1、第四章 循环系统药物,重点药物,地西泮 美沙酮 氯丙嗪 唑吡坦 苯妥英钠 卡马西平 氟哌啶醇 丙咪嗪 吗啡 喷他佐辛溴新斯的明 氯贝胆碱 阿托品 阿曲库铵 肾上腺素 氯苯那敏 普鲁卡因 利多卡因普萘洛尔 硝苯地平 胺碘酮 卡托普利 氯沙坦 硝酸甘油 洛伐他丁西米替丁 雷尼替丁 法莫替丁 奥美拉唑 阿司匹林 对乙酰氨基酚 吲哚美辛 双氯芬酸钠 布洛芬 萘普生 环磷酰氨 氟尿嘧啶青霉素钠 头孢噻污钠 红霉素 氯霉素环丙沙星 左氧氟沙星 异烟肼 甲氧苄啶 氟康唑 奥司他韦 阿昔洛韦 齐多夫定利巴韦林 青蒿素甲磺丁脲 格列苯脲雌二醇 丙酸睾酮 氢化可的松维生素A 维生素C,第四章 循环系统药物,抗心律
2、失常药物抗高血压药物强心药物降血脂药物抗血栓药物抗心绞痛药物强心药物,循环系统图,维持生命最重要的系统,循环系统药物特点,种类繁多且更替快作用机制复杂作用靶点多新型作用机制药物不断出现涉及化学、生物学、药理学的问题特别复杂,1-受体阻滞剂-Adrenergic Block Agents,-受体 肾上腺能受体：1-受体 心脏 2-受体 血管及支气管平滑肌但发现同一器官可同时存在1和2亚型,兴奋:1-受体心脏兴奋 2-受体血管舒张、支气管舒张拮抗:1-受体心脏抑制 2-受体血管收缩、支气 管收缩,概述,-受体阻滞剂的分类:,根据各种-受体阻滞剂对1和2 受体的 亲和力的差异,分成：一.非选择性-受
3、体阻滞剂同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用 盐酸普萘洛尔、吲哚洛尔、纳多洛尔、艾司洛尔二.1-受体阻滞剂 酒石酸美托洛尔、阿替洛尔、普拉洛尔三.非典型的-受体阻滞剂对、都有阻滞作用拉贝洛尔、卡维地洛,基本结构类型,具有异丙肾上腺素的骨架阻断-受体的作用芳氧丙醇胺类比芳基乙醇胺类强,1、芳环或杂环；2、乙醇型或氧代丙醇；3、较大取代的仲胺,芳氧丙醇胺类,芳基乙醇胺类,发展,1948,Black设想50年代中,受体阻断药 19561957,DCI的发现1957Lilly公司,芳基乙醇胺丙萘洛尔拉贝洛尔 1962,芳氧丙醇胺类1964 Propranolol,20世纪90年代,Blac
4、k 因而获得诺贝尔,盐酸普萘洛尔 propranolol Hydrochloride,化学名：1-异丙氨基-3-1-萘氧基-2-丙醇盐酸盐1-1-methylethyl amino-3-naphthalenyloxy-prOpanol hydrochloride,结构特点,1-异丙氨基,2-丙醇,3-1萘氧基,理化性质,性状:药用外消旋体,但 S-活性 R+3.氧化变质:对热、碱:稳定 对光:氧化 对酸:氨基侧链氧化分解 4.5.杂质:-萘酚 检测:对重氮苯磺酸盐 重氮盐反应,体内代谢本品-萘酚 与葡萄糖醛酸结合侧链氧化:-羟基-3-1-萘氧基-丙酸 脱氨氧化,合成,临床用途,Proprano
5、lol Hydrochloride为非选择性-R阻断剂 心率、心肌收缩力、传导、循环量、心肌耗氧；及血管扩张,临床上用于心绞痛、窦性心动过速、房扑、房颤、或早博 心律失常、高血压.,结构改造得超短效药物,优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用艾司洛尔 Esmolol:血浆半衰期8min,用于室性心律失常,急性心肌局部缺血,结构改造得长效药物 降压药,吲哚洛尔Pindolol每周只需服12次,波吲洛尔opindolol可产生96h作用,纳多洛尔Nadolol每日只需服一次,普萘洛尔的羟肟衍生物,先水解成酮,再还原成醇，用于青光眼,前药化,前药化,构效关系,艾司洛尔 Esmolol
6、,作用特点:非选择性超短效-受体阻滞剂T1/2=8min.结构中母核 萘环苯环,苯环4-取代丙酸甲酯,易被血浆酯酶水解 临床上用于室性心律失常,急性心绞痛.一旦发生副作用,停药即可消失,吲哚洛尔 Pindolol,非选择性-受体阻滞剂,长效,抗高血压.12次/周,纳多洛尔 Nadolol,非选择性-受体阻滞剂,长效,抗高血压.1次/日,选择性1-受体阻滞剂,-受体阻滞剂在用于治疗心律失常和高血压时,可发生支气管痉挛,并延缓低血糖的恢复,使哮喘患者和糖尿病患者的应用受到限制选择性1-受体阻滞剂,仅抑制交感性心脏兴奋的作用,较适合有哮喘、外周血管病、糖尿病的患者，,酒石酸美托洛尔Metoprolo
7、l Tartrate,1-异丙氨基-3-对-2-甲氧基乙基 苯氧基-2-丙醇 L-+-酒石酸盐 2:1,结构特点：4-取代苯氧丙醇胺类4-醚取代Metoprolol有手性,药用外消旋体但酒石酸为右旋,临床用途:选择性1-R阻断剂用于轻中度高血压,心绞痛.尤其适合有哮喘、外周血管病、糖尿病的患者，,普拉洛尔 Practolol 阿替洛尔 Atenolol,4-胺取代的苯氧丙醇胺类各种选择性1-R阻断剂的开发基本上是从发现Practolol具有选择性抑制心脏兴奋的作用开始,均集中在4-取代基上,选择性较强的1-R阻断剂,非典型的-受体阻滞剂,对、受体均有阻滞作用,特别适用于高血压患者.单纯性的受体
8、阻滞剂的血流动力学效应使外周血管阻力增加,使肢端循环发生障碍兼有1受体阻滞剂的扩外周血管作用,可产生协同作用,拉贝洛尔 Labetalol,非典型的-受体阻滞剂临床用于重症高血压和充血性心衰的治疗,2.钙通道阻滞剂Calcium Channel Blockers,钙通道阻滞剂 是在通道水平上选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内,减少细胞内Ca2+浓度的药物.钙通道阻滞剂的生理效应 Ca2+内流:细胞内Ca2+浓度增加,心肌收缩力增加,血管收缩加强,激素分泌、递质释放增加;阻滞Ca2+内流:细胞内Ca2+浓度降低,心肌收缩力减弱,血管舒张激素分泌、递质释放减少,钙通道阻滞剂特点,
9、有选择性和非选择性之分；与存在多种亚型,且在组织器官的分布及其生理特性不同有关；L-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中,是细胞兴奋时钙内流的主要途径；二氢吡啶类钙拮抗剂对L-亚型钙通道具有特殊选择性，,钙通道阻滞剂的分类,1.选择性钙通道阻滞剂,二氢吡啶类:硝苯地平 苯烷胺类:维拉帕米苯并硫氮卓类:地尔硫卓,2.非选择性钙通道阻滞剂,氟桂利嗪类:普尼拉明类:,二氢吡啶类钙通道阻滞剂,硝苯地平 Nifedipine,化学名:2,6-二甲基-4-2-硝基苯基-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二甲酯1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-2-nitrophenyl-3,5-pyri
10、dine dicarboxylic acid dimethyl ester,理化性质1.性状2.光歧化反应 地平类:避光Nifedipine在光照和氧化剂存在的条件下,分别生成两种降解氧化产物:1.硝基苯吡啶衍生物 芳构化 2.亚硝基苯吡啶衍生物 有毒,体内代谢Nifedipine 口服经胃肠道吸收完全,经肝代谢,体内代谢物均无活性,80%由肾排泄.代谢过程:芳构化 酯水解 甲基羟化内酯化,临床用途,二氢吡啶类钙拮抗剂特异性高,作用强.具有强扩血管作用,在整体条件下不抑制心脏.临床用于冠脉痉挛、心肌梗死、高血压等.可与受体阻断剂、强心苷合用.,合成,二氢吡啶类钙通道阻滞剂的X-射线晶体学研究,
11、苯环与二氢吡啶环在空间上几乎相互垂直,此构象应该为钙拮抗剂的药效构效.3,5-位取代基不同时,4-位碳为手性碳原子3,5-位取代基的位阻作用有利于此药效构象的存在,二氢吡啶类钙通道阻滞剂的构效关系,1.1,4-二氢吡啶环:2.3,5-甲酰酯基:3.3,5-甲酰酯基取代不同:4.4-取代基:5.4-取代苯基:,尼莫地平 Nimodipine 氨氯地平 Amlodipine,治疗缺血性脑血管疾病,用于高血压、缺血性心脏病,苯烷胺类钙通道阻滞剂盐酸维拉帕米 Verapamil Hydrochloride,结构特点:一个碱性中心N原子与两个烷基连接,Verapamil为手性化合物,右旋体R+活性 左旋
12、体S-,药用外消旋体,作用特点:钙通道阻滞剂:抑制心肌及房室传导,扩张冠状动脉冠脉流量扩张外周血管,作用于急慢性冠状动脉不全、心绞痛、房室交界处心动过速 心律失常 抑制胃肠道平滑肌,引起便秘等副作用,苯并硫氮卓类钙通道阻滞剂盐酸地尔硫卓 Diltiazem Hydrochloride,作用特点:高选择性钙通道阻滞剂,口服有较高的首过效应.扩张血管作用,尤其是对大的冠状动脉和侧支循环有较强的扩张作用临床用于治疗包括变异型在内的各种缺血性心脏病、有减缓心率作用;长期服用可预防心血管意外无耐药性和明显的副作用,四、非选择性钙通道阻滞剂,氟桂利嗪类 二苯哌嗪类 选择性作用于脑血管,用于脑血栓、脑中风等
13、普尼拉名类能扩外周及冠脉血管,用于心绞痛及心肌梗死等,桂利嗪 氟桂利嗪 普尼拉名,3.钠、钾通道阻滞剂 Sodium and Potassium Channels Blokers一.钠通道阻滞剂钠通道和动作电位钠通道维持细胞的兴奋性及生理功能是局麻药和抗心律失常药的作用靶点分布在心肌细胞膜上的钠通道具有去极化心肌细胞和传播动作电位的作用当受到刺激时,钠通道开放,大量Na+从细胞外经钠通道快速内流,导致膜电位迅速升高,形成动作电位的0相钠通道阻滞剂的作用机制,抑制Na+内流抑制心肌细胞动作电位振幅和超射幅度,减慢传导,延长有效不应期减慢心率,适用于心率过快型心律失常,钠通道阻滞剂的分类,钠通道阻
14、滞剂属于类抗心律失常药 根据1971年Vaughan Williams 对抗心律失常药的分类方法 根据对钠通道的选择性和钠通道的阻滞特性,钠通道阻滞剂又分为:a 类:阻止Na+内流:硫酸奎尼丁 b 类:提高颤动阈值:美西律 c 类:延缓传导:普罗帕酮,Vaughan Williams 对抗心律失常药的分类方法,类抗心律失常药钠通道阻滞剂:a b c 类抗心律失常药 受体阻滞剂类抗心律失常药 钾通道阻滞剂类抗心律失常药 钙通道阻滞剂,钠通道阻滞剂 I类抗心律失常 分类,Ia 类：为适度 30%阻滞钠通道,除抑制钠离子内流外,还能抑制钾通道,延长所有心肌细胞的有效不应期,为广谱抗心律失常药，如：奎
15、尼丁,普鲁卡因胺,丙吡胺，Ib类：为轻度 10%以下 阻滞钠通道,对钠离子内流抑制作用较弱,属窄谱药,只用于室性心律失常，如：美西律,利多卡因,妥卡尼，Ic类：为重度 50%以上 阻滞钠通道,抑制钠通道能力最强,能有效地抑制心肌的自律性、传导性,延长有效不应期,在消除折返传导和冲动形成异常方面均有作用,亦属广谱抗心律失常药，如：普罗帕酮,氟卡尼，,a 类钠通道阻滞剂硫酸奎尼丁 Quinidine Sulfate,化学名:9S-6-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇硫酸盐二水合物 构型分别是3R,4S,8R,9S,为右旋体，奎尼丁分子碱性较强,可制成各种盐类，,膜稳定剂 治疗心房纤颤、阵发性心动过速和心
16、房扑动,结构特点,Thalleioquin,2-羟基奎尼丁 O-去甲基奎尼丁 乙烯基氧化物,奎尼丁的代谢反应,b 类钠通道阻滞剂盐酸美西律:Mexiletine Hydrochloride:,用于各种室性心律失常,如过早搏动、心动过速,尤其是洋地黄中毒、心肌梗死或心脏手术引起的心律失常,c 类钠通道阻滞剂普罗帕酮 Propafenone:,用于防治室性、室上性早搏,心动过速,钾通道阻滞剂盐酸胺碘酮Amiodarone Hydrochloride,化学名 2-丁基-3-苯并呋喃基 4-2-二乙氨基 乙氧基-3,5-二碘苯基 甲酮盐酸盐,理化性质1.性状:2.稳定性:固体避光稳定 存在大共轭体系
17、水溶液不稳定,但在氯仿和乙醇中稳定性比在水中好鉴别反应,含I:在硫酸中温热、分解、氧化紫色 碘,体内代谢Amiodarone Hydrochloride口服吸收慢,起效极慢,一般在一周左右才起效,半衰期长达9.3344天,分布广泛,可蓄积在多种组织和器官内主要代谢产物:氮上去乙基 有活性,临床用途,Amiodarone Hydrochloride在20世纪60年代,主要用于治疗心绞痛 20世纪70年代才用于抗心律失常,具有广谱作用,可用于其它药物治疗无效的严重心律失常,合成,CH3CH2CH2CO 2O,H3PO4 H2NNH2.H2O,KOH,AlCl3,ClCH2CH2Cl,I2,KIO3
18、CH3CH2OH,KOH,ClCH2CH2Cl,4.血管紧张素转化酶抑制剂 及血管紧张素受体拮抗剂Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors And Angiotensin Receptor Antagonists,Ang.受体,支气管收缩,作用于肾素血管紧张素醛固酮系统RAAS,一、ACE 抑制剂 卡托普利二、Ang受体拮抗剂 氯沙坦,卡托普利,氯沙坦,血管紧张素转化酶抑制剂 ACE I 卡托普利 Captopril,化学名:1-2S-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基-L-脯氨酸开博通；巯甲丙脯酸,发现,谷色脯精脯谷亮脯,替普罗肽,有抑酶活性,但口服无效
19、,受羧肽酶A抑制剂研究的启发,对酶有特异性抑制作用,作用弱,引入手性碳,巯基对锌的亲和力更强,增加脂溶性有利吸收,从先导物替普罗肽到卡托普利的结构改造过程,Captopril与ACE相互作用,结构特点,两个手性碳:均为S构型,理化性质,1.性状2.酸性:Captopril具有酸性,羧酸的pKa3.7,巯基pKa9.8 较弱 3.稳定性:Captopril结晶固体稳定性好,其甲醇溶液也稳定Captopril水溶液易发生氧化和水解a.氧化:含-SH 水溶液易 O 二硫化合物-S-S-O 受pH、金属离子 尤其Cu2+、Fe3+和浓度的影响,pH3.5、浓度较高时,Captopril的水溶液较稳定b
20、.水解:酰胺结构 需剧烈条件,体内代谢,口服,50%原型排出,小部分巯基甲基化大部分氧化为二硫化物 无活性,在组织中又可断键而起作用,特别是在肾、肺动脉作用时间长,临床用途,Captopril 是第一个上市 口服 的血管紧张素转化酶抑制剂临床主要用于抗高血压,合成,CH3COSH,SOCl2,C6H11 2NH OH-,Captopril 的改造产物依那普利 Enalapril,含羧基类 前药,长效,口服 血管紧张素转化酶抑制剂,抗高血压,用-羧基苯丙胺代替巯基并将-羧基乙酯化前药,福辛普利 Fosinpril:,含次膦酸基类 血管紧张素转化酶抑制剂.,Captopril 的构效关系,血管紧张
21、素受体拮抗剂,联苯四唑类：氯沙坦厄贝沙坦非联苯四唑类：依普沙坦替米沙坦,氯沙坦 Losartan,2-丁基-4-氯-1-2-1H-四唑-5-基 1,1-联苯-4-基 甲基-1H-咪唑-5-甲醇又名：洛沙坦第一个开发出的非肽类且选择性强的血管紧张素受体拮抗剂主要用于治疗高血压,发现沙拉新,在ACEI发现之前,已开始寻找血管紧张素的受体拮抗剂1970s初得到沙拉新 8肽 对受体选择性差 有部分激动作用未能用于临床,肌氨酸,发现,开始寻找血管紧张素的受体拮抗剂1970s初得到 沙拉新 8肽 对受体选择性差有部分激动作用未能用于临床,天-精-缬-酪-异-组-脯-苯,Sar-精-缬-酪-缬-组-脯-丙,
22、Saralasin,Ang Receptor,发现先导结构,1976发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物在体外能拮抗血管紧张素II的受体 作用很弱有较好的选择性,发现结构改造,先导化合物的发现与优化得到可以口服,高活性的药物Losartan其钾盐于1995年在美国上市,是第一个非肽类且选择性强的AngII受体结构拮抗剂，,合成p175,Losartan代谢及作用特点,降压作用可持续24h,用于原发性高血压不引起干咳代谢物也有抗高血压活性,作 用,第一个上市的Ang受体拮抗剂具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心力衰竭、利尿作,禁用于怀孕期妇女Ang受体拮抗剂直接阻断Ang分子与相应受体的结合达到抗高
23、血压作用与ACE抑制剂减少血液的Ang分子数量不同,依普沙坦 Eprosartan,非联苯非四唑类 血管紧张素受体拮抗剂,替米沙坦 Telmisartan,联苯非四唑类血管紧张素受体拮抗剂,5.NO供体药物NO Donor Drugs,NO Donor Drugs是一类能在体内释放得到外源性NO分子的药物NO分子又称为血管内皮舒张因子 EDRF,是一种活性很强的气体小分子NO是20世纪80年代中期发现的一种重要的执行信使作用的分子在血管的内皮细胞中存在一氧化氮合成酶 NOS,在一定的条件下,可将L-精氨酸分解产生NO和L-瓜氨酸由于NO能有效地扩张血管,降低血压,故NO Donor Drugs
24、是临床上治疗心绞痛的主要药物,作用机制,分类,1,2,3-恶二唑吗多明络合物 硝普钠硝酸酯类硝酸异山梨酯,化学名：1,2,3-丙三醇三硝酸酯,硝酸甘油 Nitroglycerin,理化性质,1.性状:浅黄色、无臭、带甜味的油状液体；在低温条件下可凝固成两种固体式:Nitroglycerin 溶于乙醇；略溶于水,有挥发性,吸收水成塑胶状硝酸酯化合物:硝酸酯水解性:Nitroglycerin 在中性和酸性条件下相对稳定碱性条件下迅速水解:水解鉴别反应,体内代谢,临床用途,松弛血管平滑肌外周阻力 回心血量 心输出量 心肌耗氧 缓解心绞痛 用于心绞痛性发作、急性左心衰竭口腔粘膜吸收,起效快,作用短引起
25、偏头痛,有机硝酸酯类抗心绞痛药,有机硝酸酯类有机亚硝酸酯类亚硝酸硫醇酯类1867年,亚硝酸异戊酯首先引入临床,吸入给药,副作用较大硝酸甘油和丁四硝酯、硝酸异山梨醇酯经口腔粘膜吸收,起效快硝酸酯类较亚硝酸酯类易吸收,因此,作用较强,耐受性,连续使用硝酸酯类药物易产生耐受性硝酸酯类药物在体内需被巯基还原成亚硝酸酯类化合物,才能产生扩血管作用组织中的硫醇含量降低,继续用硝酸酯类药物,将不产生扩血管作用,但使用亚硝酸酯类药物仍然有效给予硫化物还原剂时,能迅速翻转耐受现象应用硝酸酯类药物的同时,给予1,4-二巯基-2,3-丁二醇以保护体内的巯醇,就不易产生耐药性,硝酸异山梨酯 Isosorbide Di
26、nitrate,缓解心绞痛二硝酸脂溶性较大,易透过血脑屏障,产生头痛单硝酸异山梨醇酯,水溶性增大,副作用降低,吗多明 Molsidomine,1,2,3-恶二唑治疗心绞痛,抗血小板凝集无中枢副作用,硝普钠 Sodium Nitroprusside,络合物类在体内极易水解,释放出NO 强扩血管作用用于急性心梗,急症高血压,6.强心药Cardiac Agents,强心药是指能选择性增强心肌收缩力,临床上主要用于治疗充血性心力衰竭 Congestive heart failure,CHF 的药物又称为正性肌力药,药物类型,1.强心苷类:地高辛2.磷酸二酯酶抑制剂类:米力农3.儿茶酚胺类:多巴酚丁胺4
27、.钙敏化药类:匹莫苯 5.硝酸酯类和ACEI等,3-O-2,6-二脱氧-D-核-己吡喃糖基-14-O-2,6-二脱氧-D-核-己吡喃糖基-14-2,6-二脱氧-D-核-己吡喃糖基-氧代-12,14-二羟基-5-心甾-20 22 烯内酯,地高辛 Digoxin,结构特点,强心苷类药物的发现,2000多年前,古罗马人用海葱提取物治疗水肿；用洋地黄叶外用治疗炎症、脓肿,内服利尿、下泻并治头痛、痉挛，15世纪使用洋地黄制剂治疗心力衰竭；1785年,W.Withering正式报道洋地黄治疗水肿有效,并间接提及其对心脏作用，1814年,F.L.Kreysig认为洋地黄对心脏和血管有直接作用，19世纪中叶,
28、洋地黄曾被广泛用于治疗多种疾病,如发热、出汗、炎症等，,强心苷类药物的发现,提取分离技术的发展,使人类可以得到纯的强心苷，20世纪初,洋地黄开始用于治疗心房颤动，20年代,发展成为治疗充血性心力衰竭的主要药物，50年代,发现其对细胞膜Na+/K+-ATP酶有抑制作用，60年代,阐明其增强心肌收缩力的作用机制，,临床用途,为经典的强心药主要抑制心肌细胞膜上的Na+/K+-ATP酶活性用于各种充血性心力衰竭.安全范围小,有效剂量与中毒剂量接近,需进行血药浓度监测.不宜与酸碱类药物配伍,米力农 Milrinone:,吡啶联吡啶酮抑制磷酸二酯酶,阻碍心肌细胞内的cAMP降解,cAMP激活多种蛋白酶,钙
29、通道开放,钙离子内流正性肌力作用,多巴酚丁胺 Dobutamine:,多巴胺类1-受体激动剂对心肌梗死或心脏外科手术时心排低的休克患者有较好疗效,匹莫苯 Pimobendan,苯骈咪唑联哒嗪酮类,作用特点,直接提供心肌收缩蛋白对钙离子的敏感性正性肌力作用,7.调血脂药Lipid Regulators,血脂 Blood-Lipid:血浆和血清中的脂质胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯、磷脂 及它们与血浆中的蛋白结合为载脂蛋白可溶性的脂蛋白载脂蛋白 CM、VLDL、LDL、HDL,高血脂症,血浆中的各种血脂需有基本恒定的浓度以维持相互间的平衡,若比例失调,表示脂质代谢紊乱，高血脂症:VLDL、LDL 增高
30、胆固醇 230mg/100ml血浆甘油三酯 140mg/100ml血浆HDL低,也易发生动脉粥样硬化 HDL起运转胆固醇的作用,动脉粥样硬化,血脂长期过高,血脂及其分解产物逐渐沉积在血管壁上,导致细胞和组织增生,出血、血栓形成或钙质沉着动脉内积聚的脂质外观呈黄色粥样,因此称为动脉粥样硬化使动脉血管增厚变硬,弹性降低,管腔变窄,最终引发所支配的器官组织缺血性病变,药物分类羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂:洛伐他汀 1987、辛伐他汀1988、普伐他汀1989氟伐他汀1994阿托伐他汀1997瑞舒伐他汀2003影响胆固醇和甘油三酯代谢药物:苯氧基烷酸类:非诺贝特烟酸类:其他类:,阿托伐他汀1997 1
31、998年18亿 1999年40亿200164亿2002年79亿2003年103亿,羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,内源性的胆固醇合成,洛伐他汀 Lovastatin,1S-1 R*,3,7,8 2S*,4S*8a-2-甲基丁酸 1,2,3,7,8a-六氢-3,7-二甲基-8-2-四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃 a-2-乙基-1-萘酯,1987年,结构特点,发现,1976年,日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定 compactin,即美伐他汀 mevastatin 抑制HMGCoA还原酶,能明显降低血浆胆固因结构复杂,当时工业化生产技术所限,日本医药企业未继续研究，,发现,西方医药界
32、对先导物mevastatin甚感兴趣,投入大量人力、物力进行研究，不到20年的时间,西方各国共计开发包括mevastatin在内的十多个他汀类调血脂药，洛伐他汀 lovastatin 是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的，默克公司开发,1987年首次在美国上市,为第一个上市的他汀类药物，,发现,mevastatin的活性代谢物普伐他汀 pravastatin;lovastatin的甲基化衍生物辛伐他汀 simvastatin;对药物的疗效和作用机制进行了研究，,活性较强,副作用较低,毒性较低,理化性质,内酯环能迅速水解 产物羟基酸,为较稳定化合物水解反应伴随的副反应则较少,体内代谢Lovastati
33、n的代谢主要发生在内酯环和萘环的3位上代谢物由胆汁排泄,临床用途,竞争抑制HMG-CoA还原酶,使 LDL,HDL 用于治疗原发性高胆固醇血症,冠心病,预防冠状动脉粥样硬化,新伐他汀 Simvastatin,活性比洛伐他汀强一倍降血脂,1988年,阿托伐他汀 atorvastatin,多取代吡洛衍生物全合成品,药用其钙盐辉瑞公司开发,1997年在英国上市,2000年的年销售额50亿美元,2006年的年销售额超过120亿美元,位居他汀类榜首，首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症，,影响胆固醇和甘油三酯代谢药物:,苯氧基烷酸类:烟酸类:其他类:,非诺贝特,烟酸,降胆固醇药物的作用部位及作用机制,吸收抑制剂,他丁类药物,外源性 小肠,胆固醇,内源性 肝脏,树脂类药物,胆酸,胆固醇酯、维生素D、甾体激素,吸收,阻断,生物转化,阻断,代谢,促进,生物转化,降TG的苯氧基烷酸类药物作用机制,核内受体
