足其溶解性是否能够满足生产需要；是否需增加特殊控制步生产
4、需要；是否需增加特殊控制步骤，如充氮、降温后加入、减缓加骤，如充氮、降温后加入、减缓加入速度等；入速度等；应关注原料药是否是注射级别，应关注原料药是否是注射级别，必要时执行供注射用内控标准。必要时执行供注射用内控标准。注射制剂注射制剂理化性质理化性质：溶解性、稳定性（光照、温度、溶解性、稳定性（光照、温度、湿度、不同湿度、不同pH值等）、晶型、粒值等）、晶型、粒度、溶剂化物或水合物、度、溶剂化物或水合物、BCS分分类情况等类情况等口服固体制剂口服固体制剂结合制剂处方工艺需关注的内容进行评价。结合制剂处方工艺需关注的内容进行评价。（1）原料药）原料药?晶型晶型对于多晶型药物，需明确对于多晶型药物
5、，需明确有效晶型有效晶型，考虑晶型，考虑晶型的稳定性，如的稳定性，如 辅料中的辅料中的溶剂或者工艺步骤溶剂或者工艺步骤是否有影响晶型是否有影响晶型转化；转化；是否需要进行是否需要进行晶型控制晶型控制；稳定性稳定性对于稳定性不好的药物，应考虑采取必要的对于稳定性不好的药物，应考虑采取必要的保证稳定性的措施，如：保证稳定性的措施，如：湿不稳定湿不稳定固体制剂固体制剂，采用，采用干法制粒或直接压片干法制粒或直接压片等生产工艺；等生产工艺；稳定不好的稳定不好的液体制剂液体制剂，一般可在处方中使用抗，一般可在处方中使用抗氧剂，金属络合剂等氧剂，金属络合剂等辅料辅料，并在生产中采用通氮，并在生产中采用通氮
6、气等气等工艺工艺以降低药物发生降解的可能性。以降低药物发生降解的可能性。溶解性溶解性对于溶解性不好的药物，应考虑采取必要的对于溶解性不好的药物，应考虑采取必要的保证溶解性的措施，如：保证溶解性的措施，如：难溶性难溶性固体制剂固体制剂，应结合对原研产品处方工艺，采用，应结合对原研产品处方工艺，采用增加溶出度增加溶出度的措施的措施是否必要采用诸如原料药微粉化、添加表面活性剂、采是否必要采用诸如原料药微粉化、添加表面活性剂、采用固体分散工艺等。用固体分散工艺等。溶解性溶解性对于难溶性对于难溶性液体制剂液体制剂，一般可使用增溶剂、助溶剂，或，一般可使用增溶剂、助溶剂，或调解调解pH值等使药物溶解值等使
7、药物溶解应注意存在析出结晶，并难以复溶等现象，应注意存在析出结晶，并难以复溶等现象，一般需进行一般需进行反复冻融试验反复冻融试验。（2）辅料）辅料?辅料应有合法来源。辅料选择：符合药用要求，注射剂辅料应符合注射用要求符合药用要求，注射剂辅料应符合注射用要求?根据制剂需要选择必要的辅料根据制剂需要选择必要的辅料?不应与主药发生不良相互作用不应与主药发生不良相互作用?对酸碱不稳定的药物或者弱酸弱碱性药物，是否使用对酸碱不稳定的药物或者弱酸弱碱性药物，是否使用了强酸强碱性辅料；了强酸强碱性辅料；结构中存在易发生化学反应基团（如羟基或羧基）的结构中存在易发生化学反应基团（如羟基或羧基）的药物，是否与辅
8、料发生潜在的羟醛缩合反应等。药物，是否与辅料发生潜在的羟醛缩合反应等。1、辅料种类和用量的变化情况、辅料种类和用量的变化情况?分析辅料用量是否在分析辅料用量是否在常规用量常规用量范围内，是否适合范围内，是否适合所用所用给药途径给药途径?对于对于变化较大变化较大的常见辅料，应关注其使用的合理性的常见辅料，应关注其使用的合理性?对于一些对于一些特殊辅料特殊辅料，即便此次处方工艺变更并未涉及，即便此次处方工艺变更并未涉及，应关注其使用的应关注其使用的合理性和用量的安全性合理性和用量的安全性。对于对于新增辅料新增辅料，应关注主成分与辅料的相，应关注主成分与辅料的相容性。容性。参照化学药物制剂研究的技术
9、指导原则参照化学药物制剂研究的技术指导原则?结合结合有关物质研究、稳定性研究有关物质研究、稳定性研究等一并评价等一并评价（三）变更研究（三）变更研究原辅料原辅料处方变更研究处方变更研究2、处方变更研究、处方变更研究?说明处方变更原因及依据说明处方变更原因及依据?说明变更前后的变化情况及变更类别分析说明变更前后的变化情况及变更类别分析（以列表的形式描述）（以列表的形式描述）成分名称成分名称变更前变更前变更后变更后变化量变化量作用作用2、处方变更研究、处方变更研究?提供处方筛选对比研究资料提供处方筛选对比研究资料?以以原研制剂原研制剂为参比制剂为参比制剂?参考原研产品参考原研产品处方信息处方信息?
10、结合原料药特点（理性质、药代动力学性质等）结合原料药特点（理性质、药代动力学性质等）?采用重要质控指标（有关物质、溶出度等）采用重要质控指标（有关物质、溶出度等）通过对比研究，保证变更后的处方的产品质量不低于原通过对比研究，保证变更后的处方的产品质量不低于原研制剂。研制剂。处方变更研究关注问题处方变更研究关注问题不同规格之间处方工艺的异同情况不同规格之间处方工艺的异同情况1试验设计的科学性和考察项目的合理性情况试验设计的科学性和考察项目的合理性情况2处方变更研究重点关注问题处方变更研究重点关注问题?1、不同规格之间处方工艺的异同情况、不同规格之间处方工艺的异同情况对同时申报对同时申报多个规格多
11、个规格的情况，应关注不同规的情况，应关注不同规格之间处方工艺的异同，以便对格之间处方工艺的异同，以便对BE试验的设计试验的设计提供依据。提供依据。是否等比放大或缩小是否等比放大或缩小?小剂量药品是否仅原料药改变小剂量药品是否仅原料药改变?非等比放大或缩小，是否影响非等比放大或缩小，是否影响BE处方变更研究重点关注问题处方变更研究重点关注问题?2、处方筛选研究过程需考虑试验设计的科学性、处方筛选研究过程需考虑试验设计的科学性和考察项目的合理性和考察项目的合理性?考察项目是否全面：是否包含溶出度、释放度；对于小规格制剂是否包含含量均匀度等。考察项目是否可行：有关物质、含量测定方法是否合理验证有关物
12、质、含量测定方法是否合理验证（三）变更研究（三）变更研究原辅料原辅料处方变更研究处方变更研究工艺变更的研究与验证工艺变更的研究与验证3、工艺变更的研究与验证、工艺变更的研究与验证?说明工艺变更原因及依据说明工艺变更原因及依据?说明变更前后的变化情况及变更类别分析说明变更前后的变化情况及变更类别分析（以列表的形式描述）（以列表的形式描述）?提供工艺验证研究资料提供工艺验证研究资料变更前生产工艺变更前生产工艺变更后生产工艺变更后生产工艺主要变化及原因主要变化及原因灭菌灭菌/无菌工艺验证无菌工艺验证无菌生产工艺无菌生产工艺过滤除菌工艺过滤除菌工艺无菌分装工艺无菌分装工艺验证要求验证要求培养基模拟灌装
13、验证除菌过滤系统适应性验证培养基模拟灌装验证一、无菌生产工艺验证主要项目一、无菌生产工艺验证主要项目二、终端灭菌工艺验证主要项目二、终端灭菌工艺验证主要项目终端灭菌工艺终端灭菌工艺残存概率灭菌法残存概率灭菌法过度杀灭灭菌法过度杀灭灭菌法验证要求验证要求微生物污染水平测定微生物污染水平测定热分布和热穿透试验热分布和热穿透试验微生物挑战试验微生物挑战试验热分布和热穿透试验热分布和热穿透试验工艺验证重点关注问题工艺验证重点关注问题工艺研究应结合变更原因和情况工艺研究应结合变更原因和情况关键步骤及其工艺参数的确定依据关键步骤及其工艺参数的确定依据变更后生产工艺的合理性和可放大性变更后生产工艺的合理性和
14、可放大性灭菌工艺验证资料的合理性和完整性灭菌工艺验证资料的合理性和完整性（1）工艺研究应结合变更原因和情况）工艺研究应结合变更原因和情况1调整湿法制粒参数，则重点针对制粒步骤进行研究；调整湿法制粒参数，则重点针对制粒步骤进行研究；调整湿法调整湿法制粒参数制粒参数，则重点针对，则重点针对制粒步骤制粒步骤进行研究；进行研究；2由由湿法制粒工艺变更为粉末直接压片湿法制粒工艺变更为粉末直接压片，则应对可能引起流动，则应对可能引起流动性、含量均匀度或重量差异、溶出度等方面发生变化的关键性、含量均匀度或重量差异、溶出度等方面发生变化的关键项目，则应对物料项目，则应对物料前处理、混合、压片前处理、混合、压片等进行研究。等进行研究。3改变改变灭菌工艺灭菌工艺条件，则重点针对条件，则重点针对灭菌工艺条件灭菌工艺条件选择的合理性、选择的合理性、产品的质量影响、包材的影响等进行研究产品的质量影响、包材的影响等进行研究4对于灭菌工艺的变更，同时不涉及其他生产工艺变更的情况对于灭菌工艺的变更，同时不涉及其他生产工艺变更的情况下，可下，可不再要求生产工艺验证资料不再要求生产工艺验证资料。（2）关键步骤及其工艺参数的确定依据）关键步骤及其工艺参数的确定依据?选择能反映制剂特性的有代表性的考察指标，结合原料选择能反映制剂特性的有代表性的考察指标，结合原料药特点和制剂特
