1、佳禾网校癌症阵痛1疼痛解剖与生理疼痛的定义：疼痛是一种与组织损伤或潜在的损伤相关的不愉快的主观感觉和情感体验，是 大 多 数 疾 病 具 有 的 共 同 症 状 ，为 人 类 共 有 而 个 体 差 异 很 大 的 一 种 不 愉 快 的 感 觉 ， 它 提 供 躯 体 受 到 威 胁 的 警 报 信 号 ， 是 不 可 缺 少 的 一 种 生 命保 护 功 能 。疼 痛 包 含 感 觉 和 情 感 两 个 成 份。“ 感 觉 成 份” 具 有 其 他 感 觉 的 共 性 特 点 ： 有 特 殊 的 感 受 器 、 感 受 器 激 活 所 需 的 适 宜 刺 激 、 感 受 器 的 定 位 分
2、 布 和 对 刺 激 强 度 的 鉴 别 等 ；疼 痛 的“ 情 感 成 份” 是 与 逃 避 的 驱 动 密 切 相 关 ， 其 变 异 性 极 大 ，很 易 受 过 去 经 验 的 影 响 ， 是 临 床 的 难 题 。伴 随 疼 痛 有 一 系 列 行 为 反 应 ， 如 缩 回 反 射、 逃 避、 保 持 损 伤 部 位 不 动 以 及 避 免 与 相 似 的 伤 害 性 刺 激 接 触 等 ，以 防 止 伤 害 性 刺 激 对 机 体 的 进 一 步 损 害 。但 是 将 疼 痛 产 生 只 是 局 限 于 损 伤 的 范 畴， 显 然 是 不 全 面 的 ， 因 为 组 织 损 伤
3、 并 不 总 是 伴 有 疼 痛 的 发 生 。 绝 大 多 数 情 况 下， 组 织 损 伤 兴 奋 伤 害 性 感 受 器 均 最 终 引 起 痛 觉 ， 但 在 有 些 状 态 下 ， 损 伤 并 不 导 致 疼 痛 。 相 反 地 ， 疼 痛 可 在 无 组 织 损 伤 时 产 生 ， 或 是 在 损 伤 已 完 全 修 复 后 仍 有 疼 痛 存 在 。 第一节 痛觉传导通路痛觉传递系统包括三个主要成分：外周感觉神经、脊髓到脑干和丘脑的神经元网络，以及丘脑和大脑皮层的相互联系。（一）痛觉传感 皮肤、躯体 ( 肌肉、肌腱、关节、骨膜和骨骼 ) 、小血管和毛细血管旁结缔组织和内脏神经末梢
4、是痛觉的外周伤害感受器。背根节细胞是感觉传入的第一级神经元，来源于神经嵴的脊神经节内的感觉神经母细胞发出轴突，呈束状分为两支：一支为周围神经轴突，伸向外周组织，接受感觉信息，另一支为中枢轴突，将外周传入送至脊髓背角，完成初级感觉信息的传递。体表刺激通过皮肤的温度、机械感受器传递疼痛。内脏伤害感受器感受空腔脏器的收缩、膨胀或局部缺血刺激，运动系统的疼痛通过躯体伤害感受器感知。在正常生理状态下，将伤害性刺激转换成神经冲动的C和A初级感觉神经元的外周部分，称为“伤害性感受器”。它们在形态学上是游离神经末梢，广泛分布在皮肤、肌肉、关节和内脏器官，行使警报器的功能，使机体避开损伤性刺激防止组织受损伤。C
5、纤维对常规的伤害性刺激不反应，但在组织炎症时，可产生强烈的持续性反应。伤害性感受器的传入冲动，在中枢第一站脊髓背角神经元初步整合后，由脊髓白质的腹外侧索、背外侧索和背柱，传递到丘脑进行加工，伤害性信息最后到大脑皮层产生痛觉。在脊髓白质的腹外侧索、背外侧索和背柱中，至少有下述的8个传递伤害性信息的神经束。1、脊髓丘脑束脊髓背角痛敏投射神经元的轴突，在脊髓同一节段交叉至对侧，终止在丘脑。脊丘束由背角非伤害性感受、特异伤害性感受和非特异伤害性感受等三类投射神经元的轴突组成，主要经对侧腹外侧束投射到丘脑腹后外侧核、丘脑腹后复合体、内髓板核群。2、脊髓网状束脊髓伤害性传入在脊髓交叉至对侧，至延脑网状结构
6、转换神经元，传至丘脑非特异核群。脊网束神经元接受广泛的外周传入会聚，包括皮肤、肌肉、关节、骨膜和内脏传入。3、脊髓中脑束脊髓伤害性神经元传入在脊髓交叉至对侧，至中脑网状结构许多核团转换神经元，传至丘脑特异和非特异核群。脊髓中脑束的细胞包括非伤害性、非特异性伤害和特异性伤害神经元三类。4、脊髓颈核束脊髓伤害性传入至外侧颈核转换神经元，交叉到对侧上升至丘脑特异核群。所有脊髓颈核束神经元接受A和A传人。5、背柱突触后纤维束脊髓伤害性神经元轴突经背柱传至延脑薄束和楔束核转换神经元，交叉到对侧后，上传到丘脑特异核团。背柱突触后纤维束是发现较晚的一个传导束，是指在背柱内的突触后纤维，投射到延脑的薄、 楔束
7、核，换神经元后投射到丘脑。6、脊髓下丘脑束脊髓伤害性神经元传入直接投射到同侧下丘脑，并交叉至对侧下丘脑。与边缘系统有密切的联系，在痛觉情感成分的信息加工中起重要作用。脊髓下丘脑束神经元可能在应激状态的疼痛感受和痛觉的情感成份的信息传递中起重要作用。7、脊髓旁臂杏仁束脊髓伤害性传入主要由对侧DLF终止在旁臂核，换神经元后再投射到杏仁核。神经元接受来自皮肤、内脏、肌肉和关节的伤害性传入，脊髓旁臂杏仁束参与介导疼痛的情感反应。8、脊髓旁臂下丘脑束脊髓伤害性传入主要由对侧DLF终止在旁臂核，换神经元后再投 射到下丘脑。（二）痛觉上行传递 1、痛觉传入神经纤维：传导痛觉信号的一级传入神经轴突是有髓鞘的A
8、 纤维和无髓鞘的C 纤维，其神经胞体位于脊髓背根神经节。外周神经传入纤维分为 A、A、A、和C纤维。2 、疼痛信号在脊髓中的传递：脊髓是疼痛信号处理的初级中枢。伤害性刺激的信号由一级传入纤维传入脊髓背角，经过初步整合后，一方面作用于腹角运动细胞，引起局部的防御性反射，另一方面则继续向上传递。 3、疼痛信号由脊髓传递入脑 脊髓背角是痛觉信息的“海关”。 谷氨酸和P物质是传递初级痛觉传入主要的神经递质：（1）谷 氨 酸 (Glut) 及 其 受 体 ： 在 终 止 在 脊 髓 的 初 级 传 入 纤 维 末 梢 中 含 有 大 量 的Glut， 在 无 髓 鞘 的C 类 纤 维 中 与S P 共
9、存， 脊 髓 背 角 中 间 神 经 元 也 有 大 量 的Glut， 谷 氨 酸 受 体 (Glut-R) 分 为 两 大 类 ： 代 谢 型 受 体 和 离 子 型 受 体 。（2）P物质加强谷氨酸的作用： SP可以明显增强兴奋性氨基酸诱发的背角痛敏神经元的反应。（3）脊髓背角存在两个密切相关的传递痛觉信息的递质系统：身体不同部位疼痛信号在脊髓传导的上行通路分为：躯干和四肢的痛觉通路，头面部的痛觉通路和内脏痛觉通路。 （4）躯干和四肢的痛觉通路包括：新脊丘束，该束传递的信息可经丘脑的特异性感觉核群投射到大脑灰质中央后回（ 3.1.2 区）的上 2/3 处，具有精确的定位分析能力；旧脊丘束或
10、脊网丘束，在上行途中多数纤维中止在脑干的内侧网状结构等处，再经中间神经元的多级转换传递达到丘脑的髓板内侧核群等结构，与疼痛伴随的强烈情绪反应和内脏活动密切相关。 （5）头面部的痛觉通路：头面部痛觉第一级神经元胞体位于三叉神经半月神经节，其轴突终止于三叉神经感觉主核和三叉神经脊束核。由此换元发出纤维越过对侧，组成三叉丘系，投射到丘脑腹后内侧核（ VPM ）。自 VPM 发出的纤维，经内囊枕部投射至大脑皮质中央后回（ 3.1.2 区）的下 1/3 处。 （6）内脏痛觉通路：内脏痛的传入途径比较分散，即一个脏器的传入纤维可经几个节段的脊髓进入中枢，而一条脊神经又可含几个脏器的传入纤维，因此内脏痛往往
11、是弥散的，定位不够准确。 4、参与疼痛信号传导的受体 背根节神经元释放的与疼痛有关的化学物质及其受体。背根节神经元含有氨基酸、单胺类和神经肽等三十余种化学物质，其中速激肽和兴奋性氨基酸与痛觉信息传递密切相关，而抑制性氨基酸、阿片肽和单胺类参与初级传入痛觉信息的调制。（1）谷氨酸：中枢神经系统最广泛存在的一个兴奋性氨基酸递质，其受体可分为NMDA和非NMDA受体两大类。谷氨酸是初级感觉神经元传递伤害性信息的主要的神经递质。（2）P物质：P物质是参与外周伤害性初级传入信息向脊髓背角神经元传递的主要神经递质之一。DRG伤害性感受细胞存在的P物质自身受体参与外周伤害性信息传递的调制。（3）辣椒素受体：
12、辣椒素是红辣椒中提取的一种选择性影响伤害性感受器神经元的神经毒。在皮肤和粘膜施加辣椒素引起灼烧痛，皮内低浓度的辣椒素引起机械和灼热痛过敏。（4）一氧化氮（NO）：NO是炎症环境的组成部分，炎症时NO从外周组织的内皮细胞、巨噬细胞和白细胞中释放。因此，初级感觉神经元末梢中的NO，可能在调制递质释放中起重要作用。 （5）去甲肾上腺素 (NA)： 外 周 神 经 中 约2 0 无 髓 鞘 纤 维 属 于 交 感 传 出 ，N A由 外 周 交 感 神 经 节 后 末 梢 释 放 。N A 可 直 接 作 用 于 伤 害 性 感 受 器 。 N A 也可 作 用 于 交 感 末 梢 上 的 2 受 体
13、 导 致 前 列 腺 素 的 释 放， 间 接 地 影 响 伤 害 性 感 受 器 。 （6）阿片肽及其受体：、受体在DRG神经元及其小直径的初级传入神经末梢上表达。啡激活无髓鞘初级传入上的阿片受体，产生外周镇痛作用。（7）氨基丁酸（GABA）受体： GABAa受体激动剂可引起无髓鞘神经传入末梢兴奋，行使突触前抑制的功能，GABAb受体激动剂选择性抑制背角神经元的伤害性反应。 在传导通路中有许多受体参与疼痛信号的传导。 其中阿片受体（ - 阿片受体、 -阿片受体和 -阿片受体）是疼痛信号传递及镇痛过程中最重要的受体。过去认为这三种阿片受体主要分布于脊髓背角和脑等中枢神经系统，最近研究发现，三种
14、阿片受体分布于整个神经系统，包括外周神经系统及中间神经元。 （三）皮层和边缘系统的痛觉整合 脊髓丘脑束进入丘脑后形成二级神经元，发出纤维：1、至白质的躯体感觉部位；2、与网状结构和丘脑核相连，因此在感到疼痛时呼吸和循环会受到影响；3、延伸至边缘系统和扣带回，导致疼痛的情绪变化；4、与垂体相连，引起内分泌改变；5、与上行网状激活系统相连，影响注意力和警觉力。丘脑既是各种躯体感觉信息进入大脑皮质之前最重要的传递中枢，也是重要的整合中枢。 在边缘系统的某些结构可能和疼痛的情绪成分有关。大脑皮质这是多种感觉信号进入意识领域形成感觉的重要部位。大脑皮质在痛觉的整合过程中的主要作用是对痛觉进行分辨。 （四
15、）下行痛觉调控 在神经系统中不仅存在痛觉信号传递系统，而且存在痛觉信号调控系统。痛觉信号调控系统即内源性痛觉调制系统，该系统不仅能感受和分辨疼痛信号，而且还可能产生较强的自身镇痛作用。 1、脊髓水平的调控：在脊髓背角胶质区存在大量参与背角痛觉信号调节的内源性阿片肽 ( 脑啡肽和强啡肽 ) 、中间神经元及各类阿片受体。 2、）脑水平的调控：内源性痛觉调制的重要结构位于脑部的下行镇痛系统。中脑导水管周围灰质 (PAG) 是内源性痛觉调制下行镇痛系统中起核心作用的重要结构。 3、下行痛觉易化系统：通过降低痛阈值 ( 敏化 ) 提高机体对伤害性刺激的反应能力，也使患者表现出对疼痛高度敏感。 4、下行痛
16、觉调控系统的调节因子：阿片肽是下行痛觉调控系统中最重要的激活及调节因子。人体自身镇痛潜能在较大程度上受内源性阿片肽释放及其参与的下行痛觉调控的影响。 痛觉调控系统还参与止痛药的镇痛作用机制过程。外源性阿片也是通过激活脑、脊髓背角、神经节的阿片受体发挥镇痛作用。三环类抗抑郁药则是通过选择性抑制神经末梢对神经递质去甲肾上腺素和 5- 羟色胺的再摄取发挥辅助镇痛作用。 第二节 疼痛的神经生理学和药理学（一）疼痛的分类疼痛公认的分类方法基于神经生理学机制、时间、病因或影响部位。 疼痛的神经生理学分类基于推断的疼痛机制，主要有两种：伤害感受性疼痛和非伤害感受性疼痛。伤害感受性疼痛又分为躯体疼痛和内脏疼痛
17、；非伤害感受性疼痛又分为神经病理性疼痛和心理性疼痛。 按疼痛持续时间可分为急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛发生于创伤或手术后，有自限性，当组织损伤恢复后即减轻，若不减轻即可发展为慢性疼痛。慢性疼痛指持续时间超过急性损伤或疾病的正常痊愈时间，间隔几个月或几年就复发的疼痛，也可简单定义为持续时间超过六个月的疼痛。慢性疼痛能影响生活的各个方面，如就业、社会活动和人际关系等。北京大学第一医院麻醉科刘秀芬 病因分类更注重引起疼痛的原发疾病，如可分为癌性疼痛、关节炎疼痛、及镰状细胞疾病的疼痛等。前者占疼痛病人的20%50%。 按发病部位可分为头痛、肩痛、腰痛和腿痛等等。在大多数调查，腰痛占很大比例。在英国，去
18、医院的病人中有20%是治疗腰痛。1、急性痛（生理性痛）生理性痛的性质因起发生部位而异。浅表痛定位明确，由强刺激皮肤引起的，由外周神经细有髓鞘（A）纤维介导的刺痛和外周神经无髓鞘（C）纤维介导的灼痛；深部痛定位模糊，源于肌肉、肌腱、骨膜和关节。内脏痛具有深部痛的特征。其主要有以下几种： （1）外伤痛 各种可以造成机体组织损伤的创伤因素均可导致不同程度的疼痛，在外科急性痛范围中占有较大的比例，这种外伤性疼痛常呈现持续性痛性质，活动时加剧，疼痛的程度属中度至重度。 （2）烧伤、烫伤痛 烧伤、烫伤是一种特殊类型的外伤痛，它由火焰、沸水及强酸、碱引起身体表面度的损伤，疼痛呈持续性，程度较剧烈。 （3）炎
19、症痛 不同组织、器官的细菌或病毒感染性过程也可引起程度各异的疼痛，在外科领域痛过程中亦占有较大的比例，临床多为持续性隐痛，也可伴有阵发性痛，程度属轻度至中度。 （4）神经刺激或压迫痛 由于椎间盘突出压迫或神经根、干周围组织的非感染性炎症及其他病理过程的刺激时可产生自发性疼痛，这类疼痛性质如刀割，闪电或撕裂样痛，程度剧烈，病人不能忍受。（5）术后痛 主要由于手术切口的创伤，内脏器官损伤及刺激和引流物的刺激而导致术后即刻痛，这种类型的疼痛属于锐痛，程度也较剧烈，尤其是在术后48小时期间，常常是术后并发症的主要原因之一，影响术后病人的康复。而术后疤痕组织、神经的损伤和胸腹膜的粘连等因素则是术后延长疼
20、痛的原因。 （6）晚期肿瘤痛 大多数的肿瘤痛是由于肿瘤本身的压迫、侵润或者附近组织、其他器官、系统的转移而引起，这种疼痛起初为持续性隐痛，随着时间而进行性加剧，后期疼痛轻度剧烈，患者寝食不安，彻夜难眠，生活质量极为低下。（7）特殊诊疗痛 人工流产、纤维胃镜和/或肠镜检查伴随疼痛或不舒服感觉2、慢性痛（病理性痛）病理性痛分为炎症性痛和神经病理性痛。炎症性痛由创伤、细菌或病毒感染以及外科手术等引起的外周组织损伤导致的炎症引起，突出的特点是具有对伤害性刺激敏感性增强和反应阈值降低的“痛觉过敏”，和非痛刺激（如触摸）引起的“触诱发痛”，以及在炎症区域有“自发痛”。炎症性“痛觉过敏”包括损伤区的原发痛，
21、和损伤区周围的继发痛。神经病理性痛是由创伤、感染或代谢病引起的神经损伤所造成，也表现为痛觉过敏、触诱发痛和自发痛。慢性疼痛类 （1）劳损或退变性疼痛：关节、软组织（肌肉、筋膜、韧带等）长期劳损或者退行性变化引起的疼痛；（2）神经损伤或刺激性疼痛：外周神经、中枢神经系统等的损伤、受刺激或缺血性变化引起的疼痛；（3）慢性炎症性疼痛：长期、慢性的神经周围组织或其他组织慢性炎症所产生的疼痛；（4）肿瘤相关性疼痛：由于肿瘤本身的生长、压迫或者由于转移性肿瘤所产生的局部或对于邻近组织的侵害性变化引起的疼痛；（5）免疫相关性疼痛：由于各种和免疫机制改变的相关因素而引起的疼痛；（6）缺血性疼痛：由于血液供应减
22、少而产生的各种疼痛；（7）淤血性疼痛：由于血管因素或血液流通障碍所产生的疼痛；（8）精神和情绪相关性疼痛：各种抑郁或焦虑症、亚健康状态、剧烈或明显的情绪变化等所产生的各种疼痛。（二）疼痛的外周机制1、伤害性感受器的生理特性伤害性感受器对疼痛刺激的鉴别具有明显的特征：没有适宜刺激，对伤害性热、强机械刺激和化学刺激均产生反应，是多觉性的；在刺激强度增强时，伤害性感受器很少产生适应，而且易产生有明显地保护意义敏感性增强，使机体免受进一步损伤。但感受器的敏感化也是痛觉过敏产生的机制之一。不同组织的伤害性感受器在结构上没有明显不同，但反应特性迥异，如皮肤“机械伤害性感受器”仅对机械刺激发生反应，而“多觉
23、伤害性感受器”则对多种不同性质的伤害性刺激（化学、机械、灼热等）均产生反应。内脏痛很难用 “伤害性感受器”概念解释，如内脏实体的破坏和内脏空腔的穿孔并不总是产生疼痛。电生理研究未能在心脏、肠胃道、输尿管和生殖器官发现特异伤害性感受器存在。扩张肠和尿道产生疼痛时，表现为传入纤维发放频率增加，而这些纤维对非痛刺激产生低频发放反应。冠状动脉阻塞和缓激肽激活心脏的感觉神经元，这些细胞也对非伤害刺激(如血压升高)产生反应。目前还不知道是否强度编码原则可适用于所有的健康内脏器官，但是已经清楚中枢神经系统能够抽提与痛有关的信息，可以不通过特异伤害性感受器的发放。2、背根节（DRG）伤害性感受器神经元的离子通
24、道（1）钠离子（Na+）通道：传导痛觉信息的DRG神经元主要表达TTX不敏感Na+通道（TTXr），因此，TTXr-Na+电流在躯体伤害性感受器敏感效应中发挥主要作用。神经切断下调TTXr钠通道蛋白的表达，而炎症上调TTXr钠电流的表达。炎症因子增大TTXr钠电流的幅度并影响其电压依赖的激活，而它们对TTXs几乎没作用。(2)Ca2+通道：三种主要的L、N、T钙通道亚型在DRG神经元均有表达。DRG神经元中的N型和L型Ca2+通道激活和电流衰减的电压范围有较大的重叠， 高浓度的猎鱼海蜗牛毒素-conotoxin对N型Ca2+通道有较强的抑制作用，这种抑制作用是不可逆的，此外，N型Ca2+通道D
25、HP类药物不敏感，而L型Ca2+通道恰恰相反。从而，可将N型和L型Ca2+通道区分开来。N型钙通道主要分布在细的有髓和无髓传入纤维终止的脊髓第I、II层。脊髓电场刺激释放的CGRP被N型钙通道阻断剂-Conotoxin阻断。N型钙通道阻断剂还可阻断辣椒素敏感传入末梢的SP的释放。N型钙通道也参与初级传入末梢谷氨酸的释放。(3)钙激活的非选择性的阳离子通道非选择性阳离子通道对所有的阳离子无选择性的通透。非选择性阳离子通道有三个重要特征许多促进细胞内Ca2+增加的化学物质如IP3、IP4、毒蕈碱、嘌呤受体的激动剂、缓激肽及Hg2+、Ag+、Cu2+、Cs+等，均有利于非选择性阳离子通道的激活。DR
26、G神经元的酸敏离子通道（ASIC）、辣椒素受体（VR-1）和速激肽受体等，都属于非选择性阳离子通道。(4) K+通道电压激活的K+电流控制静息电位、动作电位的阈值和发放的型式。(5)Ca2+激活的Cl-通道胞内的Cl-离子增加时，由动作电位期间进入胞内的Ca2+启动产生一个长达数百毫秒的后去极化电位。Ca2+通道阻断剂铬、钴，或去除胞外Ca2+均可消除这种缓慢内向尾电流。G蛋白的活化能提高Ca2+激活的Cl-通道的敏感性。Ca2+激活的Cl-通道的功能尚不清楚。3、外周组织的致痛和调制疼痛的化学信使伤害性刺激引起外周组织释放和生成多种化学和细胞因子，参与激活和调制伤害性传感受器：这些化学介质激
27、活DRG神经元的三类受体介导伤害性信息，一类是配体门控通道，如GABAa和VR1受体等，作用时间是毫秒级。一类是G蛋白耦联的受体，如GABAb、BK2、PGE2、阿片受体等，作用时间从秒到分钟级。另一类是不与离子通道联结的，酪氨酸激酶受体（TrkA），影响基因复制，作用时间从小时到数日。（1）非神经组织释放的致痛物质 H+ 离子和酸敏离子通道（ASIC）：在缺血和炎症等病理条件下，细胞外pH下降，引起伤害性感受器神经元产生失活速率较慢的长时程去极化，促使痛觉过敏的产生。 缓激肽（BK）：最强的一种内源性致痛物质， BK可直接作用初级伤害性感受神经元的B2受体，也可激活神经纤维周围的非神经细胞的
28、B2受体，从而引起其他介质的释放，间接地作用感觉神经。 前列腺素（PGs）：在损伤部位酶促合成一类促炎物质，包括PGD2、PGE2、PGF2、PGI2和thromboxane A2等5种，其受体分别为EP、DP、FP、IP和TP，系G蛋白耦联受体。在伤害性感受器神经元上至少存在EP和IP两种PG受体。PGs主要作用是增强伤害性感受器对伤害性刺激的反应，使伤害性感受器敏感。PGE2在这类化合物中致痛作用最强，PGF2刺激末梢释放P物质，加强伤害性感受器的活动，使伤害性感受器敏感，从而产生痛觉过敏。 组织胺（HA）：由损伤部位的肥大细胞合成和释放可通过初级感觉神经元的轴突分支产生的“轴突反射”，触
29、发神经源性炎症。皮内注射HA引起痛和痒。HA受体有H1和H2两个亚型，HA的作用主要由H1介导，H1受体的激活引起DRG感觉神经元胞内的IP3和DAG的增加，导致胞内钙的释放，在这个信号转导过程中与BK的信号转导发生相互作用。 5羟色胺（5-HT）：由损伤引起血小板和肥大细胞释放，它可直接开放DRG初级感觉神经元的离子通道，并可激活腺苷环化酶（AC）联结的G蛋白耦联的5-HT受体。5-HT受体家族的所有4个亚型在初级感觉神经元膜上均存在，5-HT激活受体亚型，诱发不同的胞内机制。5-HT1受体的激活对AC呈负调节，减少胞内环腺苷酸（cAMP）的水平，5-HT2和5-HT3受体的激活使PLC产生
30、DAG和IP3，引起辣椒素敏感的DRG细胞去极化。5HT4受体激活增加cAMP水平，使迷走神经去极化。 腺苷三磷酸（ATP）：ATP直接作用人工皮泡的基底可引起人的强烈疼痛。ATP在炎症部位的含量增高，ATP激活伤害性感受器。伤害性感受器有丰富的ATP门控的P2X受体通道表达。 细胞因子：包括生长因子、白细胞介素、肿瘤坏死因子和干扰素四大家族。与痛觉感受有关的主要细胞因子是神经生长因子（NGF）、白细胞介素-1（IL-1）、IL-6和IL-8，以及肿瘤坏死因子（TNF-）。4外周内源性致痛介质可能的作用机制 外周局部的致痛物质通过下述的途径引起伤害性感受器的激活和敏感效应：（1），伤害性刺激使
31、细胞损伤导致K+的释放和缓激肽、前列腺素合成，K+和缓激肽直接兴奋伤害性感受器的末梢，前列腺素增加末梢对K+和缓激肽的敏感性；（2），伤害性传入冲动从传入纤维分叉处传向另一末梢分支，在外周末梢引起P物质等化学物质的释放，从而引起血管舒张和组织水肿和缓激肽的积累。P物质也刺激肥大细胞释放组织胺和血小板释放5-HT，刺激感受器活动。(3) ，组织胺和5-HT在胞外水平的升高，继发地激活邻近的伤害性感受器，从而造成在伤害性刺激停止后的持久疼痛和痛觉过敏的发展。（三）外周交感纤维活动与疼痛 在生理条件下 交 感 神 经 系 统 与 感 觉 神 经 系 统 极 少 发 生 解 剖上的直 接 联 系 ，但当外 周 神 经 损 伤 或 炎 症 时 ， 通 过 谓 交 感 感 觉 偶 联， 交 感 神 经 参 与 疼 痛 的 调 制 。在神经损伤的多种疼痛模型上，化学损毁或切除交感神经明显减轻疼痛，提示神经损伤引起的交感传出和感觉传入之间有密切的功能关系。受损伤的各种直径的轴突间形成直接耦合的假突触，通过电学上的对话传递信息，无髓鞘纤维间的假突触存在，为交感神经直接与初级感觉神经元的耦合提供了基础。坐骨神经损伤导致交感纤维向有关的背根节长芽， DRG神经元被新生的去甲肾上腺能和P物质能的交感纤维分支紧紧包围，白血病抑制因子（LIF）和NGF在介导交感长芽信号中可能起关键作用。这
