1、黄连解毒散标准检验操作规程+内控质量标准+生产工艺验证报告黄连解毒散标准检验操作规程【标准依据】中国兽药典2010年版二部【性状】 本品为黄褐色的粉末；味苦。【鉴别】 （1）仪器及试剂 显微镜、酒精灯、载玻片、水合氯醛试液取本品, 照显微鉴别法，置显微镜下观察:纤维束鲜黄色，壁稍厚，纹孔明显。纤维淡黄色、梭形、壁厚，孔沟细。纤维鲜黄色，周围细胞含草酸钙方晶，形成晶纤维，含晶细胞的壁木化增厚。种皮石细胞黄色或淡棕色，多破碎，完整者长多角形、长方形或形状不规则，壁厚，有大的圆形纹孔，胞腔棕红色。(2) 仪器及试剂 冷凝管、烧瓶、水浴锅、漏斗、滤纸、毛细管、层析缸、硅胶G薄层板、紫外光灯、甲醇、黄连
2、对照药材、盐酸小檗碱对照品、苯、乙酸乙酯、异丙醇、浓氨试液、氧化铝取本品1.3g,加甲醇20ml,加热回流15分钟，放冷，用铺有滤纸与氧化铝的滤器滤过，滤液作为供试品溶液。另取黄连对照药材0.2g，同法制成对照药材溶液。再取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述3种溶液各2l，分别点于同一羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以苯-乙酸乙酯甲醇异丙醇-浓氨溶液（6：3：1.5：1.5：0.5）为展开剂，置氨蒸气饱和的展开缸内,预饱和30分钟，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱及对照品色谱
3、相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。（3）仪器及试剂 烘箱、烧瓶、冷凝管、水浴锅、分液漏斗、蒸发皿、滤纸、毛细管、层析缸、硅胶G薄层板、紫外光灯、甲醇、栀子对照药材、乙酸乙酯、丙酮、甲酸、水、乙醚、10%硫酸乙醇溶液 取本品3g，加乙醚20ml，振摇20分钟，弃去乙醚，残渣挥干溶剂，加乙酸乙酯30ml，加热回流提取1小时，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇3ml使溶解，滤过，滤液作为供试品溶液。另取栀子对照药材0.4g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5l，分别点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯丙酮甲酸水(10：7：2：0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10%硫酸
4、乙醇溶液，晾干，在110加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。 【检查】均匀度 取供试品适量置光滑纸面上，平铺约5cm2，将其表面压平，在亮处观察，应呈现均匀的色泽，无花纹、色斑。水分 取供试品照水分测定法测定.不得过8.0%。仪器与用具 扁形称量瓶、电子天平、干燥箱、干燥器取本品25g，精密称定，置与供试品同样条件下干燥至恒重的扁形称量瓶中，平铺厚度不超过5mm，疏松供试品不超过10mm，打开瓶盖在100105的恒温干燥箱中进行干燥5小时，取出置干燥器中，冷却30分钟，精密称定，再在上述温度干燥1小时，冷却、称重，至连续两次称重的差异不超过5mg为
5、止，根据减失的重量，计算供试品中含水量（%）。计算公式： W1（W2 W0） 水分 100W1 式中：W0为空称量瓶重（g）； W1为供试品重（g）； W2为干燥后称量瓶和供试品总重（g） 装量差异 照最低装量检查法。仪器与用具 天平、小毛刷、剪刀或刀片。 取供试品3个，分别精称定重量，除去内容物，容器内壁用纯化水洗净并干燥，再分别称定容器的重量，每袋装量符合内控标准。最低装量限度为：平均装量不少于标示装量，每袋装量不少于标示装量的98%。黄连解毒散内控质量标准【标准依据】中国兽药典2010年版二部【处方】 黄连30g 黄芩60g 黄柏60g 栀子45g 【制法】 以上4味，粉碎，过筛，混匀，
6、即得。【性状】 本品为黄褐色粉末；味苦。【鉴别】 （1）取本品，置显微镜下观察：纤维束鲜红色，壁稍厚，纹孔明显。纤维淡黄色、梭形，壁厚，孔沟细。纤维束鲜黄色，周围细胞含草酸钙方晶，形成晶纤维，含晶细胞的壁木化增厚。种皮石细胞黄色或淡棕色，多破碎，完整者长多角形、长方形或形状不规则，壁厚，有大的圆形纹孔，胞腔棕红色。（2）取本品1.3g，加甲醇20ml，加热回流15分钟，放冷，用铺有滤纸与氧化铝的滤器滤过，滤液作为供试品溶液。另取黄连对照药材0.2g，同法制成对照药材溶液。再取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述3种溶液各2l，分别点
7、于同一硅胶G薄层板上，以苯-乙酸乙酯-甲醇-异丙醇-浓氨溶液（6：3：1.5:1.5:0.5）为展开剂,置氨蒸气的展开缸内,预饱和30分钟,展开,取出,晾干,置紫外光灯（365nm）下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。（3）取本品3g,加乙醚20ml，振摇20分钟，弃去乙醚，残渣挥干溶剂，加乙酸乙酯30ml，加热回流1小时，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇3ml使溶解，滤过，滤液作为供试品溶液。另取栀子对照药材0.7g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5l，分别点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-丙酮-甲酸-水（10：
8、7：2：0.5）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10%硫酸乙醇溶液，晾干，在110加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。【检 查】 应符合散剂项下有关的各项规定【功 能】泻火解毒。【主 治】三焦实热，疮黄肿毒。【用法用量】马、牛150250g；羊、猪3050g；兔、禽12g。【贮 藏】密闭，防潮。报告名称：黄连解毒散生产工艺验证方案1、目的：制定黄连解毒散生产过程验证的一系列文件，用以验证黄连解毒散生产过程的可靠性和重现性。2、 描述：黄连解毒散工艺规程是我公司根据中国兽药典黄连解毒散项下有关内容制订的，在此验证之前已对空调净化系统、生产设备设施、计
9、量器具等进行了验证；所用中药饮片、包装材料经检验合格，本验证方案对黄连解毒散生产工艺中有可能影响产品质量的关键工序进行验证，也是对以上各系统联合起来的复验证，以证明在规定的工艺条件下，能始终如一生产出合格的产品。3 生产过程和各部分生产过程的说明，流程图，关键工序可能存在的危险。3.1 生产过程和各部分生产过程的说明：按生产指令单领取已炮制好的黄连、黄芩、黄柏、栀子四味中药饮片，拣净，将以上净药材分别粉碎通过24目筛，检查各药粉水分，若水分超标，分别将上述药材80烘干60分钟，检查水分是否符合黄连解毒散中间产品内控质量标准，如不符合标准，按上法继续烘干直至符合内控标准为止。混合均匀、分装、包装
10、即可。3.2 黄连解毒散生产工艺流程图 分别粉碎过筛 混 合 入 库 3.3 关键工序可能存在的危险。3.3.1 粉碎、过筛：经过粉碎、过筛后的中药的性状、粒度都可能影响成品的质量， 3.3.2 干燥干燥为黄连解毒散生产中的一道关键工序，干燥后药材的水分含量多少都可能影响成品的质量，因此应对干燥工序进行验证。3.3.3 混合：混合为黄连解毒散生产中的一道重要工序，混合均匀与否直接影响着成品的质量，因此应对混合工序进行验证。3.3.4 分装：此工序为黄连解毒散的成型工序，因为装量差异在生产时不可能一直测定，只能每隔一定时间测定一次，装量可能在两次测定之间发生较大偏差。因此应对分装工序进行验证。3
11、.3.5 包装：包装为黄连解毒散最后一道生产工序，包装的好坏直接影响产品的质量，因此应对包装的过程全面验证，用以证明现行的工艺条件能始终如一生产出合格的产品。3.3.6 成品：成品是黄连解毒散完成所生产工序的产品，各生产工序在生产交接中是否对产品造成污染，成品经过各生产工序生产后是否能保证成品的质量，因此应对成品的质量全面验证，用以证明现行的生产工艺条件能始终如一生产出合格的成品。3.3.7 各工序收率：3.3.8收率： 收率是体现物料平衡指标，产品收率出现了问题，就可能造成混淆、污染或跑、冒、滴、漏，因此要验证收率范围是否合适。4 范围 黄连解毒散生产工艺验证项目。4.1 粉碎、过筛粒度检查
12、；4.2 干燥水分检查4.3 混合均匀度检查；4.4 分装装量检查；4.5 包装质量检查；4.6 成品质量检查。4.7 收率统计5 职责：51 质量部门职责：审阅批准验证方案，对中间产品进行检查，对成品进行检验。5.2 生产部门职责：验证方案起草，实施验证，收集验证资料，数据会签验证报告。5.3 物料部门职责：供应符合要求的物料。 6 验证内容：6.1 粉碎、过筛过程验证6.1.1 验证目的：粉碎、过筛过程的验证，是为了验证现行的工艺条件生产的中间产品的各项指标，是否能够始终如一达到规定的质量标准。6.1.2 操作方法及规程：将黄连、黄芩、黄柏、栀子四味中药饮片分别置粉碎机中粉碎成24目药粉。
13、具体操作方法参见黄连解毒散生产工艺规程中有关内容。 6.1.3 检验规程、质量标准：对粉碎后的中药细粉全部用24目筛过筛,应全部通过.。共验证连续生产的3个批次。 6.1.4质量标准：应全部通过24目筛 6.1.5 所用试验仪器为国家标准药典筛。6.1.6 试验结果及其整理。6.1.7 验证小结：62 干燥过程验证：621 验证目的：干燥过程的验证，是为了验证现行的工艺条件生产的中间产品的各项指标，是否能够始终如一达到规定的质量标准。在验证之前首先对粉碎后药粉进行水分测定，若水分均不超过8.0%，则不对该工序进行验证。6.2.2 操作方法及规程：将规定量的黄连、黄芩、黄柏、栀子四味中药细粉，分
14、别均匀平摊于烘盘中，置热风循环烘箱中80干燥20分钟、40分钟、60分钟测定水分。具体操作方法参见黄连解毒散生产工艺规程中有关内容。 6.2.3 取样和检验规程、质量标准：对干燥后的中药粗粉采用三点取样法，即在烘车上、中、下三层各一个取样点， 每个取样点取样，水分限度应小于8.0%。按黄连解毒散中间产品检验操作规程检验，共取连续生产的3个批次。干燥量改变时应重新验证。6.2.4 所用试验仪器及其校正：所用试验仪器为水分快速测定仪，且使用时在其校正合格期内。6.2.5 试验原始数据及其整理。品名批号生产量干燥前药粉水分80干燥时间（分钟）取样点结论123水分水分水分黄连204060黄芩20406
15、0黄柏204060栀子204060检查人： 日期： 复核人： 日期：6.2.6 验证小结：6.3 混合验证6.3.2 操作方法及规程：将干燥后的中药细粉30kg按处方比例全部放入混合机中进行总混，混合10分钟、15分钟、20分钟；100kg按处方比例全部放入混合机中进行总混，混合20分钟、25分钟、30分钟；分别取样检验。具体操作方法参见黄连解毒散生产工艺规程中有关内容。 6.3.3 取样和检验规程、质量标准：对混合后物料采用五点取样法，即在物料上中下定五个取样点，取样点距容器内壁10cm，五个取样点如下图所示。 A1 A2 A3 A4 A5 每个取样点取样观察。按白头翁散中间产品检验操作规程
16、检验，应符合规定，共取连续生产的3个批次.混合量改变时应重新验证。6.3.4 实验方法为目视法6.3.5质量标准：均匀度： 取供试品适量置光滑纸上，平铺约52，将其表面压平，在亮处观察，应呈现均匀的色泽，无花纹、色斑6.3.6 试验原始数据及其整理。30kg序 号测试内容混合时间批号检验结果A1A2A3A4A51混合均匀以色泽一致，无花纹，无色斑为合格10min215min320min验证结果经验证确定混合时间定为 分钟 注：“”表示符合规定，“”表示不符合规定检查人： 日期： 复核人： 日期：100kg序 号测试内容混合时间批号检验结果A1A2A3A4A51混合均匀以色泽一致，无花纹，无色斑
17、为合格20min225min330min验证结果经验证确定混合时间定为 分钟 注：“”表示符合规定，“”表示不符合规定检查人： 日期： 复核人： 日期：6.3.7 验证小结：6.4 分装过程验证： 6.4.1 验证目的黄连解毒散分装过程的验证能进一步验证现行的工艺条件，（每隔20分钟测1次装量差异）生产的半成品的装量差异是否能始终如一达到规定的质量要求。6.4.2 操作方法及规程：取黄连解毒散分装成袋，具体操作参见黄连解毒散生产工艺规程中有关内容。6.4.3 取样和检验规程质量标准：在黄连解毒散分装过程中每批每隔20分钟取样1次，每次取样5袋，分别称定每袋内容物重量。6.4.4 所用试验仪器及
18、其校正：所用试验仪器为电子台秤，已经过校正，且使用时在其校正合格期内。 6.4.5质量标准规定装量限度：每个容器的装量不少于标示装量的98%；平均装量应不少于标示装量。6.4.6 试验原始数据及其整理批号装 量(g)平 均装量（g）A1A2A3A4A5B1B2B3B4B5C1C2C3C4C5A1A2A3A4A5B1B2B3B4B5C1C2C3C4C5A1A2A3A4A5B1B2B3B4B5C1C2C3C4C5检查人： 日期： 复核人： 日期：6.4.7 验证小结： 6.5 黄连解毒散包装过程验证：6.5.1 验证目的：黄连解毒散包装过程验证是为了证实现行的工艺条件生产的黄连解毒散成品能始终如一
19、达到规定的质量标准。6.5.2 操作方法及规程：将分装后的黄连解毒散小袋传到外包间，外包人员将小袋装入瓶中，贴签，再将装好的瓶装箱，贴签，具体操作参见黄连解毒散生产工艺规程中有关内容。6.5.3 取样和检验规程、质量标准：包装过程取样采用在生产过程中和生产结束后分别按中间产品取样规程取10箱检验，质量标准见下表：项 目质 量 标 准袋 子 封 口端正严密、不漏气装 箱数量准确、排列整齐、扣合严密、有装箱单。6.5.4 检查方法：目视6.5.5 试验原始数据及其整理批号箱 数结论X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10注：“”表示符合规定 “”表示不符合规定检查人： 日期： 复核人： 日期：6
20、.5.6 验证小结：6.6 黄连解毒散成品验证6.6.1 验证目的：黄连解毒散成品验证是为了证实现行的工艺条件各生产工序在生产交接中是否对产品造成污染，成品经过各生产工序生产后是否能保证成品的质量全面验证，用以证明现行的生产工艺条件能始终如一生产出合格的成品。 6.6.2 取样和检验规程、质量标准：按成品取样规程，对包装好的成品随机取样，按黄连解毒散检验操作规程进行检验。应符合黄连解毒散质量标准，每批取样1次，共取连续生产的3个批次。 6.6.3 所用试验仪器及其校正：所用试验仪器详见黄连解毒散检验操作规程项下有关内容，实验中所用仪器已经过校正，且使用时在其校正合格期内。6.6.4 试验原始数
21、据及其整理分析。 批号项目 标准性状应为黄褐色的粉末鉴别（1）应显微鉴别应符合特征（2）与对照药材、对照品应显相同黄色的荧光斑点（3）与对照药材应显相同颜色的荧光斑点均匀度应符合规定水分不得过8.0%装量差异应符合规定结论检查人： 日期： 复核人： 日期：6.6.5 验证小结：7、收率验证7.1 验证目的：通过对收率进行统计，验证各工序收率是否在规定范围内7.2计算方法：实际产出量：一个批次生产过程中，合格的中间产品或成品理论产量：按照原料（包装材料）在生产中无任何损失或差错情况，得到的最大值（包装材料为理论用量）。中间产品物料收率：实际产出量余料量取样量收率= 100% % 总投入量成品物料
22、收率计算： 实际产出量取样量 收率= 100% % 理论产量7.3 结果统计品名批号生产量粉碎结论98.0-100.0%黄连黄芩黄柏栀子检查人： 日期： 复核人： 日期：名称批号混合分装总收率96.0%99.5%98.0%100.0%95.0%100.0%黄连解毒散检查人： 日期： 复核人： 日期：7.4、验证结论：8 黄连解毒散生产工艺验证总结验 证 项 目验 证 情 况粉 碎、过 筛符合规定 不符合规定 干 燥符合规定 不符合规定 混 合符合规定 不符合规定 分 装符合规定 不符合规定 包 装符合规定 不符合规定 成 品符合规定 不符合规定 收率符合规定 不符合规定 结 论验证小组组长签字： 日期：验证批准部门批准人日期9 再验证：一般情况下再验证周期为二年，当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备、生产过程或某一规程发生了改变，对已确定的产品质量特性有明显影响时，要进行再验证。
