1、完整版第七版毒理学基础总结毒理学基础总结归纳第一章 绪论 一、名词解释1、毒理学（Toxicology）：研究毒物性质与机体或生态系统相互作用规律的学科。（包括毒性、入侵途径、中毒机理和病理过程）2、现代毒理学（modernToxicology）：研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统（livingsystems）和生态系统（ecosystem）的损害作用/有害效应（adverse/harmfuleffects）与机制，以及中毒的预防、诊断和救治的科学。 二、问答题1、简述毒理学的基本功能以及三大领域：答：毒理学两个基本功能： 检测理化因素产生的有害作用的性质（危害性鉴定功能）；
2、评价在特殊暴露条件下出现毒性的可能性（危险度评价功能）；三大研究领域： 1描述毒理学（descriptivetoxicology）2机制毒理学（mechanistictoxicology） 管理毒理学（regulatorytoxicology）2、毒理学方法：答：体内试验（整体动物试验），体外试验，人体试验，流行病学研究 3、3R原则：答：替代，减少，优化和改良 第二章 毒理学基本概念一、名词解释1、外源化学物（Xenobiotics）：是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的化学物质，又称为“外源生物活性物质”。2、毒性（toxicity）：化学物
3、引起有害作用的固有能力，毒性是一种内在的、不变的性质，取决于物质的化学结构。3、毒物（toxicsubstance,poison，toxicant）：在较低的剂量下可导致机体损伤的物质。4、损害作用（adverseeffect）：指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反应能力。5、非损害作用（non-adverseeffect）：机体发生的生物学变化应在生物题适应代偿能力范围之内，生物体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。6、速发型毒作用（immediatetoxiceffect）：某些外源化学物在一次暴露后的短时间内所引起的毒作用。7、迟发型毒作用（
4、delayedtoxiceffect）：在一次或多次暴露某种外源性化学物后，经一定时间间隔才出现的毒作用。8、局部毒性作用（localtoxiceffect)：某些外源化学物在生物体暴露部位直接造成的损害作用。9、全身毒作用（systemictoxiceffect)：外源化学物被机体吸收后并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。10、剂量（dose）：是决定外源化学物对生物体损害作用的重要因素。11、暴露剂量：表示个人或人群暴露的物质的量；动物的暴露剂量被称为给予剂量。 12、内剂量：为经吸收到机体血液的外源化学物的量。13、靶器官剂量：为发生损害作用部位的外源化学物的量，可更好地反映剂量-效
5、应关系，也称到达剂量和生物有效剂量。14、靶器官：外源化学物直接发挥毒作用的器官。15、生物标志（biomarker）：外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标。通常把生物标志分为暴露标志、效应标志和易感性标志。16、暴露生物标志（biomarkerofexposure）：是测定组织，体液或排泄物中吸收的外源化学物其代谢产物或与内源性物质的反应产物作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。包括内剂量标志和生物效应标志。17、效应生物标志（biomarkerofeffect）：机体中可测出的生化生理行为和其他改变的指标，包括反应早期的生
6、物效应结构和功能改变及疾病的三类标志物，提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。18、易感生物标志（biomarkerofsusceptibility）：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反应机体先天具有或后天获得的对暴露外源性化学物物质产生反应能力的指标。19、毒物兴奋效应（Hormesis）：指毒物在低剂量时有刺激作用，而在高剂量时有抑制作用。其基本形式是U型，双相剂量-反应曲线。20、绝对致死剂量或浓度（LD100/LC100）：指引起一组受试动物全部死亡的最低剂量或浓度。21、半数致死剂量/浓度（LD50/LC50）：引起半数动物死亡所需的剂量或浓
7、度。通过统计处理计算得到，常用以表示急性毒性的大小，最敏感。化学物质的急性毒性越大，其LD50的数值越小。22、最小致死剂量或浓度（MLD，LD01或MLC）：指一组试验动物中仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。23、最大非致死剂量或浓度（LD0或LC0）：指在一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。24、观察到有害作用的最低水平（LOAEL）：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体（人或实验动物）某种有害作用的最低剂量或浓度。25、未观察到有害作用的水平（NOAEL）：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种外源化学物不引起机体（人或实验动物）可检测到的有害作用的最
8、高剂量或浓度。26、阈值（threshold）：一种物质使机体（人或实验动物）开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应将发生。27、急性毒作用带（acutetoxiceffectzone，Zac）：半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac=LD50/Limac。Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。28、慢性毒作用带（chronictoxiceffectzone，Zch）：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：Zch=Limac/Limch。Zch值大，说明Limac与Limch之
9、间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。毒作用带的概念以化学物对实验动物的毒效应为中心反映其毒作用特点。29、毒效应（toxiceffect）：又称为毒作用，是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变。毒效应是化学物质或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。当改变暴露条件时，毒效应会相应改变。毒性是一种能力，中毒是一种状态，而毒效应是一种表现。30、毒效应谱（spectrumoftoxiceffect）：是指机体接触外源化学物后，由于化学物的
10、性质和剂量不同，可引起机体多种变化。31、量反应（gradedresponse)：属于计量资料，有强度和性质的差别，可用某种测量数值表示。效应（effect）是量反应，表示暴露一定剂量外源化学物后造成的个体，器官或组织的生物学改变。32、质反应（quantalresponse）：属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，而只能以“阴性或阳性”、“有或无”来表示。反应（response）是质反应，指暴露某一些化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占的比率。二、问答题1、生物学标志有哪几类：答：（1）暴露生物学标志：测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反
11、应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。（2）效应生物学标志：机体中可测出的生理、生化、行为或其它改变的指标。反映与不同靶剂量的化学物质或其代谢产物有关的健康有害效应的信息。（3）易感生物学标志：反映机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质产生反应能力的指标。2、半数致死量的概念和意义：答：半数致死量是指引起半数动物死亡所需的剂量。意义：常用以表示急性毒性的大小，最敏感。LD50是药物重要特征性参数之一;有助于计算其他相关的毒性参数;为药物急性毒性分级依据;为长期毒性试验、特殊毒性试验和临床药理评价提供指标及剂量设计依据;为毒效应靶器官确定和机制分析提供线索;作为生
12、产过程中的质量监控的检测措施。3、简述急性毒性求LD50的计算方法：答：（1）霍恩（Horn）法：a.要求：4个剂量组，且各剂量组呈等比排列，组距为2.15倍或3.16倍。每组动物数相等，为45只，根据动物死亡情况查表求LD50值及其95%可信区间。b.优点：简便，使用动物数少。c.缺点：求得的95%可信限范围大，不够精确。（2）改进寇氏法：a.要求：各剂量组组距呈等比排列，设68组；各组动物数相等；最低剂量组死亡率20%，最高剂量组死亡率80%。（3）序贯法：a.方法：先以一个剂量进行试验，如动物死亡，则以下一个小剂量试探，若仍死亡则以更小剂量试探；如动物存活，则以较大剂量试探，依次类推，最
13、终求出LD50。b.优点：节省动物，一般12到14只动物即可完成试验。c.缺点：只适用于动物快速发生中毒反应及死亡的化学毒物，凡引起迟发死亡的化学物不适用。 d.Bliss法：又称最大似然性法（maximumlikelihoodmethod），被认为是最精确的LD50计算方法。我国新药临床前毒理学研究指导原则及新药（西药）毒理技术要求规范均推荐此法。Bliss法试验设计要求不是太严格，但该法计算复杂，现多利用计算机软件进行运算。第三章 外源化学物在体内的生物转运和生物转化一、名词解释1、生物转运（biotransport）：外源化学物穿越生物膜的过程，且其本身的结构和性质不发生变化。包括吸收，
14、分布，排泄。2、生物转化（biotransformation）：又称代谢转化，化学毒物在细胞内发生一系列化学结构和理化性质改变而转化为心得衍生物的过程。3、代谢解毒（metabolicdetoxification）：化学毒物经过生物转化后成为低毒或无毒的代谢物的过程。4、代谢活化（metabolicactivation）或生物活化（bioactivation）：一些化学物质经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变，致癌，致畸作用的现象。5、蓄积（accumulation）：化学毒物的吸收速度超过排泄速度，以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象，包括物质蓄积和功能蓄积。其
15、蓄积的部位均可认为是储存库。6、肠肝循环（enterohepaticirculation）：一部分如葡萄糖醛酸结合物可为肠道菌群水解，脂溶性增强，被肠道重吸收，返回肝脏，形成肠肝循环。毒理学意义：排泄速度减慢、延长生物半减期、毒作用持续时间延长。7、脂水分配系数：脂水分配系数=脂相中溶解度/水相中溶解度，当一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。8、血气分配系数：气压差为零，吸收不在进行时，某气态物质在血液中的浓度（mg/L）与在肺泡中的浓度（mg/L）之比。9、穿透阶段：化学毒物通过被动扩散透过角质层的过程。10、吸收阶段：化学毒物通过表皮深层（颗粒层，棘层和
16、生发层）和真皮层并经毛细血管或毛细淋巴管进入体循环多的过程。11、酶的诱导：许多化学毒物可以引起某些代谢酶的含量增加并伴有活力增强的现象。12、毒物代谢酶的激活：化学毒物直接作用于酶，使其活性增加，但不涉及酶蛋白的诱导合成。13、ADME过程：吸收，分布，代谢，排泄过程。二、问答题1、简述经胃肠道、呼吸道和皮肤吸收的主要特点及影响因素：答：（1）经胃肠道吸收：吸收方式主要通过简单扩散，还可以通过主动转运、滤过、胞饮或吞噬；吸收部位主要在小肠。影响胃肠道吸收的因素：1化学物的脂溶性和水溶性；2胃肠道的酸碱度； 消化道内容物的数量和性质、胃肠的蠕动和排空速度以及肠道菌丛等也可对吸收产生一定的影响。
17、（2）经呼吸道吸收：吸收对象气态物质（气体、蒸汽）气溶胶（烟、雾、粉尘）；吸收的方式简单扩散；主要的吸收器官肺；经肺吸收的特点经肺吸收十分迅速，仅次于静脉注射；不经过肝脏的生物转化，直接进入体循环而分布全身。影响因素：1主要取决于脂溶性和浓度；2外源化学物在肺泡气中与肺毛细血管血液中的浓度差；3血气分配系数；4肺通气量和经肺血流量；5气溶胶颗粒的直径大小。（3）经皮肤吸收：外源化学物经表皮分为两个阶段，第一阶段为穿透阶段，第二阶段为吸收阶段。主要的影响因素：化学物溶解性：既有脂溶性，又有水溶性，脂/水分配系数接近于1，易被吸收进入血液。光有水溶性或光有脂溶性吸收困难；皮肤条件表皮损伤可促进外源
18、化学物吸收。皮肤潮湿，促进吸收充血和炎症。2、简述体内主要的贮存库及分布的毒理学意义：答：（1）毒物在组织中的贮存：血浆蛋白作为贮存库（清蛋白）；肝和肾作为贮存库；脂肪组织作为贮存库；骨骼组织作为贮存库。（2）意义：外源化学物在体内的贮存具有两重意义，一方面对急性中毒具有保护作用，可减少靶器官中外源化学物的量，毒效应强度降低；另一方面贮存库是不断释放毒物的源头，使毒物在机体作用的时间延长，并可能引起毒性反应，故认为贮存库中蓄积的毒物是慢性毒性作用发生的物质基础。3、试述几种主要的排泄途径及排泄的主要物质：答：（1）经肾脏（尿）排泄：分子量60，000，且未与血浆蛋白结合的外源化学物分子，机制：
19、肾小球滤过和肾小管排泌。（2）粪便排泄：混入食物中的毒物；随胆汁排出的毒物；肠道排泄的毒物；肠道菌群。（3）经肺排泄：体温下以气态存在的物质、挥发性液体。4、简述生物转化的意义、主要类型以及影响生物转化的因素：答：（1）毒物经过生物转化可以：多数化学物经生物转化后毒性降低，毒效应减弱，水溶性增加，易于排泄；一些化学物经过生物转化后，毒性明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用；生物转化是机体对外源化学物处置的重要的环节，是机体维持稳态的主要机制。（2）生物转化反应类型：I相反应和II相反应；I相反应的类型：氧化、还原和水解反应。II相反应主要结合反应。（3）影响生物转化因素：代谢酶的诱导和抑制
20、；代谢酶的种属差异和个体差异；遗传与代谢酶的多态性；代谢饱和状态；其他。5、简述毒物代谢酶的诱导和阻遏，以及酶诱导的意义：答：（1）许多外源化学物可引起某些代谢酶的合成增加并伴有活力增强，这种现象称为酶的诱导（enzymeinduction）（2）毒物代谢酶的阻遏（enzymerepression）指对某些代谢酶诱导的同时可阻遏另一些代谢酶的合成。（3）酶诱导的意义：经生物转化后毒性降低的化学物，在诱导物作用下，毒性作用降低的速度加速；经生物转化后毒性升高的化学物，在诱导物作用下，毒性作用增强。第五章 毒作用的影响因素一、名词解释1、毒物的联合作用：两种或两种以上的化学物同时或先后作用于生物体
21、所引起的毒作用。2、相加作用（additionjointaction）：指两种或两种以上化学物，各自以相似的方式和机制，作用一相同的靶，但他们的毒性彼此互不影响，其对机体产生的度效应等于各化学物单独对机体产生效应的算术总和，也称为简单的相似作用或剂量相加作用。3、独立作用（independentaction）：两种或两种以上化学物,由于作用的模式和作用的部位等不同，所引起的生物学效应彼此互不影响，表现出各自的毒效应,也称为简单的不同作用或反应/效应相加作用。4、协同作用（synergisticeffect）：两种或两种以上的化学物对机体所产生的联合毒性效应大于各化学物单独对机体的毒性效应总和，
22、即毒性增强。5、拮抗作用（antagonisticjointaction）：两种或两种以上的化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个化学物单独毒性效应的总和。有功能性拮抗，化学性拮抗，配置型拮抗，受体性拮抗。:二、简答题1.简述影响毒作用的主要因素：答：影响毒作用的主要四类因素：（1）化学物因素：化学结构（取代基不同毒性不同；异构体和立体构型的影响；同系物的碳原子数和结构的影响）；理化性质（脂/水分配系数；大小；挥发性；气态物质的血/气分配系数；比重；电离度和荷电性）；不纯物和外源化学物的稳定性。（2）机体因素：物种、品系及个体的遗传学差异；宿主其他因素对于毒性作用敏感性的影响（3）环境因素：
23、气象条件；季节或昼夜节律；动物宠养形式；外源化学物的接触特征和赋形剂。（4）联合作用：非交互作用；交互作用2、试述联合作用的类型：答：（1）非交互作用：相加作用：剂量相加作用指化学物对机体产生的毒性效应等于各个外源化学物单独对机体所产生效应的算术总和。每一化学物以同样的方式，相同的机制，作用于相同的靶，仅仅它们的效力不同；独立作用：各外源化学物不相互影响彼此的毒性效应，作用的模式和作用的部位可能（但不是必然）不同，各化学物表现出各自的毒性效应。（2）交互作用：两种或两种以上外源化学物造成比预期的相加作用更强的（协同，增强）或更弱的（拮抗作用）联合效应，在毒理学中称之为外源化学物对机体的交互作用
24、（interaction）。协同作用：外源化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化学物单独对机体的毒性效应总和，即毒性增强。加强作用：一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强，称为加强作用。拮抗作用：外源化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个外源化学物单独毒性效应的总和，即为拮抗作用。第六章 外源化学物的一般毒性作用一、名词解释1、急性毒性(acutetoxicity)：是指机体（实验动物或人）一次或24小时内接触多次一定剂量某外源化合物后在短期内所产生的健康损害作用和致死效应（毒性效应。包括一般行为、外观改变，大体形态变化及死亡效应。）2、局部
25、毒性作用（localtoxiceffect）：亦称局部刺激作用，指机体暴露于化学物后，在其接触和暴露部位造成的局部毒性损伤，刺激（如眼刺激，皮肤刺激）和（或）变态反应等。3、蓄积作用（accumulation）：外源化学物连续地、反复地进入机体，而且吸收速度或总量超过代谢转化排出的速度或总量时，化学物质就有可能在体内逐渐增加并贮留，这种现象称为化学物质的蓄积作用。4、物质蓄积（materialaccumulation）：当机体反复多次接触化学物后，可以用分析方法在体内测出该物质的原形或其代谢产物的蓄积，称为物质蓄积。5、损伤蓄积（damageaccumulation）：如果在机体内不能测出其原
26、形或代谢产物的蓄积，却产生了相应的慢性毒性作用，称之为损伤蓄积（功能蓄积）。6、眼刺激性（eyeirritation）：指眼球表面接触受试物后产生的可逆性炎症变化。7、眼腐蚀性（eyecorrosion）：指眼球表面接触受试物后引起的不可逆性组织损伤。8、皮肤刺激性（dermalirritation）：是指其皮肤接触或涂敷受试物后，局部产生的可逆性的炎症变化。9、皮肤腐蚀性(dermalcorrosion）：指其皮肤接触或涂敷受试物后，引起局部不可逆性组织损伤。10、亚慢性毒性（subchronictoxicity）：指实验动物或人连续较长期（约相当于其生命周期的1/10）接触外源化学物所产生
27、的中毒效应。11、慢性毒性（chronictoxicity）：指实验动物或人长期接触外源化学物所引起的毒性效应。12、食物利用率：即动物食入100g饲料所增长的体重克数，表示为体重（g）/饲料（100g）。13、脏器系数：或称脏器相对重量，指某个脏器的湿重与单位体重的比值，通常是每100g体重中某脏器所占的质量，表示为脏器质量（g）/体重（100g）。二、简答题1、试述急性毒性作用概念、目的：答：（1）急性毒性（acutetoxicity）是指机体（实验动物或人）一次或24h内多次接触一定剂量外源化学物后在短期内所产生的毒性效应，包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。（2）目的：测
28、试和求出毒物的致死剂量以及其他的急性毒性参数，通常以LD50为最主要的参数，并根据LD50值进行急性毒性分级。通过观察动物的中毒表现、毒作用强度和死亡情况，初步评价毒物对机体的毒效应特征、靶器官、剂量反应（效应）关系和对人体产生损害的危险性。为后续的重复剂量、亚慢性和慢性毒性试验研究以及其他毒理试验提供接触剂量和观察指标选择的依据。为毒理学机制研究提供线索。2、毒理学试验染毒途径有哪些：答：经口灌胃染毒：是最常用的染毒途径；呼吸道静式吸入染毒、动式吸入染毒；皮肤染毒：研究外源化学物经皮肤吸收应当尽量选择皮肤解剖、生理与人类较近似的动物为对象，目前多选用家兔和豚鼠。但由于研究化学物经皮肤吸收的毒
29、性（求经皮LD50）所需的实验动物较多，使用家兔、豚鼠不够经济，也常用大鼠代替。注射染毒。3、简述急性毒性试验动物的选择：答：急性毒性试验动物的选择：大鼠为首选的啮齿类动物，动物要求刚成年，健康，未曾交配和受孕的，试验动物的体重与年龄有一定的关系，常用的动物体重范围：大鼠180220g，小鼠1825g，兔22.5kg；动物的性别是雌雄各半。4、简述LD50概念、毒理学意义：答：（1）LD50：引起一组收拾试验动物半数死亡的剂量或浓度（2）意义：标准化药物毒作用强度，评价药物对机体毒性的大小；计算药物的治疗指数，药效剂量和毒性剂量的距离；治疗指数=半数致死量（LD50）/半数有效量（ED50）。
30、为后续的重复给药毒理学试验剂量的选择提供参考；通过比较不同途径的LD50值，获得生物利用度的信息；试验结果推测人类的致死剂量以及中毒后的体征，为临床毒副反应提供监测参考。5、皮肤致敏试验2阶段：答：诱导接触和激发接触6、简述蓄积系数计算、分级:答：蓄积系数：多次染毒使半数动物出现效应（或死亡）的累积剂量与一次染毒使半数动物出现相同效应（或死亡）的剂量的比值。KLD50（n）/LD50（1）；KED50（n）/ED50蓄积毒性分级：数值范围蓄积级数1高度蓄积1明显蓄积3中等蓄积5轻度蓄积7、简述短期重复剂量毒性作用、亚慢性毒性和慢性毒性作用的概念、目的：答：（1）短期重复剂量毒性：指实验动物或人连续接触外源化学物超过14天30天所产生的中毒效应。（28天短期毒性试验）。（2）亚慢性毒性：是指实验动物或人连续较长期（1-6月，相当于生命周期的1/10）接触外源化学物所产生的中毒效应。（90天亚慢性毒性试验）。（3）慢性毒性：是指实验动物长期染毒外源化学物所引起的毒性效应（6月以上，24个月慢性毒性试验）。（4）重复染毒毒性、亚慢性毒性和慢性毒性试验的目的：观察长期接触受试物的毒性效应谱、毒作用特点和毒作用靶器官，了解其毒性机制。观
