1、西南大学秋季药品生产质量管理工程作业及答案西南大学2018年秋季药品生产质量管理工程作业及答案单项选择题1、湿热灭菌工艺验证中常用的生物指示菌分别是。1. 枯草芽孢杆菌孢子2. 短小芽孢杆菌孢子3. 嗜热脂肪芽孢杆菌孢子4. 缺陷假单胞菌多项选择题2、无菌药品容器密封完整性验证方法有 、 、 等。1. 饱和盐水法2. 亚甲基蓝溶液法3. 微生物侵入试验法4. 加压法3、药品生产的基本要素有哪些？1. 生产条件2. 药品3. 标准4. 药品生产企业判断题4、培养基灌装试验一般选用能适合广谱菌生长的培养基。1. A.2. B.5、现行版中国药典收载的注射用水的制备方法为蒸馏法和反渗透法。1. A.
2、2. B.6、通常认为，能够使毒素降低3个对数单位的除热原工艺是有效的。1. A.2. B.7、扎盖会产生大量非活性微粒，应设置于单独房间并有适当排风。1. A.2. B.8、灭菌温度和灭菌压力为湿热灭菌程序的主要监控参数。1. A.2. B.9、EDI系统的主要功能是电渗析与反渗透法相结合的除盐技术。1. A.2. B.10、制药用水是药品生产中用量最大、使用最广的一种原料。1. A.2. B.11、培养基灌装试验的规模不得低于1000瓶1. A.2. B.12、生物大分子除热原常用活性炭吸附法。1. A.2. B.13、注射用水水系统用换热器可采用单层焊接结构。1. A.2. B.14、非
3、最终灭菌产品过滤前的微生物污染水平应不超过100CFU/100ml。1. A.2. B.15、注射用水制备与纯化水制备的区别在于对微生物限度要求不同。1. A.2. B.16、工艺用水系统中残留臭氧常采用大功率紫外线灯去除。1. A.2. B.17、在反渗透单元的出口管路中安装大功率紫外杀菌灯是反渗透法制备注射用水控制微生物污染的有效手段。1. A.2. B.18、纯化水制备的原水水箱多采用金属材料。1. A.2. B.19、隔离器和吹灌封设备所处环境至少应为D级洁净区。1. A.2. B.20、除菌过滤器典型的验证试验是起泡点试验。1. A.2. B.主观题21、试述药品生产企业质量改进的工
4、作方法。参考答案：质量改进活动的过程可用“PDCA循环”来表达和指导（10分）。第一阶段P是策划：规定方针、目标、计划书、管理项目（5分）；第二阶段D是实施：按计划实施去做，落实具体对策（5分）；第三阶段C是检查：对策实施中和实施后，检查对策的效果（5分）；第四阶段A是处置：总结成功的经验，实施标准化，以后按标准进行，对于没有解决的问题，转入下一个PDCA循环解决，为制订下一轮改进计划提供依据（5分）。 22、简述药厂选址的关注容参考答案：（1）环境：最好选在大气条件良好、空气污染少、无水土污染的地区；（2）供水：厂址应靠近水量充沛和水质良好的水源；（3）公用工程：电力、蒸汽、能源、给排水、交
5、通、通讯、生活设施等；（4）自然条件：地质等。 23、试述寻找最难清洁物质为残留“参照物”的基本思路。参考答案：将残留物中的活性成分确定为最难清洁的物质（4分）；辅料的溶解度非常小时，可考虑该辅料也确定为最难清洁物质（3分）；对于两种以上的活性成分，可将最难溶解的物质确定为最难清洁物质（3分）。 24、简述工艺规程的主要容。参考答案：产品的批准文件；成品注册标准、控质量标准和检验方法；成品有效期和稳定性考察；生产工艺流程和方法；生产过程的中间控制标准和方法；物料清单及其质量标准；批生产记录；表更记录。（每答错1点扣1分） 25、简述最难清洗的部位和取样点。参考答案：流动为层流的部位。一些设备的
6、死角。清洁剂不易接触的部位，如带密封垫圈的管道连接处。容易吸附残留物的部位，如表面不光滑处。压力和流速迅速变化的部位。 26、简述洁净气流组织的原理。参考答案：要最大限度减少涡流；使射入气流经过最短流程尽快覆盖工作区，希望气流方向能与尘埃的重力沉降方向一致；使回流气流有效地将室灰尘排出室外。 27、简述偏差处理的基本程序。参考答案：偏差的报告；偏差报告的填写；通报给企业管理层；偏差调查；偏差报告时限；偏差报告的存档；稳定性考察；偏差趋势分析。 28、简述药厂洁净室设计中的节能措施。参考答案：设计合理的建筑布局；设计合理的工艺条件；设计合理的工艺设备；设计合理的空调净化系统。 29、简述ISO
7、9000族标准和GMP的关系。参考答案：两者的目的和原则一致，都是质量管理方法，不矛盾、不对立，都是用于药企（4分）。区别在于：（1）ISO 9000族标准适用围更广，GMP只适用于某些特定行业（2分）；（2）ISO 9000族标准强调企业质量管理体系的作用，GMP则突出药品生产过程的管理（2分）；（3）ISO 9000族标准认证是自愿的，GMP认证属于政府强制行为（2分）。 30、简述GMP对药厂洁净室的环境控制要求的主要体现。参考答案：对空气洁净级别及换气次数的要求；对厂房的要求；对人员和物料净化的要求；对设施的要求；对压差控制的要求；对温度和湿度的要求；对排水和地漏的要求；对微生物和尘埃
8、的要求；对风量的要求；对建筑与装饰的要求；特殊要求。 31、试述净化空调系统控制的全程控制理念。参考答案：采取综合措施。（1）进入前控制：人和物严格消毒，空气有效过滤（3分）；（2）进入前控制：重点应是对空间的污染；交叉污染控制（人人、人物、物物）（4分）；（3）退出后的控制：加强清场、清洁、处理等管理（3分）。 32、简述药品生产质量管理工程（POE）的定义。参考答案：是为了确保药品质量万无一失，综合运用药学、系统学、工程学、管理学及相关的科学理论和技术手段，以GMP原则为核心容，对生产过程中影响药品质量的各种因素进行有效控制的管理方法和实用技术的总和。 33、简述药品批号“1709031-
9、3A”的含义。参考答案：17表示2017年生产（3分），09表示9月份生产（3分），031表示9月份流水号为31的产品（2分），-3A可表示为3号包装线的第一次分包装批（2分）。 34、简述残留量限度确定的原则。参考答案：一是分析方法客观能达到的能力，如浓度限度10/1000000；二是生物学活性的限度，如正常治疗剂量的1/1000；三是以目检为依据的限度，如不得有可见的残留物。 35、简述2010版GMP对药厂洁净室的环境控制要求的主要体现。参考答案：对空气洁净级别及换气次数的要求；对厂房的要求；对人员和物料净化的要求；对设施的要求；对压差控制的要求；对温度和湿度的要求；对排水和地漏的要求；
10、对微生物和尘埃的要求；对风量的要求；对建筑与装饰的要求；特殊要求。（每答对1点得1分，满分10分） 36、如何优化清洁方法？参考答案：（1）选择最难清洁的产品为参照产品；（2）将多个产品分组：分组原则为类似的毒性；类似的处方；在清洗溶剂中有类似的溶解特性；类似的管理方法和危险水平；在相同的设备上进行生产。（3）将多种设备分组：分组原则为相同的几何形状；相同的构造；设备材料的构成相同；不同的尺寸。 37、简述空气净化系统设计的原则。参考答案：严格区分独立与联合；严格区分直流与循环；严格取费表正压与敷衍；防止污染，有利整洁。 38、简述药厂工艺流程设计的技术处理的主要容。参考答案：确定生产线数目（
11、2分）；确定操作方式（2分）；保持主要设备的能力平衡、提高设备利用率（2分）；以制药单元反应为中心，完善生产过程（2分）。需要优化工艺设计（2分）。 39、试述清洁验证过程中最难清洁部位确定的基本原则。参考答案：流动为层流的部位（2分）；一些设备的死角（2分）；清洁剂不易接触的部位，如带密封垫圈的管道连接处（2分）；容易吸附残留物的部位，如表面不光滑处（2分）；压力和流速迅速变化的部位等（2分）。 40、简述隧道式干热灭菌器的运行确认的主要容。参考答案：确认过程：控制仪表及记录仪进行校正和测试、控制器动作确认、整体空机系统确认，最大、最小装载条件下的运行确认（4分）。主要包括：电器元件、设备部
12、件确认；过滤器完整性测试；空载热分布（6分）。 41、简述空气净化系统设计的原则。参考答案：答：严格区分独立与联合；严格区分直流与循环；严格取费表正压与敷衍；防止污染，有利整洁。 42、简述2015版中国药典的分部以及各部的主要收载容。参考答案：2015版中国药典共分为四部（2分）：一部（中药）、二部（化学药）、三部（生物制品）和四部（药典通则和药用辅料）。（每答对一部得2分） 43、请阐明质量保证、药品生产质量管理规及质量控制的关系。参考答案：质量保证（QA）、药品生产质量管理规（GMP）及质量控制（QC）三者密切相关，QA涵盖了GMP和QC，QC是GMP的组成部分。如下图 44、简述片剂生
13、产对空气净化系统的要求。参考答案：在产尘点和产尘区设隔离罩和除尘设备；控制室压力，产生粉尘的房间应保持相对负压；合理的气流组织；对多品换批生产的片剂车间，产生粉尘的房间不采用循环风。 45、试述药品稳定性考察的种类及意义。参考答案：药品的稳定性考察是指药品保持器物理、化学、生物稳定性及其疗效和安全性的能力（5分）。依据考察目的不同，上市产品稳定性考察可分为常规稳定性考察、刚上市新品的稳定性考察和特殊稳定性考察（5分）。常规稳定性考察是指对在正常生产条件下生产的常规产品的稳定性考察（5分）。刚上市新品的稳定性考察是指新产品在正式开始商业化生产时，将正式生产销售的前三批产品列入稳定性考察计划中（5
14、分）。特殊稳定性考察通常是因为生产过程中工艺条件的改变，或生产过程中发生偏差，这些变更或者偏差可能对产品质量造成一定的影响，通过对稳定性考察结果的科学评价为产品在有效期的质量符合要求提供依据（10分）。 46、简述蒸馏法制备注射用水质量控制的方法。参考答案：提高气液分离的可靠性、检查高位水的水位（2分）；注意冷却器冷却水和蒸馏水之间可能出现的交叉污染（2分）；使用消过毒的泵和蒸汽压缩机（2分）；防止排水倒流（2分）；通过在线电导率测定加强用水控制（1分）；自动将不合格水分流至废水一侧（1分）。 47、试述药品生产质量管理工程的含义。参考答案：是指为了确保药品质量万无一失（2分），综合运用药学、
15、系统学、工程学、管理学及相关的科学理论和技术手段（5分），对生产中影响药品质量的各种因素进行具体的规化控制的过程（3分）。 48、试述培养基灌装试验的结果评价。参考答案：培养基灌装试验的目标为零污染（10分）。具体应当遵循如下要求：（1）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品（5分）。（2）灌装数量在5000-10000支时：有1支污染，需调查，可考虑重复试验；有2支污染，需调查后，进行再试验（5分）。（3）灌装数量超过10000支时，有1支污染，需调查；有2支污染，需调查后，进行再试验（5分）。（4）发生任何微生物污染时，均应当进行调查（5分） 49、试述不同洁净区的着装要求。参考答案：（
16、1）D级区（8分）：遮盖头发、胡须等部位。应穿普通工作服和合适的鞋子或鞋套。避免洁净区外污染的引入。（2）C级区（10分）：遮盖头发、胡须等部位。应穿手腕可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋或鞋套。工作服应不脱纤维或微粒。（3）A/B级区（12分）：应用头罩将所有头发及胡须等相关部位全部遮住，头罩应塞进已领，应戴口罩防散发液滴。应戴经灭菌且未上滑石粉的橡胶或塑胶手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿管应当塞进脚套，袖口应塞进手套。着装应不脱纤维或粒子并能滞留身体散发的粒子。 50、试述药品的质量特性及其涵。参考答案：安全性：指按规定的适应症和用法用量使用药品后，产生毒理反应的程度。有效性：
17、药品的有效性是个相对的概念，只有在一定的前提条件下，符合药品的适应症，并且用法用量正确。药品在能发挥其有效性。稳定性：之敖品在规定的条件下保持有效性和安全性的能力。均质性：是指药品质量的一致性，主要表现为物理分布方面的特性，是体现药品质量标准质量特性。经济性：主要指药品作为商品的一种价值特性，体现在流通、交换和使用中。51、试述冻干粉针剂生产工艺的特殊要求。参考答案：无菌操作与非无菌操作应严格分开（5分）；无菌药液的接收设备及灌装设备均需清洁、灭菌；净化空调系统运行应控制（4分）；应从微生物污染和药物降解两方面控制配液和灌装时间（4分）；设备、包材等的清洗、灭菌和使用的最长存放时间（4分）；关
18、键设备和工艺均需验证（4分）；通过模拟灌装试验确认无菌工艺的可靠性（5分）。 52、试分析无菌检查局限性的具体体现。参考答案：无菌检查属于事后检查（5分），其局限性体现为：（1）抽样本身的局限性（5分）：本身为破坏性试验，不能100%检验；抽样具有概率性风险，取样量少尤其突出（3分）。（2）无菌检查用培养基有其局限性（5分）：培养期间污染菌有可能不长；只检查细菌和真菌等有限菌种；基于“细菌是否在培养基中生长”为前提的判断；培养温度和时间等条件有限（4分）。（3）无菌检查的环境和操作有导致假阳性的可能性（5分）：环境和操作无菌的相对性，导致假阳性，是严重而不可避免的难题（3分）。 53、试述大容
19、量注射剂生产工艺的特殊要求。参考答案：全过程应采取防止微粒、微生物、毒素污染的严格措施（7分）；所用主要设备均应验证（6分）；直接接触药液的设备、包材、工器具的清洁规程须验证（7分）；任何新的、变更的工序的有效性须经验证（5分）；灭菌程序的有效性须经验证（5分）。 54、如何确定验证合格的标准？参考答案：凡是我国药典和GMP有明确规定标准的，验证合格的标准不得低于这些法定和法规的要求。如果药品生产企业的设备或工艺等确有其特殊性，需要采用更合适本企业的方法，则必须通过验证，用验证的数据来证明所采用的方法的合理性。国尚无法定标准，可以采用WHO、ICH制定的GMP已有明确要求或国际医药界公认的标准
20、作为本企业设定验证合格标准的参考。从全面质量管理的角度出发来设定验证方案及有关标准。在许多情况下，特别是管理方面的合格标准有时难以量化，难从现成的资料中寻找制定标准依据。企业应从验证的概念上、从全面质量管理的观念出发，根据工艺、设备及人员的实际情况自行设定标准。以人员的培训和考核为例，企业除应由理论考核标准外，还应规定实际操作的考核标准。样品要有代表性，制定周密科学的取样计划。 55、试述药品生产中不合格物料管理的流程。参考答案：收料或生产过程中发现异常物料时，应填写“异常物料报告单”，并通知质量部门人员至现场进行检查判断，确认不能用于生产的，质量部门人员应随即发放不合格标签，标签容应包括代号
21、、品名、批号、数量等（10分）。对于需要进行进一步判断的异常物料应对物料进行有效隔离，并贴上留检标签，等待质量部门的判定意见（5分）。仓库管理人员应及时将判定为不合格的原辅料、包装材料、半成品或成品移至专门的不合格品库并填好库卡。不合格品应及时销毁，仓库管理员应根据物料的类别及特性选择适当地处理方法，如焚烧、切割、掩埋等（5分）。销毁时应有“不合格品销毁记录”，容应包括名称、代号、批号、数量、销毁时间、方式及销毁人等，质量部门人员应监督整个销毁过程，确认销毁完成后签字（10分）。 56、试论述实施参数放行需要满足的条件。参考答案：产品的灭菌工艺必须经过验证和定期再验证，能够充分证明产品的无菌保
22、证值不低于6（4分）；确定灭菌关键参数和次要参数的标准（4分）；建立产品灭菌前菌量标准（4分）；用于冷却产品的介质应无菌，已消除二次污染的风险（3分）；生产环境负荷WHO GMP的要求，实施动态监控（3分）；所有原辅料供应商均通过质量审计！指定原辅料微生物标准（3分）；产品的设计与验证应能保证在灭菌和产品的有效期的密封完好性（3分）；有充分的措施保证未灭菌产品和已灭菌产品不发生混淆（3分）；业对无菌保证系统实施质量风险管理（3分）。 57、试述实施参数放行的意义。参考答案：参数放行是GMP发展与进步的必然结果，它能更加体现药品质量的控制以生产过程为重点的基本思想。实施参数放行将全面提高无菌产品
23、生产企业生产和质量保证体系、验证、过程监控的水平，从而不断深化GMP的实施，将对我国制药行业产生深远的积极影响。实施参数放行是向管理要效益的重要途径。在提高产品质量的同时，它将使企业缩短生产周期，降低生产成本，加快资金周转，从而降低全社会健康保障体系的运行。实施参数放行不是简单的取消无菌检查，而是用更科学、更全面、更严格的质量保证体系来保证药品质量，它为我国制药企业指明了提高生产技术和管理技术的方向。 58、论述GMP对药厂洁净室环境控制的特殊要求参考答案：（1）避孕药品：厂房分开，专用空调系统；（2）高致敏性、激素、细胞毒类抗肿瘤药品：专用设备，专用空调系统；（3）放射性药品：生产、包装和贮
24、存使用专用的、安全的设备，空气不循环，排气中不含放射性微粒，符合辐射防护的要求和规定。 59、试述制药用水系统的不可靠性。参考答案：（1）原水水质是动态变化的（5分）。具体体现为：饮用水含有大量杂质，如有机物、无机物、胶体物质、微生物、余氯等（5分）；原水水质不但不纯，而且由于受自然界环境、人为的三废排放污染和季节变化的影响而动态变化（5分）。（2）工艺用水处理系统的不稳定性（5分）。影响水处理的因素较多，如杂质多样性，致使水处理技术较复杂；设备故障、贮罐、管道材质影响水质；操作失误、监管不当，导致水质变动（5分）。水本身的腐蚀性和易污染性，有机物、无机物溶解成为杂质；微生物滋生，污染水质；水系统腐蚀设备产生杂质（5分）。 60、试述药品生产企业质量改进的工作方法。参考答案：质量改进活动的过程可用“PDCA循环”来表达和指导（10分）。第一阶段P是策划：规定方针、目标、计划书、管理项目（5分）；第二阶段D是实施：按计划实施去做，落实具体对策（5分）；第三阶段C是检查：对策实施中和实施后，检查对策的效果（5分）；第四阶段A是处置：总结成功的经验，实施标准化，以后按标准进行，对于没有解决的问题，转入下一个PDCA循环解决，为制订下一轮改进计划提供依据（5分）。
