1、项目名称 山东大学齐鲁医院一、项目名称血管活性物质参与血管及心肌重构的机制、治疗及意义二、申报奖种山东省科技进步奖三、申报单位山东省立医院四、推荐单位意见我单位认真审阅了该项目推荐书及其附件材料，确认真实有效，相关栏目符合填写要求。按照要求，我单位及完成人所在单位均进行了公示，确认完成人、完成单位排序无异议。该项目依托国家自然科学基金计划项目及山东省优秀中青年科学家科研奖励基金项目。目前认为血管活性物质与血管及心肌疾病的关系密切相关。血管紧张素II及尾加压素促进了血管重构及心肌重构的发生，并与动脉硬化、动脉瘤、冠心病及心肌重构及心肌纤维化的病理过程密切相关。通过调节血管活性物质达到干预血管重构
2、及心肌重构的作用具有重要意义。完成人发现肾素血管紧张素（RAS）系统的新靶点血管紧张素转化酶2（ACE2）能够抑制动脉瘤的发生，具有重要的保护内皮细胞的功能及抗动脉硬化作用；ACE2 能够抑制心肌梗死后的心肌重构，抑制糖尿病心肌病的左室重构，为防治动脉瘤、动脉硬化、冠心病心肌梗死及心肌病的左室重构提供了新靶点及思路，值得在临床上推广应用。研究成果在多家三甲医院进行了应用，包括泰安市中心医院、山东省千佛山医院、山东中医药大学附属医院、烟台毓璜顶医院及济宁医学院附属医院等单位。应用该成果改善了动脉瘤、动脉硬化、冠心病及糖尿病心肌病的病理过程，取得了显著的临床效益及社会效益。参照山东省科学技术进步奖
3、申报和推荐基本条件，同意推荐该项目申报山东省科技进步奖二等奖五、项目简介该项目成果属于临床医学（内科学心血管病学）系统疾病领域。该成果得到国家自然基金课题立项资助（81170207）及山东省优秀中青年科学家科研奖励基金（03BS37）的立项资助。血管活性物质与血管及心肌疾病的关系密切相关。目前认为肾素血管紧张素系统尤其是血管紧张素II及尾加压素(Urotensin , U)促进了血管重构及心肌重构的发生，并与动脉硬化、动脉瘤、冠心病及糖尿病的心血管并发症及心肌纤维化的病理过程密切相关。通过调节血管活性物质达到干预血管重构及心肌重构的作用具有重要意义。申请者以动脉硬化、动脉瘤、冠心病心肌梗死及糖
4、尿病心肌病（DCM）及阿霉素心肌病（ACM）为切入点，针对肾素血管紧张素系统参与血管重构及心肌重构的机制，探讨RAS系统新成员血管紧张素转化酶2（ACE2）及Ang-(1-7)在动脉硬化、血管病变及心肌病中的治疗意义。同时也探讨了尾加压素受体拮抗剂对心肌重构的影响。将ACE2 作为治疗的新靶点（通过阻止血管紧张素II的作用），观察ACE2 基因过表达对血管重构（动脉硬化、动脉瘤）及心肌重构（冠心病心肌梗死、DCM及ACM） 的治疗效果。以上研究取得了重要进展，赢得了国际学术界的良好的评价。主要创新点包括：创新点1:发现血管紧张素II通过ROS ，促进了动脉瘤的发生。创新点2：发现了防治动脉瘤的
5、新方法。通过ACE2基因过表达、姜黄素治疗等措施抑制了动脉瘤的病理过程。创新点3：ACE2 及Ang-(1-7) 抑制了血管重构的过程。ACE2 及Ang-(1-7)具有保护内皮细胞的功能，抑制巨噬细胞炎症反应及抗动脉硬化及稳定动脉硬化斑块的作用。创新点4：发现ACE2 基因过表达改善了心肌重构： 发现ACE2基因过表达抑制了阿霉素心肌病的心肌组织纤维化，改善了心功能，提示ACE2过表达在心肌重构的治疗中有重要意义。创新点5：发现 尾加压素(U)促进心脏成纤维细胞胶原合成，参与了心肌重构的过程。发现点6: 发现通过调节血管活性物质在冠心病及动脉瘤病人的治疗中具有重要意义。六、客观评价1, 项目
6、共发表文章20多篇，被SCI引用多次国际许多SCI杂志引用该成果，并进行了引用。HYPERTENSION，2013,62（4）：746（IF=6.29）；CLINICAL SCIENCE，2012,123（11）：649-658（IF=4.996）；JOURNAL OF MOLECULAR AND CELLULAR CARDIOLOGY2014,70:100. （IF=4.874）；BIOCHEM CELL BIOL , 2013，91: 435442 , J AM HEART ASSOC.2015;4:e001510; J Mol Cell Cardiol. 2014 ,70: 100107
7、; CURR HY PERTENS REP , 2014; 16(3): 420 ；2.依托课题“血管紧张素II与动脉粥样硬化斑块不稳定性关系的研究”鉴定意见如下：“本研究立项新颖。创新点突出，在国内较早的提出ACE2基因过表达具有稳定斑块的作用。总结鉴定委员会意见，本研究达到国际先进水平”。（附件12-14）。3应用评价本课题在多家三甲医院进行了应用，包括泰安市中心医院、山东省千佛山医院、山东中医药大学附属医院、烟台毓璜顶医院、济宁医学院附属医院等单位，取得了良好的社会效益及经济效益。七、推广应用情况、经济效益和社会效益1推广应用情况（限1页）单位：万元应用单位名称应用技术应用起止时间应用单
8、位联系人/电话经济效益泰安市中心医院血管活性物质参与血管及心肌重构的机制、治疗及意义2013-07至2015-12张焕轶/133*山东省千佛山医院血管活性物质参与血管及心肌重构的机制、治疗及意义2013-01至2016-01陈明友/137*山东中医药大学附属医院血管活性物质参与血管及心肌重构的机制、治疗及意义2014-01至2016-03李晓/137*济宁医学院附属医院血管活性物质参与血管及心肌重构的机制、治疗及意义2012-03至2015-01魏广和/135*烟台毓璜顶医院血管活性物质参与血管及心肌重构的机制、治疗及意义2013-02至2015-10张传焕/138*应用概述：该研究成果自20
9、12年开始在我国8所大型医院应用。通过三甲医院的应用，通过举办学习班、研讨会及医院会诊等多项措施，深化认识血管活性物质参与血管重构及心肌重构的机制及意义，通过调节血管活性物质达到抑制血管及心肌重构的目的，继而抑制血管重构及心肌重构这两个重要的关键环节，阻止及抑制动脉硬化、动脉瘤、冠心病心肌梗死及糖尿病心肌病（DCM）及阿霉素心肌病（ACM）的病理过程，继而降低此类疾病的发病率。RAS系统尤其是血管紧张素II参与了血管及心肌重构的过程。通过提高ACE2的功能来抑制经典的RAS系统，有效的抑制了动脉硬化、动脉瘤、冠心病心肌梗死及DCM及ACM的病理过程，减轻了血管重构及心肌重构的过程。这对预防及治
10、疗以上疾病具有重要的临床意义。通过本课题的成果推广，累计培训医疗人员近1万人，提高了健康意识，有效的预防及治疗了血管重构（动脉硬化、动脉瘤）及心肌重肌（冠心病心肌梗死及DCM及ACM），临床患者得到更为有效的治疗效果，取得了显著的临床效益及社会效益。八、主要知识产权证明目录代表性文章10篇九、主要论文专著目录序号论文专著名称发表刊物（出版社）发表（出版）时间1ACE2 activity was increased in atherosclerotic plaque by losartan:Possible relation to antiatherosclerosis. / J Renin A
11、ngiotensin Aldosterone Syst. / Zhang YH, Hao QQ, Wang XY,Chen X, Wang N, Zhu L, Li SY, Yu QT, Dong B.J Renin AngiotensinAldosterone Syst. 2015 ,16(2):292-3002015-032ACE2 overexpression ameliorates left ventricular remodeling and dysfunction in a rat model of myocardial infarction.Hum Gene Ther. 2010
12、;21(11):1545-54.2010-113ACE2 and Ang-(1-7) protect endothelial cell function and prevent early atherosclerosis by inhibiting inflammatory responseInflamm Res. 2015；64(3-4):253-60. 2015-034ACE2 Inhibits Angiotensin II-Induced abdominal aortic aneurysm in miceHum Gene Ther. 2017 Jan 31. doi: 10.1089/h
13、um.2016.144. Epub ahead of print2017-015An antioxidant exopolysaccharide devoid of pro-oxidant activity produced by the soil bacterium Bordetella sp.B4.Bioresour Technol.2012,124:245-51.2012-086Lovastatin upregulates microRNA-29b to reduce oxidative stress in rats with multiple cardiovascular risk f
14、actors.Oncotarget. 2017 Feb 7;8(6):9021-9034.2017-067Pravastatin activates activator protein 2 alpha to augment the angiotensin II-induced abdominal aortic aneurysms.Oncotarget. 2017 Feb 28;8(9):14294-143052017-098Berberine via suppression of transient receptor potential vanilloid 4 channel improves
15、 vascular stiffness in mice./ J Cell Mol Med/ Wang J, J Cell Mol Med. 2015 ,19(11):2607-162015-059Chronic administration of isocarbophos induces vascular cognitive impairment in rats.J Cell Mol Med. 2016 Apr;20(4):731-910Angiotensin-converting enzyme 2 overexpression protects against doxorubicin-ind
16、uced cardiomyopathy by multiple mechanisms in rats.Oncotarget. 2017 11;8(15):24548-245632017-08十、主要完成人情况表1、姓名：董波 排名：1/9 技术职称： 主任医师 工作单位：山东省立医院对本项目技术创造性贡献：对创新点2、3、4做出了贡献，是该项目的总设计者、课题实验者及实施者，包括动物模型的建立、病理学、细胞实验、分子生物学、统计学及论文书写。对创新点2贡献是发现ACE2抑制了动脉瘤，支撑材料为附件4。对创新3的贡献是发现ACE2基因过表达保护了内皮细胞的功能（附件3，附件23-25）。对创新点
17、4的贡献是ACE2抑制大鼠急性心肌梗死及糖尿病心肌病的左室重构，改善心功能（附件2，10）。曾获省级以上科技奖励情况：无2、姓名：戴红艳 排名：2/9 技术职称： 付主任医师 工作单位：青岛市立医院对本项目技术创造性贡献：对创新点3的贡献是ACE2抑制大鼠急性心肌梗死的左室重构，改善心功能（附件2）。对创新点5的贡献是尾加压素促进心脏成纤维细胞胶原合成。（附件26-28）3、姓名：王双喜 排名：3/9 技术职称： 教授工作单位：山东大学齐鲁医院对本项目技术创造性贡献：对创新点3做出了贡献，对创新点3的贡献是探讨了血管僵硬度的机制、意义及相关治疗，为血管重构的研究奠定了基础（附件8）.4、姓名：
18、于庆涛 排名：4/9 技术职称： 主治医师 工作单位：山东省立医院对本项目技术创造性贡献：对创新点4出了贡献。对创新点4贡献是ACE2能够抑制大鼠急性心肌梗死的纤维化及糖尿病心肌病的心肌纤维化（附件2，附件25）。担任动物模型的建立、病理学检测、统计学及论文书写。5、姓名：朱贵月 排名：5/9 技术职称： 副主任医师工作单位：山东省立医院对本项目技术创造性贡献：对创新点4及6做出了贡献。对创新点4的贡献是阐明了心肌纤维化及炎症反应与急性心肌梗死后的左室重构的关系，（附件7）。对创新点6的贡献是从临床方面探讨了巨噬细胞异常与动脉硬化斑块不稳定性的关系。临床研究发现巨噬细胞清道夫受体可作为易损性斑
19、块活动程度的检测指标，炎症与易损性斑块及急性冠脉综合征的发生密切相关（附件29）。6、姓名：李敏 排名：6/9 技术职称： 主治医师工作单位：山东省立医院对本项目技术创造性贡献：对创新点3做出了贡献，探讨了病理状态下，低氧血症及高糖血症诱导巨噬细胞凋亡的机制，结果表明巨噬细胞异常在动脉硬化及斑块不稳定性中起到重要作用（附件35）。本实验为探讨ACE2对动脉硬化炎症的作用奠定了基础。在本部分里，负责细胞实验、分子生物学、统计学及论文书写。7、姓名：林彦良 排名：7/9 技术职称： 工作单位：山东省立医院对本项目技术创造性贡献：对创新点3做出了贡献。贡献之一是探讨了氧化应激与内皮细胞损伤的关系及其
20、抗氧自由基对内皮细胞的保护作用（附件5），为研究ACE2的抗氧化奠定了基础。在本分部分里，负责课题设计、细胞实验及论文书写。对创新点2贡献之二是探讨了巨噬细胞异常在动脉硬化中的意义（附件35），为研究ACE2抑制巨噬细胞炎症奠定了基础。负责细胞实验及数据分析。8、姓名：朱兴雷 排名：8/9 技术职称： 主任技师工作单位：山东省立医院对本项目技术创造性贡献：对创新点6做出了贡献。对创新点6的贡献是从临床方面探讨了巨噬细胞异常与动脉硬化斑块不稳定性的关系。巨噬细胞清道夫受体可作为易损性斑块活动程度的检测指标，炎症与易损性斑块及急性冠脉综合征的发生密切相关。十一、主要完成单位及创新推广贡献 1、 山
21、东省立医院 排名：1 对本项目科技创新推广应用情况的贡献：山东省立医院为本项目的实施提供了实验的支持；在资金方面，医院为本项目研究提供一切便利条件。在项目实施过程中，医院各级职能处室给予了支持及协调；医院相关部门全力支持研究成果的推广工作，本项目研究成果已在多家单位顺利推广应用。2、 青岛市立医院 排名：2在本项目实施过程中，提供了必要的技术支持，保障实验设备与材料供应，使项目的得以顺利完成，医院相关部门全力支持研究成果的推广工作，本项目研究成果已在多家单位顺利推广应用。 2、 山东大学齐鲁医院 排名：3山东大学齐鲁医院为本项目的实施提供了实验的支持。在项目实施过程中，医院各级职能处室给予了支
22、持及协调；医院相关部门全力支持研究成果的推广工作，本项目研究成果已在多家单位顺利推广应用十二、完成人合作关系董波是课题的主要设计者、组织实施者。董波、戴红艳及王双喜三人共同负责实验设计、动物实验、免疫组化、细胞分子生物学、实验结果分析、统计学分析；同时负责临床患者入组观察、检查、检测；戴红艳与第一完成人自2005年3月开始构建心肌病及心肌梗死模型，并进行病理检测及免疫组化检测。王双喜与董波自2012年共同观察血管病变的发生机制、动脉瘤的发生机制及治疗。于庆涛是该项目的主要实施者之一，负责动物模型的建立，病理检测及免疫组化检测。自2005年3月以来，于庆涛与戴红艳及第一完成人董波三人开始构建心肌
23、病及心肌梗死模型，观察RAS系统与心肌重构的关系及ACE2对糖尿病心肌病及心肌梗死重构影响的研究。朱贵月负责临床患者包括急性冠脉综合征等病人收集、实验设计、数据监测及统计学检测。朱贵月与董波、李敏等合作，共同探讨了炎症反应与斑块不稳定性的关系及相关治疗，为ACE2的稳定斑块的治疗提供了理论基础。李敏、林彦良主要负责内皮细胞及巨噬细胞损伤及机制与动脉硬化的关系，李敏及林彦良自2009年10月共同合作开始探讨内皮细胞及巨噬细胞在血管病变及动脉硬化中的作用及意义。林彦良与赵跃然自2009年开始合作，探讨抗氧化应激对内皮细胞功能及血管病变的影响。刘义庆与赵跃然合作，探讨抗氧化应激在疾病中的意义。这些研究为ACE2保护内皮细胞的作用及血管保护作用提供了理论基础。
