1、老年人类风湿性关节炎老年人类风湿性关节炎 科室：老年病科并发症：1.恶性类风湿关节炎(MRA) 指动脉炎可引起梗死性病变、雷诺现象，进一步发展可引起指尖坏死、脱落。病情严重者可发生与结节性多动脉炎难以区分的全身坏死性动脉炎，其预后不好。 2.本病侵犯心脏可引起心包炎、心肌炎、心瓣膜炎。也有的由于类风湿结节引起心脏传导障碍(尤其是束支传导阻滞)。个别病例可出现缩窄性心包炎。 3.病情严重者嗜酸粒细胞升高。部分病人可合并肾脏损害，多数出现药物性消化道黏膜病变。脊髓病变多继发于颈椎滑膜关节病，有时可继发于神经炎性肌萎缩。类风湿性胸腔渗出液可并发胸膜炎。若病变发展，结节可融合成空洞，有时可引起气胸或慢
2、性支气管胸膜瘘。 4.少数无痛性结节病变溃破后引起眼球穿孔。也有的合并虹膜炎、脉络膜炎、干性角膜结膜炎。概述 风湿(rheuma)一词源于古希腊语，意为流动。关节炎(arthrltis)一词最早出现于希波克拉底的著作。类风湿病是以关节病变为主的慢性全身性自身免疫性疾病，包括类风湿关节炎、费尔堤(Felty)综合征、卡普兰(Caplan)综合征、幼年类风湿关节炎及老年人类风湿关节炎。 类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是以对称性，进行性及侵蚀性的多关节炎，主要累及手足小关节，表现为关节疼痛、肿胀和功能障碍，病情迁延反复。是一种以关节滑膜炎症为特征的慢性全身性自身免疫性
3、疾病。滑膜炎可反复发作，导致关节软骨及骨质破坏，最终导致关节畸形及功能障碍。炎症常出现于具有遗传倾向的个体。目前参与发病机制的外源性病因尚未明确。现认为在RA慢性炎症诱导细胞成分和滑膜内，基因的表达发生改变，导致滑膜的过度增殖以及软骨、骨和韧带等关节结构遭到破坏。除了关节的病变，RA还可累及关节外的多种器官，这也是决定RA预后的一个重要因素。 RA是一个病谱性疾病，包括从自限性关节炎到慢性进展性疾病。它不但使关节受到不同程度的破坏，还可引发关节外脏器的病变。RA在疾病的进展、严重程度等方面的异质性，是由遗传和环境因素共同决定的。本病还可累及多器官、引起系统性病变，常见的有心包炎、心肌炎、胸膜炎
4、、间质性肺炎、肾淀粉样变以及眼部疾患(如巩膜炎、虹膜炎)等。系统性病变的病理学基础是血管炎。主要的病理变化为关节滑膜的慢性炎症，血管翳形成，软骨和软骨下骨破坏，最终造成关节畸形和强直，功能丧失。类风湿性关节炎与强直性脊椎炎以及幼年性类风湿性关节炎虽然在临床上有不同表现，但在组织学检查中却十分类似，不易区分。早期表现为对称性多发性关节炎，病程呈进行性，且呈自发性发作和自动缓解。最终出现关节畸形，伴有不同程度的关节功能障碍或丧失。病理 1.类风湿关节炎发病机制的认识过程? 类风湿关节炎发病机制的研究是一个漫长的过程，至今也没有得到明确的定论。回顾这一认识过程，可以更清楚地认识类风湿关节炎。 早在2
5、0世纪20年代，就有人提出感染可以导致RA，并且将RA作为感染性疾病进行治疗，尽管有一定的疗效，但是一直没有找到感染的致病微生物。在20世纪40年代，Waaler、Rose及其同事发现了类风湿因子，并将它与RA的出现联系在一起，以后陆续发现了B细胞、免疫复合物、补体等在RA发病中的作用。体液免疫的异常,被认为是RA发病中起关键作用的因素。这种思想统治了近40年。直至20世纪80年代，随着对细胞因子的认识逐渐深入，提出RA是由T细胞介导的自身免疫性疾病，在此基础上发展出许多针对T细胞的治疗方法，并取得了一定的疗效。但是与此同时，又发现了一些不支持T细胞在RA发病起主要作用的证据。20世纪后期，随
6、着对RA滑膜细胞的认识逐渐深入，发现成纤维样滑膜细胞具有转化的特性，由此逐渐将固有免疫的作用提到了重要的位置。 对RA发病机制的认识过程，实际上也是对RA整个疾病的认识过程。随着生物技术的提高，研究手段的不断丰富，在21世纪，RA的发病机制必将取得突破性的成果。 2.滑膜组织的异常增生 (1)滑膜组织的结构：滑膜层位于关节囊的内层，分为滑膜内层和滑膜下层。滑膜内层，又称滑膜衬里层，是由疏松排列的细胞组成，它介于滑膜与滑液之间。该层有两种主要的细胞类型：巨噬样细胞(又称A型滑膜细胞)和成纤维样细胞(又称B型滑膜细胞)(表3)。 IMAGEImages老年人类风湿性关节炎_发病机制_1.jpg/I
7、MAGE 前者是由骨髓分化而来，表达巨噬细胞表面标记物，并高度表达HLA-DR；而后者缺乏特异的HLA-DR分子标记。在生理条件下这两种类型细胞的数量，前者占20%30%，后者占70%80%。滑膜内层的细胞之间缺乏紧密连接，而且与滑膜下层的细胞间没有基底膜相隔，这也为RA滑膜细胞的大量增生提供了结构基础。滑膜下层，又称滑膜衬里下层，主要由成纤维细胞、脂肪细胞、巨噬细胞、肥大细胞、胶原纤维和蛋白多糖组成，该层含有丰富的血管和淋巴管，主要对滑膜细胞起营养作用。 (2)类风湿关节炎滑膜组织的变化：正常人的关节滑膜内层仅12层细胞组成，而RA患者的滑膜内层通常有410层细胞(有时甚至超过20层)。这些
8、细胞不仅在数量上异常增多，而且在功能上处于异常活跃的状态，它们可以分泌大量的细胞因子、信号分子和蛋白酶，加速关节破坏的进程。另外，RA滑膜中还有大量的炎性细胞浸润，如T细胞、B细胞和单核细胞，以及微血管数量的显著增加。 (3)滑膜组织中的细胞因子： 细胞因子在RA滑膜病变中起着核心作用。细胞因子系统通过作用于多种细胞并相互调节形成一个复杂的网络。在RA的滑膜中，不仅T淋巴细胞可以分泌多种细胞因子，如IL-2、IFN-、IL-4等，而且巨噬样滑膜细胞和成纤维样滑膜细胞也可分泌多种细胞因子，例如肿瘤坏死因子-、IL-1、IL-12、IL-6、IL-15等。反之，这些细胞因子会刺激或抑制上述细胞进一
9、步分泌细胞因子。 目前对RA细胞因子的研究发现，RA滑膜细胞产生的细胞因子呈稳定、持续的表达。体外试验表明，多种物质可刺激滑膜细胞产生细胞因子，而且，细胞因子本身也是产生细胞因子强有力的刺激因子。在T细胞的免疫应答下调后，滑膜中的巨噬细胞和滑膜成纤维细胞以旁分泌或自分泌方式产生的细胞因子使炎症反应得以延续。另外，在滑膜或滑液中可检测到多种细胞因子，它们不仅能够解释滑膜衬里层细胞增生的原因，而且能够诱导HLA-DR和黏附分子的表达，以及滑膜微血管的形成。 RA滑膜的炎症反应涉及的细胞因子种类非常多。研究表明肿瘤坏死因子-和IL-1在RA的发病中起着极其关键的作用。这两种细胞因子刺激滑膜成纤维细胞
10、增生，分泌IL-6、GM-GSF、趋化因子以及基质蛋白酶和前列腺素等效应分子。其中，GM-CSF是由滑膜巨噬样细胞和成纤维细胞共同分泌的，它不但可以诱导IL-1的分泌并形成一个正反馈环，而且还可与肿瘤坏死因子-共同作用于巨噬细胞增加HLA-DR的表达。另外，由巨噬细胞和成纤维细胞分泌的细胞因子还可以间接作用于局部T细胞和B细胞的活化，其中包括RF的产生。 肿瘤坏死因子-主要由滑膜衬里层的滑膜巨噬细胞产生。已证实肿瘤坏死因子-作用的靶目标是某些抗肿瘤坏死因子-成分(如可溶性肿瘤坏死因子-受体等)。影响肿瘤坏死因子-产生的因素包括免疫复合物、补体的活化、细胞外基质成分和局部细胞因子的表达。这里特别
11、要提到局部细胞因子的表达。近来的研究表明，由滑膜细胞分泌的IL-15不仅可以促使T细胞的移位、活化以及趋化因子的产生，还能增加肿瘤坏死因子-的产生。研究显示，不仅在RA滑膜内检测到了IL-15的mRNA和蛋白，而且，在体外实验观察到可溶性IL-15受体可以直接减少滑膜巨噬细胞产生肿瘤坏死因子-，或者通过与IL-1、IL-6以及肿瘤坏死因子-共同促进T细胞/巨噬细胞间的相互作用。 研究表明，肿瘤坏死因子-被认为是滑膜炎症反应的关键性细胞因子，可能的证据是： A.肿瘤坏死因子-的生物活性直接或间接参与RA多种病理过程，包括炎性细胞的聚集和激活、滑膜细胞的增殖、诱导成纤维滑膜细胞产生骨和软骨破坏的细
12、胞因子和蛋白酶、刺激巨噬细胞产生其他细胞因子等(图2)。 IMAGEImages老年人类风湿性关节炎_发病机制_2.jpg/IMAGE B.在RA滑膜组织中肿瘤坏死因子-和肿瘤坏死因子-受体明显升高。 C.在体外，抗肿瘤坏死因子-抗体对IL-1及其他，前炎性细胞因子的产生有抑制作用。 D.过分表达肿瘤坏死因子-的转基因小鼠产生侵蚀性关节炎，其组织学特点与RA类似。 E.关节炎的动物模型证实，抗肿瘤坏死因子-物质可以减轻病变程度。 F.对RA予抗肿瘤坏死因子-治疗可以产生较好的临床效果。最近的研究显示，虽然给予抗肿瘤坏死因子-治疗可以有效地控制病情，但一旦停药疾病即复发，而且抗肿瘤坏死因子-治疗
13、并不是对所有的患者都有效。因此，有研究者观察到，RA持续存在的滑膜炎症并不是由产生肿瘤坏死因子-的自分泌反馈环所造成的，还有其他重要因素的参与。因此，今后的研究需要进一步探讨肿瘤坏死因子-在炎症细胞因子中是否具有独特的地位等问题。 IL-1也是滑膜炎症反应的关键性细胞因子。在RA滑膜中，它也是由滑膜巨噬细胞产生的。多种因素可以诱导IL-1的产生，例如，免疫球蛋白的Fc段、免疫复合物、胶原片段以及T细胞的信号分子等。在滑膜中，IL-1可以诱导成纤维细胞的增生，刺激滑膜细胞合成IL-6和GM-CSF，并可增加成纤维细胞产生胶原酶。另外，它还可以刺激滑膜细胞增加与细胞相连的或细胞外的纤溶酶原激活剂的
14、活性。现已证明，IL-1是一种刺激骨骼吸收的破骨细胞的活化因子。IL-1还可刺激内皮细胞分泌黏附因子，包括VCAM-1和ICAM-1。RA的动物模型显示IL-1是调节骨与软骨破坏的重要的细胞因子。 T淋巴细胞作为RA滑膜中数量最多的一类炎性细胞，而在滑液中，很少能检测到T淋巴细胞分泌的细胞因子，并且疾病的发生和发展并不会造成T细胞分泌的细胞因子发生变化。例 ，无论在RA早期还是活动期IFN-在关节内表达的数量基本不变。为什么RA滑膜中T淋巴细胞分泌的细胞因子数量如此之少呢?可能有以下一些原因： A.细胞活性受到局部抑制是造成T细胞免疫应答能力下降的原因之一。例如，在RA滑液中可检测到IL-1受
15、体拮抗剂(IL-1Ra)和TGF-这两种T细胞的抑制剂。另外，滑液中某些非特异性成分如hualuronate，也可以间接抑制T细胞的活性。在RA患者滑膜组织的微环境中，由巨噬细胞分泌的肿瘤坏死因子-和由滑膜组织细胞分泌的IL-10均可下调T淋巴细胞的功能。 B.与T细胞受体(TCR)信号异常相关。特别是经p38有丝分裂原活化的蛋白激酶(MAPK)信号转导途径的刺激，滑液中T细胞可以减少酪氨酸的磷酸化。而且，TCR链的酪氨酸磷酸化也存在异常，研究发现TCR链的水平下降，这表明RA中有TCR装配异常。 C.与T细胞功能的抑制剂存在缺陷有关。体外实验观察到，RA中IFN-的产生明显受到抑制，但是，当
16、加入吲哚美辛后这种情况可被纠正。有研究显示，T细胞产生IFN-的减少是因为RA细胞对PGE反应的敏感性增加。而且实验证明，来自RA病人外周血的T细胞产生IL-2减少，当加入吲哚美辛后上述这种情况也可得到部分改变，这也进一步说明RA病人对PGE有更高的敏感性。 D.可能是这些细胞因子在滑膜中以微量的形式就足以维持疾病病理变化的持续进行。不过，RA滑液中T细胞分泌的IFN-作用很重要。它是MHC类抗原最有效的诱导剂，可以激活单核巨噬细胞，还能诱导VCAM-1和ICAM-1等黏附因子在内皮细胞的表达，并且能够协助招募炎性细胞向损伤部位聚集。另外一个重要的作用就是IFN-可以改变细胞外基质的合成与降解
17、之间的平衡。总之，目前对T细胞分泌的细胞因子其准确的功能还知之甚少。 在RA滑膜炎症反应的过程中，滑膜内的细胞还释放各种具有抗炎症的细胞因子，例如IL-1受体的拮抗剂、可溶性肿瘤坏死因子- p75和p55受体、可溶性IL-1受体、IL-16、IL-11、IL-13和IL-10等。在RA炎症反应的调节过程中，这些抗炎症细胞因子的表达也有所增加，但仍不足以抑制关节滑膜炎症的发生。研究发现，细胞表面脱落的可溶性肿瘤坏死因子受体p55和p75是在关节滑膜液中可检测到的两种受体，但其浓度不足以中和关节滑膜液中产生的内源性肿瘤坏死因子；与此相似，IL-1受体拮抗剂是IL-1的天然抑制剂，在许多RA患者滑膜
18、液中表达的水平也较高，同样也不足以消除IL-1引起的炎性作用。目前的研究认为，促炎症性细胞因子和抗炎性细胞因子之间作用的失衡使细胞因子的内稳定遭到破坏，这是RA发病的重要特征。利用这些细胞因子无疑对RA的治疗很有价值。近年来，运用基因重组技术已研制出多种细胞因子的拮抗剂，并取得了令人满意的临床疗效。 (4)滑膜中信号分子的作用：通过各种刺激，细胞内信号转导系统将细胞表面已启动的细胞外信号转入核内，并在此整合转录因子的水平。转录因子结合特异的DNA位点，调节某些适当基因的表达。RA滑膜组织的异常增生与炎症反应相关，越来越多的证据表明有多种转录因子参与了这一过程。核因子B(nuclear fact
19、or-B，NF-B)、激活因子蛋白-1(activator protein-1，AP-1)和分裂素激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)被认为在RA中起重要的作用。 (5)滑膜中细胞凋亡的作用：近几年，人们逐渐认识到细胞凋亡在RA发病中的作用。细胞凋亡是细胞程序性死亡的一种。细胞凋亡存在于正常生理情况下，是在个体发育、多细胞生物体的平衡和疾病发生中起重要作用的一种细胞死亡形式。滑膜细胞的大量增殖和炎症细胞的侵入是RA的典型特征。目前的研究认为这与细胞周期(增殖/凋亡)的失调有关。 近来的文献报道显示，利用DNA电泳、电子显微镜和TUNEL(
20、DNAnick-end labeling)方法检测到滑膜组织中存在凋亡细胞。不过，这种凋亡细胞数量很少，这主要由于它们位于巨噬细胞周围，一旦出现很快就被巨噬细胞所清除。目前识别出3种与细胞表面相关的受体，它们是Fas抗原(CD95)以及两种肿瘤坏死因子受体，后者分别是55kD的肿瘤坏死因子-R和75kD的肿瘤坏死因子-R，其中Fas抗原是一种45kD细胞表面蛋白，许多类型的细胞表达此种膜细胞死亡受体。它们都属于肿瘤坏死因子/神经生长因子受体家族，参与调节细胞的生存和死亡。Fas配体(Fas-ligand，Fas-L)是40kD型转膜蛋白质，主要表达于活化的T细胞表面。它可诱导诸如B和T淋巴细胞
21、、巨噬细胞或嗜中性粒细胞等易感靶细胞的凋亡。 RA滑液中活化的T细胞表面表达大量的Fas分子。Fas与Fas-L的相互作用，能够启动细胞凋亡。当IL-1和肿瘤坏死因子-占据各自细胞表面的受体时，它们也可通过这种机制引发细胞的死亡。研究发现，RA滑膜组织既含有Fas 的滑膜细胞和单核细胞，也含有表达Fas-L的活性T细胞和自然杀伤细胞。因此，在RA滑膜中，通过Fas/Fas-L的相互作用激活受体介导的滑膜细胞凋亡，这在细胞凋亡中起关键性作用。表达Fas-L的T细胞或自然杀伤细胞与滑膜细胞和单核细胞表面的受体Fas相互作用，也许在RA细胞增殖的自然缓解期起一定作用。反之，在RA细胞增殖阶段，Fas
22、/Fas-L的相互作?有可能受到其他因素的影响或破坏。细胞内的蛋白Bcl-2家族有抑制或增强细胞凋亡的作用。CD4 CD28-T细胞Bcl-2的表达增加可使细胞凋亡受到抑制，因此造成滑膜组织中自身反应性细胞的克隆增殖。 试验表明，不仅RA的滑膜细胞表达Fas分子，而且骨关节炎的滑膜细胞表面也表达Fas。但是，抗Fas抗体可以诱导RA滑膜细胞出现凋亡，而无法诱导OA出现凋亡。而且Fas刺激某些细胞可以出现增殖，而不是凋亡。这说明Fas还可以通过其他因素调节滑膜细胞的增殖或凋亡。这些因素包括细胞内信号转导途径和抗凋亡因子。近来的研究表明，NF-B、AP-1、MAP激酶等信号转导途径参与了这一过程。
23、有文献认为，理解RA滑膜细胞中Fas和肿瘤坏死因子-介导的信号途径非常重要，这些因子能激活其信号分子如转录因子NF-B，由此诱导凋亡抑制基因Bcl-xL和Survivin的表达，刺激滑膜细胞的增殖，并抑制成纤维细胞的凋亡。有研究表明，Fas无法激活NF-B，但可以介导由JNK(属于MAP激酶)/AP-1诱导的凋亡；由肿瘤坏死因子-激活的NF-B在滑膜细胞增殖的调节中起着重要的作用。因此认为，NF-B的调节作用在滑膜细胞的增殖或诱导其凋亡等方面都有很重要的作用。 还有一种因素对细胞凋亡产生影响，即肿瘤抑制基因p53。另外，它还是细胞周期、DNA复制、细胞分化和DNA修复等重要的调节剂。虽然p53
24、本身不是原癌基因，但是它在c-myc等原癌基因的转录调控下，为诱导细胞周期停滞和细胞凋亡提供了重要的信号。在氧化应激的作用下，活性氧和活性氮的产生增加，造成DNA的损伤，使p53水平升高。功能性p53可以诱导细胞周期停滞、DNA修复或细胞凋亡。但是突变的p53可持续造成DNA的损伤，出现细胞转化而不出现细胞凋亡。研究发现，在RA的滑膜衬里层和衬里下层发现突变的p53，而且它的表达明显升高。故认为，p53对RA滑膜细胞的增殖也有一定的作用。 总之，在RA存在很多抑制细胞凋亡的因素，这也是引发滑膜细胞增殖和炎症细胞侵入的重要因素。 (6)新生的微血管：目前已认识到新生的微血管在炎症反应过程中起着极
25、为积极的作用。它不仅可以作为机体选择细胞进入炎症组织的一种手段，而且还是促进组织生长和补充组织营养的决定因素。 在RA滑膜组织中可以看到大量新生的微血管，类似于肿瘤组织和创口愈合组织中所看到的。在多年以前就已有研究者发现了这一现象，并指出新生的微血管在滑膜炎症发展过程中的重要性。此后在胶原性关节炎的动物模型中证实了这一结论。而且研究表明，如果阻断炎症过程中血管的形成，那么可以缓解RA的病情发展。因此，RA中新生的微血管是炎症发生和发展过程中的基本条件，因为这些血管不仅可以用以招募炎性细胞，还可为增殖的滑膜组织提供营养物质。 RA滑膜的新生微血管数量明显增加，主要为毛细血管极高柱状内皮的毛细血管
26、后微静脉。后者常位于淋巴滤泡中心。细胞间连接松弛和基底膜的不完整状态造成新生血管的通透性升高，为参与炎症反应的成分持续进入病变组织提供了结构基础，有利于维持并促进炎症反应的进行。 滑膜炎表现为大量的滑膜组织增殖，虽然伴有新生的血管形成，但从滑膜组织单位面积的分配上，这种新生血管的数量远远不能满足滑膜的需要。而且，研究显示RA滑膜的耗氧量是正常的20倍。这种局势必然造成局部滑膜组织出现缺血缺氧。另外，随着炎症的发展，关节腔内滑液逐渐增多，腔内压力也随之升高，都可造成血流减慢，滑膜组织缺氧。 滑膜组织的低氧状态是血管形成有效的刺激因素。新生血管形成的机制之一就是产生诸如血管内皮生长因子(vascu
27、lar endothelial growth factor，VEGF)等血管形成因子。VEGF能增强局部血管的通透性，刺激内皮细胞进行有丝分裂，是一种特异性的促内皮细胞分裂因子，同时伴有某些趋化的特性。不仅在RA病变关节的积液中可以检测到高浓度的VEGF，而且在滑膜组织的血管内及其周围也可检测到。另外，VEGF的受体也存在于上述同一区域内。VEGF在滑膜衬里层呈高表达，培养的成纤维样滑膜细胞暴露于低氧环境和有IL-1存在的条件下，也可以产生VEGF。 除了低氧状态能够刺激RA滑膜新生微血管形成外，包括IL-8、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)和肿瘤
28、坏死因子-等在内的炎性细胞因子均被证明能刺激和参与血管新生过程。其他一些血管形成因子包括可溶性E-选择素和可溶性VCAM，也刺激新生血管的形成。 3.自身免疫的异常 (1)T细胞在类风湿关节炎中的作用： 有关T细胞在RA发病机制作用的假说：几十年来，围绕T细胞在RA发病机制的作用提出过多种假说。最初被多数研究者认同的，即认为RA是在遗传和环境因素的作用下由T淋巴细胞介导的自身免疫性疾病，因为有很多证据表明T细胞在RA发病中起着重要的作用： RA滑膜组织中浸润的细胞以单核细胞为主，其中30%50%是T淋巴细胞。 这些T细胞的绝大部分表达活化标记分子。 针对T细胞的免疫治疗对RA有一定的疗效，这种
29、疗法主要能够部分消除或抑制T细胞的活性。例如，用全身淋巴放疗或环孢素A治疗可以使病情得到缓解。 在胶原性关节炎和佐剂性关节炎等动物关节炎模型中，自身反应性T细胞可以使患病动物出现疾病的转移。不过，还有一些重要的问题尚未解决，包括： A.滑膜T淋巴细胞是否是病程进展的诱发因子。 B.T细胞浸润滑膜是否是关节内炎症反应的结果。 C.参与T细胞活化的自身抗原尚未找到。 近几年又提出一种新的假说，即在疾病发展过程中，存在外周免疫耐受机制的异常、淋巴细胞的异常增殖和T细胞内环境稳态的失衡。研究资料显示，在RA中，T细胞免疫的失调不仅仅局限于炎症反应的部位，更确切地说，在T细胞免疫耐受出现缺陷的基础上，滑
30、膜形成具有慢性破坏性的淋巴组织。对动物模型的研究提示，这些自身反应性T细胞的增殖源自调控淋巴细胞增殖和T细胞内环境稳态的机制出现异常。 (2)RA滑膜中T细胞的特点：RA滑膜中的CD4 T细胞有以下一些重要的特点： 表达CD45RO的同工型，使它们具有记忆细胞的特点，表明曾与抗原接触过。滑膜中naive T细胞数量非常少。在这个方面，滑膜与诸如淋巴结等周围淋巴组织不同。 滑膜CD4 T细胞表达CD69，后者是一种早期活化的标志分子。RA患者的外周血T细胞很少表达这类分子。据文献报道，滑膜T细胞表达的CD69与疾病的严重程度相关，这也提示CD69 T细胞在疾病中的作用。 现已明确，只有在两种信号
31、的参与下抗原刺激的T细胞才能获得最大的活性，这两种信号分别是TCR-肽-MHC复合物和共刺激分子(co-stimulatory molecule)，后者包括T细胞表面表达的CD28和CTLA-4以及APC表面表达的B7-1(CD80)和B7-2(CD86)。RA滑膜内的T细胞也表达CD28和CTLA-4，而且在关节内的APC也可见其配体B7。CD80和CD86与CD28或CT-LA-4结合，主要参与辅助刺激T细胞的活化，引起T细胞的增殖以及IL-2的分泌。不过，在RA血液和关节内检测到CD28-T细胞，这些细胞可与自身抗原产生应答，而且可以逃脱外周的免疫耐受。近来的研究表明，CTLA-4随着T
32、细胞的活化出现上调，可以传递抑制信号而下调T细胞的增殖。CD40是另一种共刺激分子，表达于多种类型细胞的表面，包括B细胞、单核细胞/巨噬细胞、内皮细胞和成纤维样滑膜细胞。CD40的配体被称为gp39、CD40L或CD154，位于有活性的T细胞表面。在RA滑膜中可检测到CD40及其配体CD40L。特别是在IFN-存在的情况下，CD40与其配体之间的反应可以辅助刺激T细胞的活化、上调黏附分子、产生细胞因子和趋化因子、同型免疫球蛋白的转型以及产生一氧化氮。CD40的配体还可以诱导单核细胞的活化和树突状细胞的分化，以上这些都会影响RA的发展。如果缺少这些共刺激分子，T细胞将不会被激活，则会导致抗原识别的免疫耐受(tolerance)。 聚集于滑膜的记忆性T细胞在功能上有一定的缺陷。滑膜T细胞表达的表型提示细胞凋亡存在异常(呈低Bcl-2和高Bax和Fas配体的表达)，而且，滑膜T细胞的死亡率很低。相反，如果将这些滑膜中的T细胞分离出来，其生存率并不高。因此说明滑膜可以通过某些特殊的功能抑制细胞凋亡和促进细胞存活(表4)。 IMAGEImages老年人类风湿性关节炎_发病机制_3.jpg/IMAGE (3)RA中T细胞的作用：目前认为，T细胞在疾病的早期起着非常重要的作用。下面的这一假设可以解释T细胞是如何在RA中起作用的。首先，naive T细胞离开胸腺后，在外周循环中被激活
