1、GMP的生产管理的生产管理药品质量是设计和生产出来的药品质量是设计和生产出来的 制作制作:张崇峰张崇峰 主讲主讲:陈总助陈总助目目 录录n n 一、药品生产应遵循的原则n n 二、药品生产中的物料管理n n 三、药品生产中的卫生管理n n 四、药品生产的过程管理一、药品生产应遵循的原则一、药品生产应遵循的原则n n生产管理是药品生产过程中的重要环节，也是GMP的一个重要组成部分，药品的生产制造过程同其他工业产品一样，都是以工序生产为基础的。生产过程中某一工序出现波动（机器、方法、材料、操作工、环境等），必然要引起生产过程及成品的质量波动。生产五要素生产五要素机机料料法法环环人人 n n因此，不
2、仅药品的成品质量要符合药品质量标准规定，而且药品的生产全过程也必须符合GMP的要求，确保防止药品污染和混淆的可能，只有符合这两个条件的药品，才是完全合格的药品，这是现代药品质量的概念，也是解决药品质量不稳定的根本方法。二、药品生产中的物料管理二、药品生产中的物料管理n n物料是指原料、辅料、包装材料、中间产品和产品。n n物料管理是生产管理的重要内容，物料管理失控必定造成产品的混淆和差错。n n企业必须严格对生产过程中各种物料的管理，以避免因管理混乱而造成的质量隐患。1.物料的领发使用管理物料的领发使用管理n n(1)生产车间领发原辅料、包装材料应遵循：n n按生产指令单与包装指令单限额领料的
3、原则；n n没有所领物料合格的“检验报告单”不领料的原则；n n领料单和物料不符以及物料包装破损、严重污染不领料的原则。n n（2）生产车间按生产指令单与包装指令单领取符合规定要求的原辅料、包装材料等物料后，在指定的区域去除外包装或除去表面尘埃，擦拭干净后，进入生产区并根据定置管理的要求，按品种、规格、批号分别堆放；除特别规定外，所领原辅料、包装材料等物料不宜超过二天生产使用量。n n（3）原辅料、包装材料等物料使用前，必须核对品名、规格、批号、物料进厂编码、数量、供货单位及检验合格报告单，填写相应的原始记录；凡少量必须存放于生产部门的整装原辅料，每次启封使用后，剩余的散装原辅料应及时密封，按
4、规定由专人保管或退库；特殊产品的主要原辅料，宜建立小样试验制度，凭小样试验报告决定是否投入使用。当供货单位改变时，须进行验证。n n（4）经质量管理部门按有关规定确认后的物料方可退库，退库的物料应封口严密，贴上标签与封条，标签上注明产品名称、规格、批号、退料量、经手人、复核人签字，封条上注明日期。n n问题：谈谈各车间领料过程及有没有需要 完善的地方？2.标签与使用说明书的管理标签与使用说明书的管理n n(1)标签与使用说明书的发放和使用:标签及使用说明书必须凭包装指令按实际需要量领取,车间设专人领取及保管;标签要计数发放,发料人、领料人均须核对签字，做好仓库记录；领到车间的标签，要专柜上锁保
5、管，计数发放到班组、机台，领、发人均要核对签字，做好车间记录；未打印批号的剩余标签应退库；若发现标签的消耗定额超标，应立即查找原因，按偏差规定处理。n n（2）标签与使用说明书的销毁：残损标签或印有批号的剩余标签 要由专人负责计数，专人负责销毁并有监销；销毁后即做好销毁记录，并有经手人和监销人员签字。三、药品生产中的卫生管理三、药品生产中的卫生管理推行推行GMP目的目的：消灭污染、混药、差错污染的定义污染的定义：当一个产品存在有不需要的物质时，它即受到污染。污染的形式污染的形式：尘粒污染、微生物污染微生物污染微生物污染：因微生物产生、附着而给特定的环境带来的不良影响。如果细菌得到了必要的养料、
6、一定量的水份和合适的温度，它们就能迅速繁殖，它们繁殖的速度快得惊人。通常一个细菌在仅仅2小时后可产生出281兆(百万)个的细菌。传播污染的四大媒介传播污染的四大媒介：空气、水、表面、人传播污染的四大媒介空气传播污染的第一帮凶就是空气，空气携带着敌人来污染药品。每立方米的空气中至少含有60万颗尘粒，同时还存在着大量的微生物，在这样的空气条件下进行生产，肯定会污染药品。因此，要杜绝带有大量尘埃微粒和微生物的空气污染药品的办法是对空气采取过滤的措施，把隐藏在空气中的敌人通通过滤掉，使空气质量达到我们的要求。这就是要建立密闭厂房和空气净化系统的原因。对空气处理，只过滤了尘粒，但还有大量微生物存在空气中
7、，所以采取对空气消毒的措施来消灭微生物，例如：臭氧消毒的方式等杀死微生物。但是常使用一种消毒剂会使微生物产生耐药性，因此，在使用消毒剂时，必须定期交替使用。传播污染的四大媒介水第二个帮凶是水，从理论上来讲，微生物在纯水中是不能生长的。但是，所有的各类水，不管怎样仔细地蒸溜或过滤，总会含有一定量的可溶性有机物和盐类。正是这些可溶性的物质可被微生物利用作为它们生长的养料源泉。水是我们药品生产不可缺少的要素之一，不只是用于生产中，还用于设施、设备清洗中。当带有大量尘埃粒子和微生物的水用于生产或清洗设施、设备时，就转移到药品上面，污染了药品。因此，我们直接用于药品生产的水必须经过处理，以防止敌人通过水
8、来污染产品。传播污染的四大媒介表面、人第三个帮凶是表面，包括：天花板、墙壁、地面、设备、容器、工具或桌子；由于空气中的湿度，所有表面都包上一层含水的薄膜。这层薄膜由于静电吸引而饱含尘埃微粒，有很多时候，表面还覆盖一层油状物质，此层油膜易受到尘粒污染。表面因尘埃微粒和微生物由空气传播的回降而受到污染。请记住：一个表面看起来很干净，而实际上已经被千百万个微生物所污染，除非已经做了正确的消毒灭菌。第四个帮凶可能是大家都不会想到的，它就是我们自己，人体是一个永不休止的污染媒介。当您每天来药厂上班时，您也许随身将几百万细菌带入工厂。人员污染的途径和方式人的头发和皮肤人的头发和皮肤：每分钟从人类皮肤中要散
9、发出约10,000个微生物嘴巴和鼻子嘴巴和鼻子水滴水滴：呼吸、咳嗽和喷嚏将产生出大量水滴，这种水滴既含有尘粒污染也含有微生物污染。咳嗽一次的发菌量为70700个(min人)，喷嚏一次的发菌量为400060000个(min人).衣着衣着：洁净室内当工作人员穿无菌服时，静止时的发菌量为10300个/(min人)，躯体一般活动时的发菌量为1501000个(min人)，快步行走时的发菌量为9002500个(min人)化妆品和珠宝手饰化妆品和珠宝手饰：发胶、气雾除臭剂、眼脸膏、香粉等，为微生物污染提供了极好的源泉。耳环、戒指、项链、手链等首饰，因为它们难于清洗，所以可能成为感染源或污染源。生产过程中的人
10、为差错生产过程中的人为差错：当员工没有按照SOP进行工作时，车间的污染程度增加。n n药品生产必须保持清洁卫生环境，不同洁净室药品生产必须保持清洁卫生环境，不同洁净室（区）对生产环境、设备和人员等有不同的清洁（区）对生产环境、设备和人员等有不同的清洁卫生要求。卫生要求。n n1.1.清洁卫生管理标准清洁卫生管理标准n n（1 1）建立卫生管理标准）建立卫生管理标准n n（2 2）卫生标准的实施）卫生标准的实施n n（3 3）卫生标准的监控）卫生标准的监控n n（4 4）卫生培训）卫生培训n n（5 5）卫生管理记录）卫生管理记录 n n2.生产区清洁卫生 厂房环境卫生管理主要可分为一般生产环境
11、卫生要求和洁净区环境卫生要求，应按照GMP的有关规定对不同洁净级别要求的区域，制定具体的管理规定，由生产部门和质量管理部门定期进行检查和监控。n n3.工艺卫生n n(1)工艺卫生要求包括对药品生产过程中所使用的物料(含工艺用水、气体等）场地、设备、容器、工器具等的卫生要求和清洁消毒。n n（2）各生产车间、工序、岗位、容器、工具、地漏、更衣室、缓冲室、设备等均应按生产的空气洁净级别的要求分别制定相应的清洁操作规程。n n（3）设备清洁卫生应制定设备、容器具的清洁卫生标准操作规程，对不同设备的清洁方法应予验证；设备容器使用后应立即清洗,洗涤后设备的存放应能避免再次污染，清洗后的设备容器应有状态
12、标志；不易搬动的与药品直接接触的设备，可进行在线清洁，但对在线清洁的操作规程必须进行验证。n n（4）在生产过程中应按消毒剂及清洁消毒剂标准操作规程进行使用，同时应注意消毒剂的类别、名称、使用浓度、消毒用途、更换时间等；以保证清洁和消毒或灭菌的有效性。还应定期对清洁、消毒或灭菌的条件、方法、所用介质、清洁剂、灭菌剂及其浓度、消毒设备、消毒时间以及最后的环境监测等进行验证。n n4.4.人员清洁卫生人员清洁卫生n n（1 1）人员清洁卫生包括生产人员的健康要求、工）人员清洁卫生包括生产人员的健康要求、工作服的管理规定、人员进入洁净区的净化程序和作服的管理规定、人员进入洁净区的净化程序和个人卫生要
13、求等。个人卫生要求等。n n（2 2）应建立员工健康档案，全体员工必须每年体）应建立员工健康档案，全体员工必须每年体检一次，对于有传染病（包括隐形传染病）、精检一次，对于有传染病（包括隐形传染病）、精神病、皮肤病、体表有伤口者不得在直接接触药神病、皮肤病、体表有伤口者不得在直接接触药品的生产岗位上工作，其他健康状态应符合有关品的生产岗位上工作，其他健康状态应符合有关药品生产的规定要求。药品生产的规定要求。n n（3）应按GMP的规定，对不同洁净区使用的工作服包括帽子、手套、口罩、鞋和衣裤，制定相应的使清洁卫生管理规定和标准操作规程，内容包括：选材、式样与颜色、穿戴程序、清洗周期、清洗和灭菌要求
14、、保管与发放管理等。n n（4）人员进出洁净区应有相应的净化程序,包括洗手的要求、洗手的方法等。n n（5）应按企业的卫生管理规程中对人员卫生的管理工作要求，制定在不同洁净区域内生产操作人员的卫生规定，并定期进行检查和监控，防止生产操作人员对环境和产品的污染。四、药品生产的过程管理四、药品生产的过程管理n n1.生产前准备n n在生产操作开始前,操作人员必须对管理文件、工艺卫生、设备状态等进行检查，做好生产前的准备，主要内容有：n n（1）根据生产工艺规程、标准操作规程及生产作业成绩计划制定的生产指令，经复核、批准后分别下达各工序，同时下达生产记录。n n（2）根据生产指令编制限额领料单并领取
15、物料或中间产品，标签要凭包装指令按实际需用数由专人领取，并且要计数发放发料人、领料人要在领料单上签字。n n（3）生产操作开始前，操作人员必须对卫生和设备状态进行检查。n n（4）认真阅读生产指令，理解生产指令内容要求。n n（5）检查与生产品种相适应的工艺规程、岗位操作法、SOP等生产管理文件是否齐全。n n（6）对所用各种物料，按质量标准核对检验报告单，中间产品有车间质监员签字的传递单，检查盛装容器、桶盖编号要一致，并有容器标志，复核重量。n n（7）具有车间质监员签发的“准许生产证”。n n问题：生产操作前，检查人员对卫生和设备状态进行检查的内容有哪些？n n2.工艺技术管理n n（1）
16、生产全过程必须严格执行工艺规程、岗位操作法或SOP，不得任意更改。n n（2）如有偏差，要按偏差管理程序执行。n n（3）直接接触药品的包装材料、设备容器的清洗、干燥、灭菌到使用时间应有规定。n n（4 4）计量、称量和投料要有人复查，操作人、复）计量、称量和投料要有人复查，操作人、复核人均应签字。使用后剩余的散装原辅料应及时核人均应签字。使用后剩余的散装原辅料应及时密封、由操作人在容器上注明启封时间，剩余的密封、由操作人在容器上注明启封时间，剩余的数量、皮重、毛重经使用者、复核人签字后，由数量、皮重、毛重经使用者、复核人签字后，由专人办理退料手续。专人办理退料手续。n n（5 5）生产过程中的半成品（中间产品）应按）生产过程中的半成品（中间产品）应按“工工艺规程艺规程”规定的质量标准作为上下工序交接验收规定的质量标准作为上下工序交接验收的依据。存放半成品（中间产品）的中转站，要的依据。存放半成品（中间产品）的中转站，要按按“待验待验”、“合格合格”、“不合格不合格”分别堆放，分别堆放，“不合格不合格”者不得流入下道工序。者不得流入下道工序。n n（6）生产过程各关建工序要严格进行物料
