1、同型半胱氨酸与脑血管疾病同型半胱氨酸与脑血管疾病江苏省苏北人民医院江苏省苏北人民医院扬州大学临床医学院扬州大学临床医学院 神经内科神经内科 陈应柱陈应柱 袁成林袁成林 许许 俊俊 俞俞 龙龙脑血管病病因学脑血管病病因学 多个遗传和环境因素相互作用。相关多个遗传和环境因素相互作用。相关性但未必一定具有直接的因果关系。病因、性但未必一定具有直接的因果关系。病因、诱因和旁观者。诱因和旁观者。传统危险因素传统危险因素血脂异常血脂异常 高高LDL-C血症血症 低低HDL-C血症血症高血压高血压吸烟吸烟糖尿病糖尿病肥胖肥胖代谢综合征代谢综合征 饮酒？饮酒？新显现的危险因素新显现的危险因素 脂蛋白（脂蛋白（
2、a）和三酰甘油和三酰甘油 高同型半胱氨酸血症高同型半胱氨酸血症 凝血和纤溶功能异常凝血和纤溶功能异常 感染和炎症反应感染和炎症反应 氧化应激氧化应激脑血管疾病脑血管疾病危险因素危险因素潜在的的危险因素潜在的的危险因素 饮食饮食 年龄和性别年龄和性别 体力活动体力活动 心理社会因素心理社会因素 遗传影响如何判定？疾病易感。遗传影响如何判定？疾病易感。同型半胱氨酸同型半胱氨酸同型半胱氨酸同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一种含是一种含巯基氨基酸，是蛋氨酸代谢的中间产物，参与巯基氨基酸，是蛋氨酸代谢的中间产物，参与体内一碳单位的转移。体内一碳单位的转移。同型半胱氨酸的认识历史同型半胱
3、氨酸的认识历史1933年的一天，美国麻省总医院急诊室接诊了年的一天，美国麻省总医院急诊室接诊了一位一位8岁的小患者。这是一名具有爱尔兰血统岁的小患者。这是一名具有爱尔兰血统的男孩，已经头痛、嗜睡、呕吐的男孩，已经头痛、嗜睡、呕吐4 d。医生在病医生在病史询问及体格检查中发现，这男孩存在思维发史询问及体格检查中发现，这男孩存在思维发育迟缓、视力障碍及先天性髋关节畸形。入院育迟缓、视力障碍及先天性髋关节畸形。入院后，小患者很快出现左侧偏瘫、持续高热、血后，小患者很快出现左侧偏瘫、持续高热、血压升高，压升高，3 d后他终于抵挡不住病魔的折磨，离后他终于抵挡不住病魔的折磨，离开了人世。尸体解剖发现，患
4、者致命的杀手是开了人世。尸体解剖发现，患者致命的杀手是颈动脉粥样硬化所致的脑梗塞。颈动脉粥样硬化所致的脑梗塞。32年后，一名年后，一名9岁爱尔兰血统的美国小姑岁爱尔兰血统的美国小姑娘由于智力障碍在麻省总医院儿科就诊，娘由于智力障碍在麻省总医院儿科就诊，检查发现她还伴有视力障碍。女孩的妈检查发现她还伴有视力障碍。女孩的妈妈告诉医生，妈告诉医生，30多年前，自己的一位兄多年前，自己的一位兄弟在很小的时候突然死于有相似症状的弟在很小的时候突然死于有相似症状的疾病。疾病。原来，原来，3030多年前的小男孩是这姑娘的舅舅多年前的小男孩是这姑娘的舅舅!医医生将小姑娘的尿液进行化验，发现了一种特生将小姑娘的
5、尿液进行化验，发现了一种特 殊的化学物质殊的化学物质同型半胱氨酸。如果在患同型半胱氨酸。如果在患者尿中发现这种物质，则该患者就会被诊断者尿中发现这种物质，则该患者就会被诊断为同型半胱氨酸尿症，这是一种遗传病。由为同型半胱氨酸尿症，这是一种遗传病。由此，医生推测小姑娘的舅舅此，医生推测小姑娘的舅舅那个那个3232年前年前死于中风的男孩，肯定有同型半胱氨酸尿症。死于中风的男孩，肯定有同型半胱氨酸尿症。约两年后人们认识到同型半胱氨酸尿症的病因约两年后人们认识到同型半胱氨酸尿症的病因为胱硫醚为胱硫醚-合成酶合成酶(Cystathionine-B-Synthase,CBS)缺陷，并发现缺陷，并发现CBS
6、缺陷患者易患血栓栓塞性疾缺陷患者易患血栓栓塞性疾病。之后，人们又发现严重的亚甲基四氢叶酸病。之后，人们又发现严重的亚甲基四氢叶酸还原酶还原酶(N5N10-methylene tetrahydrofolate reductase,MTHFR)缺陷、细胞内维生素缺陷、细胞内维生素B12代代谢障碍均可以引起与同型半胱氢酸尿症相似的谢障碍均可以引起与同型半胱氢酸尿症相似的临床表现。临床表现。1969年年McCully 描述了同型半胱氨酸尿症患者描述了同型半胱氨酸尿症患者的血管病变特征，他指出无论这些患者的代谢的血管病变特征，他指出无论这些患者的代谢障碍存在于哪一步，障碍存在于哪一步，Hcy是引起这些临
7、床表现是引起这些临床表现的原因，并由此提出了同型半胱氨酸可能与动的原因，并由此提出了同型半胱氨酸可能与动脉粥样硬化有关的观点。脉粥样硬化有关的观点。1976年年Lcken首次报道冠心病患者存在首次报道冠心病患者存在Hcy的代的代谢障碍。此后谢障碍。此后15年间，关于年间，关于Hcy与冠心病、周与冠心病、周围血管性疾病、静脉血栓性疾病及脑血管疾病围血管性疾病、静脉血栓性疾病及脑血管疾病之间关系的报道很少。之间关系的报道很少。直到直到1988年，年，Kang等发现等发现MTHFR与与Hcy的代的代谢有关以后，谢有关以后，Hcy与冠心病的关系引起了人们与冠心病的关系引起了人们极大的关注。极大的关注。
8、90年代以来，国内外学者围绕这一问题开展了年代以来，国内外学者围绕这一问题开展了大量的研究，约有大量的研究，约有80个临床资料显示个临床资料显示Hcy是冠是冠心病的一个新的独立危险因素，并成为研究冠心病的一个新的独立危险因素，并成为研究冠心病病因及预防等方面的一个新的热点。心病病因及预防等方面的一个新的热点。含硫氨基酸的代谢含硫氨基酸的代谢含硫氨基酸的代谢含硫氨基酸的代谢含硫氨基酸含硫氨基酸含硫氨基酸含硫氨基酸 蛋氨酸、半胱氨酸蛋氨酸、半胱氨酸蛋氨酸、半胱氨酸蛋氨酸、半胱氨酸蛋氨酸代谢蛋氨酸代谢蛋氨酸代谢蛋氨酸代谢 S-S-腺苷蛋氨酸循环腺苷蛋氨酸循环腺苷蛋氨酸循环腺苷蛋氨酸循环蛋氨酸蛋氨酸蛋
9、氨酸蛋氨酸S S-腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸S S-腺苷腺苷腺苷腺苷同型半胱氨酸同型半胱氨酸同型半胱氨酸同型半胱氨酸同型半胱氨酸同型半胱氨酸同型半胱氨酸同型半胱氨酸VitBVitB1212N N5 5-CH-CH3 3-FH-FH4 4FHFH4 4ATPATPPPiPPi+Pi+PiR-HR-HR-R-CHCH3 3HH2 2OO腺苷腺苷腺苷腺苷（1 1）循环过程循环过程循环过程循环过程（2 2）循环意义循环意义循环意义循环意义 将其他来源的一碳单位转变为将其他来源的一碳单位转变为将其他来源的一碳单位转变为将其他来源的一碳单位转变为活性甲基活性甲基活性甲基活性甲基活性甲基活性甲
10、基活性甲基活性甲基 S S-腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸 参与体内各种参与体内各种参与体内各种参与体内各种甲基化反应甲基化反应甲基化反应甲基化反应（提供活性甲基（提供活性甲基（提供活性甲基（提供活性甲基 S S-腺苷蛋氨酸，参与体内各种甲基化反应）腺苷蛋氨酸，参与体内各种甲基化反应）腺苷蛋氨酸，参与体内各种甲基化反应）腺苷蛋氨酸，参与体内各种甲基化反应）肾上腺素、胆碱、肉毒碱等合成肾上腺素、胆碱、肉毒碱等合成肾上腺素、胆碱、肉毒碱等合成肾上腺素、胆碱、肉毒碱等合成叶酸和叶酸和叶酸和叶酸和 B B12 12 缺乏缺乏缺乏缺乏一碳单位代谢障碍一碳单位代谢障碍一碳单位代谢障碍一碳单位代谢
11、障碍核酸合成障碍核酸合成障碍核酸合成障碍核酸合成障碍影响细胞分裂、成熟影响细胞分裂、成熟影响细胞分裂、成熟影响细胞分裂、成熟半胱氨酸半胱氨酸半胱氨酸半胱氨酸半胱氨酸半胱氨酸谷胱甘肽谷胱甘肽谷胱甘肽谷胱甘肽（维持巯基酶类的活性）（维持巯基酶类的活性）（维持巯基酶类的活性）（维持巯基酶类的活性）牛磺酸牛磺酸牛磺酸牛磺酸（参与结合胆汁酸的合成）（参与结合胆汁酸的合成）（参与结合胆汁酸的合成）（参与结合胆汁酸的合成）同型半胱氨酸在体内存在形式同型半胱氨酸同型半胱氨酸H(e)包括同型半胱氨酸包括同型半胱氨酸(Hcy)、同型胱氨酸同型胱氨酸(homocystine)、同型半胱氨酸同型半胱氨酸-同同型胱氨酸
12、复合物。型胱氨酸复合物。H(e)有氧化型和还原型两种存在形式。还原型有氧化型和还原型两种存在形式。还原型H(e)含巯基，包括同型半胱氨酸及半胱氨酸；含巯基，包括同型半胱氨酸及半胱氨酸；氧化型氧化型H(e)含二硫基，包括同型胱氨酸及胱氨含二硫基，包括同型胱氨酸及胱氨酸。酸。正常人群中还原型正常人群中还原型H(e)占占2，而高，而高H(e)人群人群其还原型其还原型H(e)可升高至可升高至1020。存在形式存在形式正常人每日产生正常人每日产生H(e)约约20 mmol，其中其中70 80在血中以二硫化合物形式存在。如在血中以二硫化合物形式存在。如Hcy与蛋白的复与蛋白的复合物、同型二聚体合物、同型二
13、聚体(同型半胱氨酸同型半胱氨酸)、与其它有硫、与其它有硫化作用的复合物形成的异型二聚体等。化作用的复合物形成的异型二聚体等。Hcy除以二硫化合物形式与蛋白结合外，也以酰胺除以二硫化合物形式与蛋白结合外，也以酰胺键、肽键形式结合存在于血红蛋白、白蛋白、球键、肽键形式结合存在于血红蛋白、白蛋白、球蛋白中蛋白中。白蛋白是白蛋白是Hcy的主要载体，只有约的主要载体，只有约1的的Hcy以游离以游离形式存在于循环中。形式存在于循环中。Hcy的代谢的代谢1.再转变为蛋氨酸再转变为蛋氨酸Hcy+甲基四氢叶酸甲基四氢叶酸甲基四氢叶酸甲基四氢叶酸 甲基转移酶甲基转移酶蛋氨酸蛋氨酸VitB12甜菜碱甜菜碱甜菜碱甜菜
14、碱Hcy甲基转移酶甲基转移酶蛋氨酸蛋氨酸（肝脏）（肝脏）Hcy+2.降解成胱氨酸降解成胱氨酸Hcy+丝氨酸丝氨酸 胱硫醚胱硫醚-合成酶合成酶VitB6 胱氨酸胱氨酸胱硫醚胱硫醚3.合成的合成的Hcy直接释放到细胞外基质，形直接释放到细胞外基质，形 成一定的成一定的Hcy血浓度。血浓度。高同型半胱氨酸的形成机制高同型半胱氨酸的形成机制遗传因素遗传因素-酶的遗传代谢障碍酶的遗传代谢障碍 胱硫醚胱硫醚-合成酶合成酶(CBS)缺陷缺陷:目前已发现至少目前已发现至少99个个CBS基因的突变位点，最常见的且与冠心病和脑卒中基因的突变位点，最常见的且与冠心病和脑卒中有关的突变为有关的突变为T833C.甲基四
15、氢叶酸还原酶甲基四氢叶酸还原酶(MTHF)缺陷缺陷:MTHF酶基因突变，酶基因突变，667位位C变成变成T时，导致酶的耐热性及活性下降，时，导致酶的耐热性及活性下降，667CC活性活性100%，667CT为为71%，667TT为为34%，补充叶酸可纠正补充叶酸可纠正667TT活性降低。该酶的缺陷导致活性降低。该酶的缺陷导致Hcy升高升高25%。影响Hcy水平的因素遗传因素遗传因素 胱硫醚合成酶的基因缺陷、甲基四氢叶酸还原酶缺乏；遗传性的甲基化循环异常，包括维生素B12致蛋氨酸合成酶功能紊乱。年龄因素年龄因素 随着年龄的增长血浆Hcy浓度也逐渐增高，可能因老年人辅助因子维生素B6、维生素B12和
16、叶酸缺乏，使各种蛋氨酸代谢酶活性降低及老年人肾功能减退，胱硫醚酶活性降低。性别因素性别因素 一般男性血浆Hcy浓度比女性高；男性血浆Hcy浓度增高的原因如下：性激素对蛋氨酸代谢的影响，男性肌酐浓度增高使Hcy增高，男性骨骼肌发达也可使Hcy增高。肾功能不全因素肾功能不全因素 血浆Hcy浓度与血浆肌酐浓度呈正相关。慢性肾功能不全患者血浆Hcy浓度可比正常人高24倍。营养素缺乏因素营养素缺乏因素 摄入的维生素B6、维生素B12、叶酸不足，造成体内维生素、叶酸缺乏。由于维生素B6是胱硫醚合成酶的辅酶及胱硫醚酶的辅酶，缺乏时使两种酶的代谢发生障碍，导致体内Hcy增高堆积；维生素B12是蛋氨酸合成酶的辅酶，而叶酸使体内甲基的间接供体，两者缺乏阻碍了蛋氨酸的再生成，同时引起Hcy增高在体内蓄积现象。慢性疾病慢性疾病 严重的硬皮病患者出现血浆Hcy浓度增高，可能使叶酸缺乏所致。淋巴细胞性白血病、乳腺癌、胰腺癌、高血压、糖尿病等患者有关。药物因素药物因素 一些药物作用使血浆Hcy浓度增高。氨甲喋呤可使5-甲基叶酸浓度降低，使蛋氨酸合成酶的底物减少；一氧化氮可使依赖维生素B12的蛋氨酸合成酶失活动；卡马
