1、分发：质量保证部、生产组织部、设备动力部 1目的为评价注射用XXXXXX（0.1g）冻干粉针剂生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种工艺变化因素，特根据GMP要求制定本验证方案，对其整个生产过程进行验证，以保证在正常的生产条件下，生产出合格、均一、稳定的注射用XXXXXX冻干粉针剂。2范围本验证方案使用于在本方案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下注射用XXXXXX冻干粉针剂的生产，当上述条件改变时，应重新验证。3职责3.1验证委员会3.1.1负责验证方案的审批。3.1.2负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目顺利实施。3.1.3负责验证数据及结果的审核。3.1.4负责验证报告的审
2、批。3.1.5负责发放验证报告证书。3.1.6负责再验证周期的确认。3.2设备动力部3.2.1负责组织试验所需仪器、设备的验证。3.2.2负责仪器、仪表、量器等的校正。3.2.3负责设备的维护保养。3.3质保部3.3.1负责制定质量标准和检验操作规程。3.3.2负责制定取样方案并取样对样品进行检验。3.3.3负责起草验证方案。3.3.4负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析后，起草验证报告，报验证委员会。3.4生产组织部3.4.1负责拟定验证方案。3.4.2负责验证方案的实施。3.4.3负责设备操作。3.5验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案
3、变更申请书（附件1），报验证委员会批准。4有关背景材料4.1产品概况XXXXXX为肾上腺受体抑制剂，可松弛血管平滑肌，扩张血管，减少血管阻力，并有较弱的钙拮抗作用。另外还具有改善红细胞变形性，抑制血小板聚集，改善微循环，增加氧分压的作用。用于治疗间歇性跛行，雷诺综合症，血管性痉挛及慢性脑血管供血不足引起的症状。4.2背景注射用XXXXXX为2003年06月由国家食品药品监督管理局批准我公司生产的新药，药品批准文号为国药准字H，规格为0.1g，该产品计划在已通过GMP认证的冻干粉针车间进行生产。经审查，与该产品生产相关的设备、 设施均符合生产工艺要求，并且这些设备、设施均已按照我公司拟定的验证计
4、划验证。目前，我公司以根据新药研发的有关资料拟定了大生产的工艺处方和工艺规程，相关的操作规程也已制定并签发。在进行正式大生产前，已对生产工艺进行了验证，此次为生产工艺再验证。4.3生产工艺注射用XXXXXX冻干粉针剂时按照下述工艺文件进行生产的。4.3.1工艺工程注射用XXXXXX生产工艺规程，文件编号：SMP-SC-208-0064.3.2主处方及工艺流程图注射用XXXXXX冻干粉针剂主处方见附件2，工艺流程图见附件3。4.4设备生产注射用XXXXXX所用设备见附件4。所列设备均已通过验证和再验证。4.5相关文件、规程与注射用XXXXXX生产有关文件见附件5.5验证目的、评价方法及标准5.1
5、人员列出参加生产操作及验证的所有人员名单，评价其培训及健康检查情况是否符合GMP及操作的要求。5.1.1培训5.1.1.1评价方法：查阅培训档案，确认是否对有关操作者进行了相关培训，包括：GMP及药品管理法培训安全防护规程微生物基础知识及微生物防染的防范培训所在岗位相关设备的操作、清洗、维修保养规程进出无菌生产区更易技术培训无菌分装生产过程质量控制规程培训无菌生产区操作准则培训5.1.1.2标准：上岗操作人员已经接受了相关的知识及操作技术培训，并经考核合格，培训及考核均在有效期内。5.1.2健康检查5.1.2.1评价方法：查阅生产操作人员健康档案，考察参加生产操作的所有人员是否进行了健康检查，
6、身体健康。5.1.2.2标准：参加生产操作的所有人员进行了规定项目的健康检查，各项指标正常，身体健康，健康检查结果在有效期内。5.2生产环境5.2.1操作间温度和相对湿度5.2.1.1目的：确认操作间温、湿度控制符合产品工艺要求。5.2.1.2评价方法：对每批产品的生产准备开始前，检查并记录各操作间的温度及相对湿度，在操作工程中每间隔1小时记录一次温度及相对湿度。5.2.1.3标准：操作间温度及相对湿度应在以下范围内，温度1826，相对湿度4565%。5.2.2洁净区操作间悬浮粒子数5.2.2.1评价方法：在生产过程中，按洁净区悬浮粒子测试标准操作规程SOP-ZL-000-012，检测操作间的
7、悬浮粒子数。5.2.2.2标准：检测结果应符合相应洁净级别的要求。5.2.3洁净区操作间空气微生物计数5.2.3.1评价方法：在生产过程中，按洁净区沉降菌测试标准操作规程SOP-ZL-000-015和洁净区沉降菌控制标准SMP-ZL-115-004规定取样方案及检验方法检测空气中的微生物数量。5.2.3.2标准：空气中的微生物数应符合相应洁净区标准的要求。5.2.4洁净区操作间、设备、操作人员表面微生物计数5.2.4.1评价方法：在生产过程中，按洁净区表面微生物检查标准操作规程SOP-ZL-000-014规定取样方案及无菌擦拭试验法检验无菌操作间、设备、操作人员的表面微生物数。5.2.4.2标
8、准：各种表面微生物数应符合相应微生物限度要求。5.2.5操作间压差5.2.5.1评价方法：生产操作前及生产操作过程中，每小时在自动空气压差表上读取并记录一次洁净区与其它区域的空气压差。5.2.5.2标准：洁净室（区）之间的空气静压差应大于5Pa；洁净室（区）与非洁净（区）之间的静压差应大于10Pa。5.2.6操作间清洁、清场5.2.6.1评价方法：在每批产品的生产操作前，按照万级区器具清洗灭菌岗位清场标准操作规程SOP-SC-208-017进行清洁，按照清场检查监控标准操作规程SOP-ZL-000-040检查相应更衣室、气闸、操作间等的清场、清洁情况。5.2.6.2标准：所有相关房间内应无关的
9、任何物料与文件，并无前一批产品的残留物。5.3公用介质5.3.1注射用水5.3.1.1评价方法：生产过程中对下述使用点的注射用水取样进行理化检验和微生物学检验：西林瓶清洗机注射用水点胶塞清洗机注射用水点清洗室注射用水点5.3.1.2标准：检验结果符合注射用水标准5.3.2压缩空气5.3.2.1评价方法：取样检测压缩空气的质量。5.3.2.2标准：应符合洁净区压缩空气的标准要求。5.4原辅料、包装材料5.4.1评价方法：检查各种物料是否按照各自要求的条件贮存。5.4.2标准：各种物料按正确的条件贮存。5.5设备5.5.1设备清洁5.5.1.1目的：确认设备清洁状况能够有效防止污染与交叉污染。5.
10、5.1.2评价方法：每批产品开始生产操作前，检查所有设备的维护保养情况及维护保养记录。5.5.1.3标准：设备维护保养状况符合标准规定要求，设备运行状况良好。5.6工艺文件5.6.1工艺文件的正确性5.6.1.1评价方法：核对主处方、生产规程是否是现行批准的文件，并已正确签发。5.6.1.2标准：主处方、生产规程是现行批准的文件，并已正确签发。5.6.2操作指令的明确性5.6.2.1评价方法：在生产操作过程中，对照操作者的实际操作检查各项操作规程是否清楚、明确和充分。5.6.2.2标准：已载入操作规程的指令清楚、明确、充分，操作人员能够如实遵守。5.6.3生产指令的正确性5.6.3.1评价方法
11、：审核主处方、操作规程的指令内容，以保证其执行过程不会引起偏差或影响产品质量。5.6.3.2标准：主处方、操作规程中指令正确，不易引起误操作。5.7配液工艺5.7.1目的：评价配液工艺的稳定性，确认按制定的工艺规程配液后的药液能够达到质量标准的要求。5.7.2评价方法5.7.2.1检查按工艺规程及配液岗位SOP配液过滤后药液的主要含量、pH值、可见异物、内毒素，检查滤器气泡点。5.7.2.2除菌过滤过程中分别分取3次样，每次50ml，先检测可见异物，再检查其它项目。5.7.3标准：按制定的工艺规程混合过滤，过滤后药液应符合质量标准要求。5.8西林瓶清洗灭菌工艺5.8.1目的：评价西林瓶的清洗效
12、果能否达到注射用XXXXXX的工艺要求，清洗灭菌后西林瓶各项工艺指标能否达到制剂标准。5.8.1.1评价方法：在隧道出口取样，每30min取样20支检测可见异物，每1h取样3支检测内毒素，每1h取样5支检测无菌。5.8.2评价标准：按制定的工艺条件进行西林瓶洗涤灭菌，处理后的瓶子应符合质量标准。5.9胶塞清洗灭菌工艺5.9.1目的：评价胶塞的清洗灭菌工艺的稳定性，确认按胶塞清洗灭菌工艺规程条件处理的胶塞能达到质量标准的要求。5.9.2评价方法：分别取样3次，每次取清洗灭菌好的胶塞60只，其中40只分为两组分别加水250ml进行可见异物检查，10只做无菌检查，10只做内毒素检查。5.9.3按制定
13、的工艺条件进行胶塞清洗灭菌，处理后的胶塞应符合质量标准。5.10灌装半压塞工艺变量5.10.1目的：评价灌装半压塞工艺的稳定性，确认按灌装半压塞工艺规程条件生产的产品能达到质量标准要求。5.10.2评价方法：每30min取样1次，每支针头取4支，共40支，每支针头取1支检查装量，另30支测可见异物，每个针头取2支做无菌检查。5.10.3标准：按制定的工艺条件进行灌装半压塞，所得产品应符合质量标准。5.11冻干工艺验证5.11.1目的：评价冻干工艺的可行性和稳定性，确认按冻干工艺规程条件生产的产品能达到质量标准的要求。5.11.2评价方法：冻干后的产品取样，以一个板层为一个评价单位，共计5个板层
14、，每个板层按前、后、左、右、中五点分别各取1个样。在进行性状检查后，每个板层的5个样取出3支做水分测定，剩余的样品做内包装容器气密性的检查。气密性的检查方法为：样品在常压下放置7天，再补充有水的注射器从胶塞处刺入玻璃瓶内，观察注射器中的水能否自动进入玻璃瓶内。5.11.3评价标准：性状及水分应符合质量标准的规定。（1）气密性检查中注射器中的水应能够自动加入玻璃瓶内，否则判为不合格。5.12轧盖工艺5.12.1目的：评价轧盖工艺的稳定性，确认按轧盖工艺规程轧盖后的产品能够达到质量标准要求。5.12.2评价方法：每次取5000支按轧盖工艺轧盖，重复3次，检查按轧盖工艺轧盖后的产品质量状况，记录轧盖
15、破损率。5.12.3评价标准：轧盖破损率=破损数/轧盖总数100%，破损率0.1%。坏盖率=坏盖数/轧盖总数100%，坏盖率0.5%。无盖率=无盖数/轧盖总数100%，无盖率0.1%。5.13灯检工艺5.13.1目的：评价灯检工艺的稳定性，确认按制定的工艺规程灯检后的产品能够达到质量标准的要求。5.13.2评价方法：每100支抽检1支，检查按制定的灯检工艺生产出的产品质量状况。5.13.3标准：按制定的灯检条件进行灯检，灯检后的产品应符合质量标准的要求。5.14贴标工艺5.14.1目的：评价贴标工艺的稳定性，确认按贴标工艺贴标后的产品能够达到质量标准的要求。5.14.2评价方法：每次取5000
16、只按贴标工艺贴标，重复3次，检查按制定的贴标工艺贴标后的产品质量状况，记录印字效果，贴标效果，贴标损耗率及破瓶率。5.14.3评价标准：（1）印字清晰、贴标平整。（2）贴标损耗率=标签损耗数/贴标总数100%，贴标损耗率2%。（3）破瓶率=破瓶数/贴标总数100%，破瓶率0.1%。5.15外包装5.15.1目的：评价外包装操作的稳定性。5.15.2评价方法：在包装生产过程中，按照包装质量控制要求每隔30min进行一次检查，重点应注意检查异物和产品外观物理特性。5.15.3标准：在包装过程中无异常现象。5.16成品质量检验5.16.1目的：对产品质量进行最终评价。5.16.2评价方法：按规定的操
17、作规程对生产的产品进行取样检验。5.16.3标准：全部检验结果均符合质量标准的要求。5.17物料平衡5.17.1目的：评价生产过程中物料平衡控制。5.17.2评价方法：审核成品物料平衡表。5.17.3标准：物料平衡率应为95.0100.5%。5.18质量保证5.18.1文件完整5.18.1.1目的：评价生产过程中文件的形成与控制。5.18.1.2评价方法：审核过程中QA检查结果是否正确并记录成正确文件。5.18.1.3标准：全部QA文件均完整、正确。5.18.2正确的检验方法5.18.2.1目的：评价检验方法的正确性。5.18.2.2评价方法：审核所有检验过程是否均按检验操作规程规定的检验方法
18、进行。5.18.2.3标准：所有检验方法与检验规程一致。6验证结果评定与结论质量部负责收集各项验证试验结果记录，根据验证试验结果起草验证报告，报验证委员会。验证委员会负责对验证结果进行综合评审，作出验证结论，发放验证证书（见附件），确认再验证周期。对验证结果的评审应包括：6.1验证试验是否有遗漏？验证记录是否完整？6.2验证试程中验证方案有无修改？修改原因、依据以及是否经过批准？6.3验证试验结果是否符合标准要求？偏差及对偏差的说明是否合理？是否需要进一步补充试验？6.4生产工艺是否稳定，按此工艺生产能否得到质量均一，稳定的产品？6.5有无需要改进的设备、生产条件、操作步骤？6.6生产过程中有
19、无需要增加的检测、控制项目？7附件附件：1验证方案修改申请及批准书验证方案名称验证方案编号修改内容修改原因及依据修改后方案起草人部门经理年月日验证委员会审批验证委员会年月日附件2：注射用XXXXXX主药处方组成注射用XXXXXX（0.1g）处方（1000支）XXXXXX 100 g甘露醇40 g 注射用水 加至1000ml 制成1000支。附件3：注射用XXXXXX工艺流程图十万级洁净区无菌万级洁净区全检 非无菌万级洁净区 *为局部百级附件4：注射用XXXXXX所用的主要设备设备名称设备型号位置是否验证并有效 检查人：确认人：日期：附件5：与注射用XXXXXX生产有关的主要文件文件编号文件名称
20、是否现行并签发检查人：附件6：参加工艺验证人员名单及评价情况表姓名岗位健康情况培训情况考核情况结论视力有无GMP规定的传染病确认人：日期：附件7：生产过程中温、湿度测试结果确认表操作间温度（）相对湿度（）判定标准结论温度：1826；相对湿度：4565确认人：结果确认生产车间：日期：附件8：验证过程中悬浮粒子数和空气微生物检测结果确认表悬浮粒子数沉降菌数（/皿）浮游菌数（/m2）0.5um5um结果标准灌装3,50015洗瓶3,50000200003100轧盖配液复核人：附件9验证过程表面微生物检测结果确认表生产日期：项目验证标准结果手消毒不得检出洁净服设备表面确认检查人：日期：质量保证部：验证
21、委员会：附件10：生产过程操作间压差检测确认表压差标准2345678确认人：日期：附件11：生产过程中操作间清洁、清场情况确认表清洁、清场标准检查结果清洁、干燥、无前批残余物及无关物品附件12：验证过程中生产用注射水质量确认表测试项目测试结果取样点洗瓶机洗塞机清洗室性状澄明、无溴、无味值5.0-7.0电导率1us/cm氯化物不得浑浊硫酸盐钙盐硝酸盐颜色不得更深（0.%）亚硝酸盐氨颜色不得更深（0.00002%）二氧化碳1小时内不的发生浑浊易氧化物粉红色不得完全消失不挥发物残渣应1ng重金属颜色不得更深（0.00005%）细菌内毒素0.25EU/ml微生物检查细菌，霉菌10个/100ml结果评价检验人：复核人：日期：设备动力部质量保证部验证委员会13生产用压缩空气的质量确认表外观微生物数结论实际应无异味、无水珠和油滴应无细菌生长 复核人： 日期：14原、辅料、包装材料贮存条件确认表物料名称贮存条件结 论
