1、2007年推出新版药品注册管理办 法给于我们以新的希望：办法中指出，所有生物制品按照新药来申报。生物药审批非常严格，获批数量大幅减少，未来新的生物药获批企业数量将大幅减少，改变 传统药物竞争激烈的局面，推动重磅炸弹的产生。 总结中国生物药发展认为：“审批制度的严格化和规范化”有望推动中国生物仿制药的发展；在更长远的未来，市场规范化以后，简略申请法律可能是市场的第二个推动力。 中国普通重组蛋白药物比如EPO、GCSF、干扰素、白介素等均竞争激烈，没有发展大，未来的机会集中在现在的空白领域长效重组蛋白药物和单抗药物： 注：在我国，目前还没有生物仿制药清晰的概念，大多数国外生物药品种在国内都是以新药
2、来申报。但绝大多数国内的生物药都是生物仿制药，因此本文将国内仿造国外药物开发的生物药统一称为生物仿制药。 1、九十年代，审批制度的不完善导致传统生物药在中国生存环境恶劣 中国生物制药的起步并不晚，国际上的大品种如EPO、GCSF、干扰素在国内九十年代均开始获批：促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、干扰素、白介素等 在我国获批的均比较早，九十年代即上市，落后欧美市场很小。然而由于九十年代末，我国批准了大量的生物药，一个药品批准的生产厂家多达十几个甚至，几十 个，导致市场竞争恶化，没能产生出重磅炸弹品种的药物。最终影响了行业的健康发展，目前胜出的企业继续生存，只能获得稳定利润率。 获批较早的传统生
3、物药，因为竞争激烈而没有产生重磅炸弹：EPO、干扰素、G-CSF等，全球药物的重磅炸弹品种，在中国却没有发展起来，这其中可能有很 多的原因，厂家多，竞争激烈应该是一个不可回避的原因，厂家多也带来了营销方式上并非有利的学术营销，而更加多的打价格战： 有“小安进”之称沈阳三生是较早的生物制药企业代表，却没有成就安进的传奇：以EPO为例，作为安进的看家产品，1998年沈阳三生也获得了生产批件，在 当时被称之为“小安进”。然而当时很快获得生产批件的还有上海克隆生物、成都地奥、阿华生物制药、北京四环生物、华北制药和深圳斯贝克等16家企业，同时 上市这么多家公司的产品，质量也必然有所不同，行业混乱。200
4、0年EPO价格下降60%，从250元降到了100元（2000单位/支，美国当时18美 元）；同样竞争激烈的干扰素价格当年也下降60%到66元。上市后几年时间即如此大幅降价是在专利药中比较少见的。三生制药赴美纳斯达克上市后，获得了国 际投资者非常多的关注，然而“小安进”在二级市场上还是没有表现出安进的传奇。目前其私有化议案已经通过。 2、 审批严格化将给新兴生物仿制药在中国的发展带来机遇单抗药物不会重蹈覆辙 2007年颁布的现行药品注册管理办法规定，生物制品的审批一律按照新药的审批流程。这一规定虽然减慢了生物仿制药审批的速度，但严格的审批制度将保 证新药的安全性；保证进入门槛，同一药品获批的企业
5、数量将有限，有限的厂家进行良性竞争，既有利于降低医疗支出费用，又保证了企业的增长，行业的发展将趋 于健康。 药品审批数量大幅减少，生物药获批数量更少：2010年国家食品药品监督局发布对于药品审批数据的解读，最大的特点是新批文显著减少。2008和2009 年还有非常多过渡时期的品种，因此批文数量还较多，2010年后回归正常审批轨道，过渡批文数量较少。从数据中可以看到另一个特点，生物药2010年仅批 准新药16个，占整体的1.68%。数量非常少。 中信国健的TNF-受体抑制剂（商品名益赛普）是新审批制度下第一个受益者：中信国健在2006年获批我国第一个TNF-受体抑制剂，也称为肿瘤坏死 因子抗体-
6、受体融合蛋白，至今还没有第二个产品获批，只有部分厂家在申请生产批件中。仅依靠两个产品益赛普和欣美格（白介素-11），中信国健2010年 实现收入4亿，同比增长40%，净利润接近2亿，同比增长118%。 新的审批制度虽然使得企业的新药获批变慢，研发成本上市，然而却规范了市场的发展，给真正有研发实力的企业带来了更大的机会，减少了这个市场浑水摸鱼者的存在。我们期待看到中国真正的重磅炸弹生物仿制药的出现。 传统的生物仿制药在中国的格局已经形成而无法改变。然而新兴的生物仿制药给投资者以希望，重组蛋白和单抗领域将会出现大机会。1.建设项目环境影响评价分类管理的原则规定 二、潜力领域：单抗药物和长效重组药物
7、 我国生物仿制药发展的潜力领域和国际市场相同的是单抗药物和长效重组蛋白药物发展空间巨大；不同的是传统药物的空间已经有限。 国内进口的单抗药物、进口长效干扰素，放量速度都显示出其潜力。且由于品种少，单抗使用才刚刚开始，目前国内单抗年销售额约20亿，仅占生物药的不到 2%，使用水平远远低于发达国家400亿美金和46.8%的占比。目前这两个领域还处于发展的初期，未来的潜力很大。未来随着国产单抗上市，治疗费用下 降，放量更有可能加快。 1、单抗药物在中国还处于发展初期潜力大，最可能出现重磅炸弹 全球来看，抗肿瘤和自身免疫系统疾病是单抗药物最大的市场。2011年全球单抗药物市场528亿美元，其中前7个产
8、品441亿美元，占比83.5%，按领 域分其中自身免疫系统疾病233亿美元，占比44%，肿瘤207.8亿美元，占比39.4%。据南方所数据全球抗肿瘤药物市场2010年560亿美 元，2011年约600亿美元，其中可以统计到的前4大抗肿瘤单抗销售额207.8亿美元，抗肿瘤药物中，单抗占比超过35%。 靶向药物包括大分子单抗和替尼类小分子靶向药物放量都值得关注（本文主要讲生物药，因此主要侧重在单抗药物）。我国靶向药物的使用才刚刚开始，也还未进入 全国医保，只进入部分省市的医保，放量还有限。然而其放量速度已经可以看出潜力。靶向药物以单抗药物（大分子生物药）和替尼药物（小分子靶向）两种为主， 其中单抗
9、药物里还有一种融合蛋白，是TNF-受体抑制剂，也计算入其中。 国内和国外差距大，新品种将带来未来巨大发展潜力国内单抗药物仅占整体生物药市场的6.9%：国内单抗药物发展慢在于品种少，未来随着品种的增加，行业将会有很大的发展潜力。 、中国单抗药物和全球差距还很大，处于刚刚发展阶段 进口主要单抗大多数2004-2009年逐步进入中国目前共9个，国产单抗获批数量还很少，共5个，放量快的2个。 我国单抗药物占抗肿瘤药物比重还很小，未来潜力很大。我国单抗药物约20亿，其中约6亿为自身免疫性疾病，13亿为抗肿瘤药物，少量抗器官移植排异。其中 单抗仅占肿瘤药约2%，占比还非常小，空间很大。我国抗肿瘤药市场20
10、10年501亿元人民币，2011年约600亿元。单抗药物适应症主要有三类：最大 一类为抗肿瘤、其次自身免疫系统疾病（包括类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病等）、最小的领域为器官移植排异；替尼类为络氨酸激酶抑制剂，均为抗肿瘤 药物。 国内单抗药物占生物技术药物占比7%，国外占比32%，差距还很大。 、进口单抗和国产第一个TNF-受体抗体融合蛋白放量快，显示出该领域药品的发展潜力、进口单抗进入国内后快速放量，显示出需求很大 国内已经获批的进口单抗9个，1个TNF-受体抗体融合蛋白。其中抗肿瘤4个，也是国际最畅销的4个单抗分别为利妥昔单抗、贝伐珠单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗；自身免疫系统疾病3个英
11、夫利西单抗、阿达木单抗、依那西普；抗器官移植排异3个，销售占比较小。 利妥昔上市第二年样本医院数据过1亿、贝伐珠第二年过1亿、曲妥珠第4年过1亿：利妥昔、贝伐珠、曲妥珠、西妥昔是最畅销的4种单抗，其中可以看到利妥昔 和曲妥珠单抗上市后都以年均30-40%的速度快速增长。11年利妥昔单抗样本医院金额4.5亿，曲妥珠2.5亿。终端实际数据将更大。 、国产单抗药物发展的势头显示潜力很大：我国共批准了5个抗体药物和2个TNF-受体抗体抑制剂药物，其中中信国健的TNF-受体抗体抑制剂益赛普 和百泰生物的尼妥珠单抗（泰欣生）市场表现很好。样本亿元数据中信国健的益赛普上市后第3年过亿，公司公布销售数据第四年
12、2010年收入4亿大多数为益赛 普贡献，可见放量还是很快。尼妥珠单抗10、11年增速分别为64%、47%，样本医院金额过亿元。 （截止2012年9月中国已经获批的单抗药物（6个）和TNF-融合蛋白（1种2个）表 图1）（3）是否符合区域、流域规划和城市总体规划。第五章环境影响评价与安全预评价 2、长效重组药物，进口药物发展快，未来进口替代可以期待 普通重组药物如EPO促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子GCSF、干扰素等在2000年的国产产品价格阻击战中，基本退出中国市场。然而，2006年， 原研厂家开始以长效品种进入中国，快速渗透市场，至2011年，预计干扰素市场中，进口长效干扰素占约60%，
13、长效药物在国内也显示出很强的替代性。 长效药物国内市场增长快、渗透高 长效粒细胞集落刺激因子（G-CSF）对传统G-CSF的替代效应已经可以在安进的产品中看出来。我国市场2006年开始，进口长效干扰素也显示出对国产 产品的快速替代，至2011年，预计60%的金额为进口长效干扰素。我国自产还没有长效品种获批，很多在研品种。长效生物药解决了传统药物半衰期短，使用 次数多的缺点（生物药最大的缺点）。我们预计未来出现的长效生长激素、EPO、G-CSF等药物将对传统药物出现较强的替代性，同时新品种有利于开发新的 病人，发展空间很大。 国产长效重组蛋白药物还是空白，未来有望出现进口替代的机会。 最值得关注
14、：中国重组蛋白药物技术最先进，拥有长效生长激素在申报生产批件的长春高新；其次建议关注有长效重组蛋白药物在申请和研究的通化东宝（参股厦门特宝）、三生制药（美股）、安科生物、双鹭药业。 3、基因治疗”和“细胞治疗”中国走得最快，能走多远还需关注和等待 我国获批了全球首个基因治疗药物，但道路坎坷：2004年，我国推出全球第一个基因治疗药物p53注射液今又生，然而由于各种股权和投资方的问题，今又生 的发展在07年后出现了重大的障碍，10年后，理清关系的今又生又恢复了生产。由于基因药物的特殊性，美国FDA对于基因治疗药物的审批一直持有很保守的 态度。基因治疗是一个很美的画面，然而是海市蜃楼还是真实场景，
15、还需要密切观察。 细胞治疗有望借助第三类医疗技术的发展，快速展开运用，盈利模式发展的可持续性有待持续跟踪：自体细胞免疫治疗方法、造血干细胞疗法2009年被列入第三 类医疗技术后，呈现快速发展的势头。然而由于第三类医疗技术由省卫生厅审批，由企业和医院共建实验室，医院去申请报批，企业在最后和医院分成。由于其不受 临床审批研发时间久的限制，目前参与的企业已经不少，盈利模式还有待进一步的研究。 海欣股份子公司海欣生物的树突状细胞免疫治疗直肠癌有可能作为医疗技术被应用。 美国FDA去年获批了第一个前列腺癌治疗性疫苗Provenge，其治疗原理即和我国自体细胞免疫治疗方法相同，但其是作为新药来获批。 三、
16、国内生物药研发情况：寻找国内生物仿制药的先行者，先行者更有机会 1、国内生物仿制药特点：研发周期长、生命周期长、回报高；第一阶段看品种研发能力，第二阶段看专业化学术推广能力 行业特点研发周期长、生命周期长、回报高；第一阶段看品种研发能力，第二阶段看专业化学术推广能力：生物制品相对其他药品研发周期长，除去临床前研究 时间，从申报临床开始，到拿到GMP证书可以生产，按照目前进度基本在8-10年，甚至以上。由于仿制的技术难度更大、审批时间更长，相对仿制药数量少， 生命周期也更长，回报更高。典型的品种如通化东宝的重组人胰岛素、双鹭的复合辅酶、长春高新的生长激素，虽然品种已经上市10年左右，价格坚挺，竞
17、争者 少。未来生物仿制药将会有一批走在前列的企业有长大的潜力。这些企业需要的特质：、领先布局新的品种研发，获得新品种批文；、具有专业化学术推广能力 （新型的药物如单抗，原研药并没有完成市场教育的学术推广，未来更有竞争力的国内企业，需要具备专业化的学术推广能力）。 经过调研、比较，我们认为未来我国生物仿制药的机会，将会出现在的升级替代、新型品种，目前国内还没有批文或者批文很少的领域，主要为长效重组药物、单抗药物。 2、国内生物仿制优势企业特点：第一阶段看品种研发能力，第二阶段看专业化学术推广能力。 国内未来生物仿制药的优势企业需要具备两大特点：在新品种出来之前，预计在2015年前，看新品 种的研
18、发布局前瞻性，企业最先获批新品种，最有可能长大；品种陆续出来以后，各企业能力将会体现在专业化学术推广能力，新品种和以前的仿制药不同，不再有 原研药做好市场学术推广，企业需要有自己的专业化学术推广能力。 、单抗药物市场潜力大，先行者已有布局中信国健（兰生国健）、百泰药业、复宏汉霖（复星医药）、丽珠集团、海正药业、双鹭药业、沃森生物、华兰生物等均有布局 国内已有少量单抗药物上市，布局大品种研发，走在前列的企业，未来更有希望长大 国内企业和外资企业均加大中国市场单抗药物的研发布局，争取获得这一大市场，在这一过程中，仿制药获批时间早的国内企业有机会分享这一大市场盛宴，将会受 益：国内已上市的国产单抗及
19、FC融合蛋白药物共8个，进口品种10个；国产在研提交生产申请的6个、提交临床申请（包含已批准）的27个，进口提交临床申 请的22个。国内企业和外资企业正在快速向这一领域进军。我们认为在这一过程中，第一阶段将是先获得生物仿制药生产批件、先有品种者受益，可以抢占市场先 机，这一时间或许需要5-10年；第二阶段，获批厂家逐步多大超过5个甚至超过10个，将会是考验专业化推广能力的时刻，真正的学术推广能力强的企业，将 会让医生更有产品黏性，在市场竞争中受益，这一阶段可能出现在10年以后。 （截止2012年9月中国申请生产批文的单抗药物和TNF-融合蛋白共6个表 图2）环境影响的经济损益分析，也称环境影响
20、的经济评价，即估算某一项目、规划或政策所引起的环境影响的经济价值，并将环境影响的经济价值纳入项目、规划或政策的经济费用效益分析中去，以判断这些环境影响对该项目：规划或政策的可行性会产生多大的影响。对负面的环境影响估算出的是环境费用，对正面的环境影响估算出的是环境效益。 （截止2012年9月中国申请临床批文和在临床中的单抗药物和Fc融合蛋白共27个表 图3-4） 、长效重组药物，同样先入者将有优势厦门特宝（通化东宝）、长春高新（金赛药业）、双鹭药业、安科生物 、长效药物在国外体现出很强的对普通药物替代性，在国内进口品种也同样占据了大部分市场，长效药物解决了普通生物要注射频繁的缺点，成为一种趋势：
21、在国 外长效药物如长效EPO、长效GCSF、长效干扰素均研发生产出后，均体现出对普通药品的快速替代。在我国进口干扰素在2000年左右均由于价格战被国产 产品替代，然而2006年左右，进口长效干扰素重新进入市场，目前大概占据市场60%市场份额，长效重组产品以其使用方便，仍然体现出很好的替代性。 、国内企业已经看到长效药物未来的前景，先行者已经开始了研发的布局，长效药物未来有望抓住进口替代的机会：长效药物研发进度最快的为厦门特宝、金赛、双鹭，其次为安科。 （中国长效重组药物研发情况表 图5） 四、投资标的：首推生物药双龙头：双鹭药业、长春高新、拟上市的中信国健 标的汇总：A股中涉及标的有长春高新（
22、金赛药业）、双鹭药业、兰生股份（中信国健）、通化东宝、安科生物、复星医药、沃森生物、华兰生物、华神集团。美股有三生制药（即将私有化）。 目前首推标的生物药双龙头双鹭药业、长春高新。 单抗药物中，我们最看好布局品种多、研发实力强的中信国健，关注正在研发中，产品还比较早期的复星医药、华兰生物、沃森生物等； 重组药物中，最看好实力强布局早的长春高新、双鹭药业，建议关注在生物仿制药有基础，布局较领先的通化东宝、安科生物。 1、双鹭药业未来的生物药龙头 . 目前主打品种复合辅酶和二线品种保证现有业绩持续快速增长：复合辅酶2010年共进入22个省市医保，其中新进10个，同时限抗政策利好该品种，两方面作 用
23、还将持续，增长有望继续。该产品几大特点决定其成为大品种的潜能：、成分复杂，无法仿制，永远的独家品种，价格影响小；、全科用药，各科室均可用， 增长点多；、无副作用，使用安全。 二线品种中胸腺五肽有类似放量因素；氯雷他定、阿德福韦酯受益于进基药放量；白介素和粒细胞集落刺激因子受益于新版GMP认证，老品种增速可能加快；. 自主研发和对外合作，形成很丰富的在研产品线梯队，值得重点关注：公司是较早一批的生物药公司，目前的老品种白介素、粒细胞击落刺激因子、胸腺五肽都是公 司的得力二线品种。通过不断的自主研发和对外合作，公司有一批储备品种。储备品种中，单抗、长效粒细胞集落刺激因子、生长激素、依诺肝素、治疗糖
24、尿病多肽 等，均是未来的大品种领域方向，值得关注。 （在研品种及2012年获批品种表 图6） . 关注在研大品种之一来那度胺，成就Celgene的大品种，未来可能成就双鹭： 、来那度胺作为一个重磅品种，成就了Celgene股价的近10倍涨幅； Celgene的历史，通过并购和研发奠定了基础，来那度胺成就了公司的大成长： Celgene1986年从Celanese集团独立出来成立； 1992年获得沙利度胺（Thalidomide）许可； 1998年，FDA批准Thalomid，用于治疗麻风结节性红斑； 2000年，收购Signal Pharmaceuticals，扩大其研发机构； 2001年，与
25、诺华签约，FOCALIN（盐酸右哌甲酯缓释胶囊）系列药品； 2005年FDA批准来那度胺（Revlimd）治疗骨髓增生异常综合征； 2006年FDA批准来那度胺用于治疗多发性骨髓瘤； 2007年欧盟批准来那度胺联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤； 2010年来那度胺在日本获批； 2013年，来那度胺在中国获批。 来那度胺，治疗骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤，上市后3年即超过10亿美元，成为重磅品种：2006年，上市第一年来那度胺收入3.2亿美金，占 Celgene收入35.6%；至2012年来那度胺年销售收入37.7亿美金，占Celgene收入68.5%。Celgene的成长主要依赖于该产品 的快
26、速成长。 1999年至2004年，在对公司研发体系，合作获得新药预期下，Celgene股价从0.8涨到接近10元，涨11倍；2005年至2013年3月目前，在对来那度胺的市场前景预期下，公司股价从10元继续上涨至105元，涨9倍，440亿美元市值。 、双鹭该品种作为国内申报较早，且获得国际专利授权，未来也有望成为大品种： 多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性肿瘤，血液系统恶性肿瘤发病率第二，是一种常见的血液系统肿瘤，我国发病率十万分之二，每年新发病人数约2.6万，假设年治 疗费用10万元，利润市场空间26亿；假设40%人使用，市场空间10.4亿。未来该品种在国内有望成为过10亿品种，作为有望第一批获批
27、的企业，双鹭可 以分得其中部分市场。 原研药Celgene在国内2013年1月获批生产，将先期开拓市场。目前公司该产品正在进行2期临床试验，完成后可申报生产，预计2年有望上市。在美国市场，该品种2017年4月化合物专利到期，届时，公司产品若完成FDA申报，可望进入国际市场。 双鹭该品种已经获得两项国际PCT专利授权，产品使用不同中间体、晶型、工艺，避开原研药中间体、晶型、工艺专利。未来进入国际市场可以期待。 . 关注在研大品种之二达沙替尼，临床紧缺用药，市场空间大： 达沙替尼用于慢性粒细胞白血病（CML）的治疗，原研药为百美施贵宝，2006年获FDA批准上市，2012年收入超过10亿美元，成为
28、重磅炸弹药物。目前是CML治疗的一线和二线用药。 CML一线用药中达沙替尼2012年收入10亿美元，伊马替尼2012年收入46.75亿美元。 慢性粒细胞白血病（CML）发病率万分之0.4，每年新发病人数5200人，CML病人生存期较长，总患病人数预计3万人，假设年用药金额10万元，理论市场空间30亿；假设40%人使用，市场空间12亿。 达沙替尼适应症为对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病，目前临床主要用于对伊马替尼及其他同类药物不耐受病人。 达沙替尼原研药2011年国内上市，正大天晴获得临床批件后6个月申报生产批件，唯一比双鹭产品早的企业，双鹭有望6个月后申报生
29、产批件，预计2014年该产品可以上市，有望分得CML治疗市场一杯羹。 公司该品种也获得两项PCT专利授权，未来有望进行国际市场仿制药申报。 2、长春高新重组药物国内领先，长效品种和新型品种在研 、公司旗下主要子公司金赛药业，重组蛋白药物国内领先：金赛药业是我国最早的重组蛋白药物开发者之一。主打产品重组人生长激素，以独家水针剂见长。根据 样本医院数据，公司生长激素市场占有率由09年38.8%上升到了11年的49.66%，而外资厂商瑞士雪兰诺则由31.5%下降至26.65%。 、布局长效生长激素、新型重组药物重组人促卵泡素：公司长效重组人生长激素已经申报生产批件，长效产品将只需1周使用一次，弥补目前产品一天使用一次的 缺点。从国外长效产品的销售情况来看，将会是短效产品的一个有效补充。生长激素理论市场空间200-300亿，目前仅不到10亿，行业向上空间很大。（行 业空间计算：我国目前每个年龄组约1600万人，3-16岁人群2.08亿，矮小症平均发病率1-3%，取1.5%，312万人，其中约1/3需要治疗， 约104万人。按照粉针平均计量计算，每月治疗费用2500元，按照1年计算，单个人治疗费用约3万，最大市场容量可达312亿。假设10%的治疗率，市 场容量31.2亿。）重组人促卵泡素为国内首仿，国外原研药为雪兰诺，随着辅助生殖行业的大
