1、肿瘤患者营养治疗新进展肿瘤营养治疗的发展方向与临床治疗发展方向具有一致性2第一部分肿瘤康复的目标社会康复心理康复生理康复3重新参与工作及社会活动心理良好 睡得香吃喝拉撒睡动正常 痛苦症状少肿瘤临床治疗发展：从对症保命到实现身心社会全面康复的精准、微创、综合治疗但汉雷.医学与哲学,2020,41(23):54-59.从不治之症到治病求生全面康复从巨创切除到微创、无创救治从经验探索到精准施治从痛不欲生到奇迹般缓解肿瘤医学不同历史阶段及其特征技术与医疗目的的变化4从多学科整合走向新的大健康跨学科融合，代表了今后肿瘤诊疗的 新理念和新模式但汉雷.医学与哲学,2020,41(23):54-59.肿瘤医学
2、的进步，为当前及今后搭建了新的临床理念和新模式。这就是精准综合的全程多学科诊疗处置与慢性大病个体化、人文化的医疗与健康管理；正在振兴重塑的全科医学应从多学科整合走向新的大健康跨学科融合。精准医学：分子病理(基因检测)诊断与先进影像技术针对性个体化治疗循证医学：多个研究大样本资料科学结论(文献调研)诊疗方案选择优化叙事医学：医患沟通互动和个体病情采集(共享决策)诊疗过程人文优化整合医学：医学-人文-社会学多学科合作(综合诊疗)身心社会全面康复肿瘤多学诊疗新模式早中期根治性中晚期姑息性终末期安慰性法规政策伦理精神心理 人文社会关怀靶向免疫化疗（人文社会学）-基础医学-（生物技术学）社会医学临床医学
3、外科手术接入微创放疗影响病理检验5当前营养治疗特点精准（免疫调节等）症状缓解生活质量肿瘤营养治疗发展：从营养基本补充到精准补充，从关注体重到关注全面获益6传统营养治疗特点只注重能量、蛋白等基本营养物质给予；关注体重变化6肿瘤营养学术热度逐年增高，近2年来，多项大型研究对营养治疗 及其在多学科综合治疗的作用进行探索，为临床提供指导250200150100500199920002001200220032004200520062007200820092010201120122013201420152016201720182019202020212022*(年)在pubmed以“Nutritional
4、 cancer multidisciplinary”为关键词进行检索，共检索到（1999-2022年）1077篇文章7营养治疗可有效改善患者的病情和生活质量，是肿瘤多学科治疗的核心营养不良和肌肉丢失导致肿瘤患者更差的预后。营养干预可以改善患者的生活质量，肌肉丢失状况及身体机能同时可以改善抗肿瘤治疗的耐受性8政策呼吁强化肿瘤患者营养管理，鼓励特医食品研发，从而减轻患者负担关注肿瘤患者诊疗质量肿瘤营养治疗政策引航提升癌症患者生活质量：加强对医疗机构的培训教育，从而在营养支持、症 状控制等方面加强各医疗机构的整体意识和水平，将治疗理念融入肿瘤诊疗 全过程，减轻诊疗副作用，提高肿瘤患者生活质量。建立健
5、全居民营养监测制度，对重点区域、重点人群实施营养干预，重点解 决微量营养素缺乏等问题，实施临床营养干预。加强全程管理。选择适宜的治疗方式，加强功能康复、长期护理和营养支持，提高癌症控制意识和水平，提高肿瘤患者生存质量。9“健康中国2030”规划纲要2016年10月25日印发肿瘤诊疗质量提升 行动计划2021年9月26日印发肿瘤诊疗质量提升 行动计划实施方案2022年2月21日印发影响中枢神经系统释放食欲信号导致癌性厌食、营养摄入下降肿瘤释放炎性和其他因子合成/分解代谢失衡导致肌肉消耗和疲劳异常脂肪代谢，脂肪动员，脂肪分解增加肿瘤可导致系统性炎症引发系列改变是导致体重下降、营养不良的重要原因肿瘤
6、可导致系统性炎症，引发机体一系列的改变1肝脏代谢改变抑制药物清除，增加肿瘤治疗的毒性肿瘤TNF-，IL-6，IL-1系统性炎症FAT体型消瘦体力差胃口不好体重下降易发生治疗相关毒副作用在肿瘤患者人群中常见的体征与表现肿瘤患者本身是营养不良的高发人群宋春花 等.中国科学:生命科学,2020,50(12):1437-1452.1192.4%92.1%84.1%80.1%79.9%79.9%79.4%76.9%63.8%59.9%100%92.6%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%胃癌胰腺癌食管癌结直肠癌肺癌肝癌乳卵巢癌 恶 性淋巴瘤 脑恶性肿瘤腺癌鼻咽癌不同肿瘤患者营养不良
7、发生率(%)N=47,488肿瘤患者普遍存在营养不良，尤其是消化道肿瘤患者，营养不良发生率90%一项观察性多中心研究，采用两阶段随机抽样方法抽取全国22个主要省市80家三甲医院共47488例16种常见恶性肿瘤住院患者,以患者主观整体评估（PG-SGA）评估患者营养状况大部分存在营养不良风险的肿瘤患者，未能得到必要的营养干预%)有营养不良风险的癌症患者中，只有30-60%接受了营养支持1,2一项法国的调查研究，纳入了154间病房的1903例肿瘤 患者，调查肿瘤患者营养不良发生情况及营养干预情况。患者比例(%)43%的患者存在营养不良严重程度分类错误3一项法国的调查研究，纳入了11个中心313例消
8、化道肿瘤患者，通过按照法国卫生部关于营养不良诊断标准和医生主观的诊断来评估两者之间的差异。404141.344.555.466.7的肿瘤患者4接0受 营养3干41003020507060乳腺癌前列腺癌 子宫/卵巢癌 结直肠癌血液肿瘤肺癌肾/膀胱癌27253664035302520151050中度营养不良重度营养不良法国标准诊断 医 生主观诊断12最新研究关注营养状态、营养治疗对肿瘤患者各方面的影响，为免疫 营养对肿瘤治疗获益提供了最新的循证支撑改善营养状况2延长生存期3改善身体功能4提高治疗耐受性5缩短住院时间6通过营养状态评分预测预后7免疫营养作用的新进展8-13降低死亡率11.Barget
9、zi L,et al.Ann Oncol.2021 Aug;32(8):1025-1033.2.Xueting H,et al.Clin Nutr.2021 May;40(5):3082-3093.3.LuZ,etal.JClinOncol.2021Mar1;39(7):748-756.4.KristensenMB,etal.Nutrients.2020Jul17;12(7):2117.10.WangY,etal.CritRevFoodSciNutr.2021Oct4:1-16.10.Boisselier P,etal.AmJClinNutr.2020Dec10;112(6):1523-153
10、1.10.SittitraiP,etal.IntJSurg.2021Sep;93:106051.10.Tobberup R,et al.Clin Nutr.2021 Feb;40(2)525-533.5.TanS,etal.ClinNutr.2021Jan;40(1):47-53.6.LambertJE,etal.Ann Surg.2021Jul1;274(1):70-77.6.KheirouriS,et al.AdvNutr.2021Feb1;12(1):234-250.8.Satoh Y,et al.Cancer Sci.2020 Jul;111(7):2248-2258.9.Wierda
11、k M,et al.Cancers(Basel).2021 Mar 22;13(6):1444.13第二部分免疫营养：肿瘤营养治疗发展新方向14肿瘤免疫营养：在营养补充的基础上，调控代谢、炎症和免疫、屏障功能，实现临床结局的改善15肿瘤免疫营养提供能量及营养底物和器官功能等调控应激状态下的机体代谢调控炎症介质的产生和释放刺激免疫细胞增强免疫应答维持肠道屏障功能，抗氧化直接抗肿瘤的作用改善肿瘤患者的临床结局15何为免疫营养素？1氨基酸（精氨酸）7益生元（PHGG）6益生菌4维生素2脂肪酸（n-3不饱和脂肪酸）3核苷酸免疫营养素5微量元素（锌、钙）免疫营养素作用刺激免疫细胞、增强免疫应答能力、维持
12、肠道 屏障功能和抗氧化及直接抗肿瘤作用调控应激状态下的机体代谢过程、炎性介质的产生和释放过程提供能量和营养底物、维持机体氮平衡和组织 器官结构与功能现有证据：单一免疫营养素和免疫营养素组合的机制和临床效果171.BuijsN,etal.AmJClinNutr.2010Nov;92(5):1151-6.2.Kanekiyo S,et al.Nutrition.2019 Mar;59:96-102.3.Farreras N,et al.Clin Nutr.2005 Feb;24(1):55-65.4.Vasson MP,et al.Clin Nutr.2014 Apr;33(2):204-10.单
13、一营养素1多种免疫营养素组合（n-3脂肪酸+精氨酸+核苷酸）改善营养状态2、促进伤口愈合3、减少放化疗相关不耐受反应4,5、减少不良反应和并发症等217n-3脂肪酸改善食欲及体重的研究至少1.5克/天（EPA和DHA）一项系统综述就n-3 FA在癌症治疗中的临床应用提出建议。单独评估的参数包括临床（营养状况、耐受性、生存率和住院时间）、生化（炎症介质）和功能(功能状态、食欲和生活质量（QoL)专家小组确定了以下证据：n-3脂肪酸有助于增加体重和食欲，改善生活质量，降低术后发病率；建议给予n-3脂肪酸补充1.5克/天，有助于改善已出现体重下降的癌症患者的食欲，维持其体重，减少术后并发症的发生，改
14、善其生存质量。晚期癌症患者长期服用至少1.5克/天的n-3脂肪酸（EPA和DHA），与临床、生物学和生活质量参数的改善有关。ESPEN肿瘤营养指南（2016）中建议给予接受化疗、有体重下降或营养不良风险的进展期肿瘤患者n-3脂肪酸或鱼油以帮助其改善食欲、饮食摄入，维持瘦体组织质量和体重。乳腺癌患者补充n-3脂肪酸，可维持CD4+T细胞和血清hsCRP水平，提高免疫功能，降低炎症反应补充n-3组患者维持炎症水平及CD4+T免疫细胞稳定一项随机，双盲，安慰剂对照研究，纳入了45例乳腺癌患者分别接受富含n-3的鱼油治疗(FG组，N=23)和安慰剂组(PG组，N=22)治疗30天。旨在评价n-3对乳腺
15、癌患者免疫指标的影响。接受N-3脂肪酸+饮食咨询+运动的多模式干预，可使更大比例的癌症患者实现骨骼肌增加20Tobberup R,et al.Clin Nutr.2021 Feb;40(2)525-533.3.85%5.00%20.00%25.00%15.00%比例（%）10.00%两组骨骼肌增加比例22.73%P=0.010.00%干预组对照组一项单中心多模式赣榆实验，采用历史对照组，对接受初级抗肿瘤治疗的非小细胞肺癌患者的营养状况的多模式干预的可行性进行探讨。其中多模式干预包括：每天2g鱼油+定期饮食咨询+体育锻炼。干预组纳入58例患者，历史对照组62例治疗后骨骼肌增加的促进因素结果表明，
16、干预后干预组更多患者实现骨骼肌增加（22.73%vs 3.85%，P=0.01）。同时，体重增加（OR=1.3，95%CI：1.1-1.5）、坚持治疗（OR=4.6，95%CI：1.3-15.9）、稳定/部分治疗相应（OR=3.3，95%CI：1.1-14.3）和对干预的依从性（OR=7.4，95%CI：1.8-30.8）是骨骼肌增加的促进因素20肿瘤放化疗患者服用富含N-3脂肪酸的口服营养补充剂，营养状况 和炎症指标显著改善，治疗不良反应降低28%该Meta分析纳入22项关于放化疗期间服用N-3脂肪酸进行口服营养补充的随机对照研究，评估N-3脂肪酸补充对肿瘤放化疗患者的营养、炎症指标，以及治
17、疗不良反应的影响结果表明，补充N-3脂肪酸可以显著增加体重（均值差(WMD)=0.59kg，95%CI：0.06-1.13）、BMI（WMD=0.43kg/m2，95%CI：0.07-0.79）和血浆总N-3脂肪酸（SMD=2.52，95%CI：1.27-3.78），显著降低C-反应蛋白（SMD=-0.53,95%CI：-0.80-0.25）、TNF-（WMD=-0.40pg/mL，95%CI：-0.80-0.01）、IL-6（WMD=-1.25pg/mL，95%CI:-2.41-0.10）此外，不良反应发生率下降（RR=0.72，95%CI：0.54-0.95）2121精氨酸补充可减轻5-氟
18、尿嘧啶引起的骨髓抑制22给予小鼠化疗药物5-氟尿嘧啶可引起骨髓抑制，导致白细胞、淋巴细胞数量较低在给予了精氨酸补充后，可见白细胞和淋巴计数显著高于未给予精氨酸补充的小鼠(p=0.02,p=0.003)。1844435.5197537614740500150010002000250030003500经过5-氟尿嘧啶治疗后小鼠血象变化3387白细胞计数（/L）5氟尿嘧啶22每天50mg精氨酸补充淋巴细胞计数（/L）每天100mg精氨酸补充P=0.02P=0.0003L-精氨酸有放疗增敏剂的作用，可增强放疗的疗效MarulloR,et.al,SciAdv.2021Nov5;7(45):eabg196
19、4安慰剂L-精氨酸 放疗开始前1小时补充L-精氨酸增强环磷酰胺（CP）+PD-1抗体疗效，有望提高肿瘤化学免疫疗效的治疗效果24Satoh Y,et al.Cancer Sci.2020 Jul;111(7):2248-2258.CP+PD-1抗体联合治疗组13只小鼠中，2例治愈，而在联合治疗基础上加用L-精氨酸组的14只小鼠中，10例治愈，治愈率显著更高（P0.01）该研究使用CT26肿瘤小鼠模型，在肿瘤接种后比较补充L-精氨酸对联合使用环磷酰胺和PD-1抗体治疗效果的影响71.43%80.00%70.00%60.00%50.00%百分比（4%0）.00%30.00%20.00%15.38%
20、10.00%0.00%CP+pd-1CP+pd-1+L-精氨酸两组治愈小鼠的比例P0.0124核苷酸的主要来源和生理功能核苷酸是合成核糖核酸 (RNA)及脱氧核糖核酸(DNA)的底物，是细胞组装的重要组成成分。正常情况下可通过内源性合成和饮食途径获得然而，在肿瘤、创伤等情况下，内源性的核苷酸合成难以供应机体骤增的需求，因此需要依赖外源性核苷酸的供应。1、支持快速更细细胞的增殖(如胃肠黏膜细胞、免疫细胞）2、维持肠道屏障完整性3、调节机体免疫（增加抗体的产生，增加细胞免疫能力）有研究显示每日2克核苷酸摄入可维持正常的血浆和尿液尿酸水平，而每日4克或更高摄入量可导致血浆和尿液中的尿酸水平升高具有益
21、生元作用的可溶性膳食纤维半乳甘露聚糖（PHGG）的功能1.Ohashi Y,et al.Benef Microbes.2015;6(4):451-5.2.VelazquezM,etal.Anaerobe.2000;6:87-923.Spapen H,et al.Clin Nutr.2001 Aug;20(4):301-5.PHGG促进益生菌生长维持肠道微生物群的平衡(益生元作用)1产生更多短链脂肪酸(SCFA)，如：丁酸 2更多临床获益：缓解腹泻 3、4；缓解便秘，双向调节 5、6；促进肠黏膜修复；半乳甘露聚糖PHGG是具有益生元作用的可溶性膳食纤维，可调节肠道功能的恢复，促进肠道黏膜的修复4
22、.RushdiTA,etal.ClinNutr.2004Dec;23(6)1344-52.5.PolymerosD,etal.DigDisSci.2014;59(9):2207-2214.6.Patricketal.JADA.1998;98:913-914.1.Muscaritoli M,et.al,Clin Nutr.2021 May;40(5):2898-29132.Weimann A,et al.Clin Nutr.2021 Jul;40(7):4745-4761欧洲营养与代谢学会（ESPEN）营养治疗实践指南对肿瘤患者营养补充的相关建议序号对象内容核心要求无条件测定时可按照25-30k
23、calkg-1d-1提供（证据级别：中；强烈推荐）肿瘤患者的能量目标需要量推荐按照间接测热法实际测量机体静息能量消耗值提供，高能量肿瘤患者的蛋白质目标需要量至少1.0gkg-1d-1，如有可能，可高达1.5gkg-1 d-1（证据级别：中；强烈推荐）高蛋白1能量2蛋白质3免疫营养推荐行肿瘤大手术的营养不良患者在围手术期或至少在术后使用富含精氨酸、n-3脂肪酸、核糖核苷酸的特殊营养制剂（B）含免疫营养素各大学会均对三大免疫营养素的联合使用作出了一致推荐术前给予免疫营养素有助于缩短术后全身炎症反应综合征（SIRS）的持续时间减少治疗性抗生素的使用共纳入60例行胃癌择期手术的患者。随机分为免疫营养组
24、和对照组各30例，于术前7天分别给予等热量的免疫营养或标准全营养支持。Impact组SIRS持续时间(0.770.9天)显著短于对照组（1.341.45天，p=0.04)（图1）对照组30例患者中有10例术后需要治疗剂量的抗生素治疗，而免疫营养组30例患者中只有3例，免疫营养组的比例显著低于标准营养组（p=0.028）（图2）33%0%5%10%25%30%35%20%治疗性抗生素使用比15%p=0.028例%10%对照组IMPACT组图2.术后需治疗剂量的抗生素患者比例1.340.770.40.2011.21.4IMPACT组0.8SIRS持续时间（天）0.6对照组图1.SIRS持续时间p=
25、0.0428免疫营养组合：有助于术后伤口的愈合29Farreras N,et al.Clin Nutr.2005 Feb;24(1):55-65.术后给予免疫营养组局部羟脯氨酸水平显著高于对照组(59.7nmol vs.28.0nmol，P=0.0018)免疫营养组术后伤口愈合相关并发症的发生率显著低于免疫营养组(0vs.8(26.7%)，P=0.005)。0.0%26.7%10%5%0%免疫营养支持组对照组生发30%25%20%伤口相关并%发 症15发%生率率p=0.005羟脯氨酸水平一项前瞻性、随机、双盲临床研究，共纳入66例组织学诊断为胃癌并计划进行腹部手术的患者，随机分为免疫营养支持组
26、和对照组，最终对60例患者进行分析。免疫营养组（n=30）术后7天Impact治疗；对照组（n=30）术后7天等热量等氮的标准配方治疗。旨在评估胃癌术后早期肠内免疫营养支持对伤口愈合的影响29免疫营养组合：有助于降低术后并发症的发生Braga M,et al.Arch Surg.2002 Feb;137(2):174-80.虽然术前组出现并发症的患者总数低于对照组，但组间差异无统计学意义。而围术期组术后发生并发症的患者总数显著少于对照组（p0.02)术前组患者平均住院时间较对照组显著缩短。围手术期组术后平均住院时间较术前组和对照组显著缩短*vs对照组，p=0.01*vs术前组P=0.04，vs
27、对照组p=0.00115.313.212.016141210住院天数86420对照组术前组*121298111014656905并发症人数10152025并发症对照组 术 前组 围 手术期组21主要并发症感染性并发症 非感染性并发症围手术期组vs对照组，p=0.02一项随机临床研究，150例行择期手术的胃肠道恶性肿瘤患者（体重丢失10%），随机分为三组。围手术期组（n=50）术前连续7天口服Impact（1L/d）+术后继续口服Impact（1L/d）；术前组（n=50）术前持续7天口服Impact（1L/d）+术后标准肠内营养支持；对照组（n=50）术后12小时内给予等能量等氮量标准肠内营养
28、支持。旨在评价围手术期肠内营养支持对术后并发症的影响。3300免疫营养组合：头颈癌患者放化疗前足量使用显著延长依从性良好癌症患者的总生存期和无进展生存期31Boisselier P,etal.AmJClinNutr.2020Dec10;112(6):1523-1531.一项随机双盲多中心III期临床研究，纳入以治愈为目的的术后辅助放化疗的头颈鳞癌患者，分为免疫营养组（使用 Impact每天3包，n=90）和标准全营养组（等热量等氮量的标准全营养制剂，n=90），在每个化疗周期前5天给予口服营养支持，共3个化疗周期，评估3年FPS（无进展生存）和OS（整体生存）相比对照组，在依从性75%的患者中
29、，免疫营养组3年的无进展生存（PFS）显著改善（73%vs50%，p=0.012）相比对照组，在依从性75%的患者中，免疫营养组3年的整体生存（OS）显著改善（81%vs61%，p=0.034）免疫营养组（n=57）对照组（n=55）生存率（%）依从性75%的3年PFS生存率（%）对照组免疫营养组依从性75%的3年OS31治疗期间给予营养补充有助于改善肿瘤患者的疲劳、疼痛和睡眠等症状，从而改善其生活质量Nguyen,L.T.,et,al.(2021),Cancer Med,10:1668-1680.5019.54.4P0.053025.82525202015.11515101050疲劳症状评分
30、疼痛症状评分P0.0515.31510502025ONS组干预前干预后失眠评分24对照组干预前 干预后P0.0551.1402006080ONS组干预前 干预后生活质量/整体健康评分71.9ONS组干预前 干预后P0.05免疫营养组合：调节肿瘤微环境，增强机体抗肿瘤免疫应答33相较于术前活检组织，免疫营养组在接受免疫营养支持后手术切除样本中细胞毒性和辅助T细胞数量显著增加（p0.05）、耗竭T细胞和调节T细胞数量减少（p0.05）；肿瘤细胞和肿瘤微环境PD-L1表达降低（p0.05）；DIgnazio A,et al.Clinical Nutrition ESPEN.2020;38:153-1
31、59.免疫抑制耗竭T细胞和调节T细胞数量减少免疫增强 细胞毒性和辅助T细胞数量增加一项前瞻性研究，共纳入24例食管癌、胃食管交界处肿瘤、胃肠癌患者，患者分别在术前7天接受IMPACT或正常饮食。33展望未来：免疫营养还需要更多机制和临床研究，实现在肿瘤治疗中发挥更大的作用免疫营养素机制的进一步深入研究机制研究的临床研究确认免疫营养素的种类选择、剂量、组合研究免疫营养治疗在肿瘤治疗、不良反应、并发症、生活质量等方面的更多获益免疫营养治疗在更多癌种的获益适用性解决现有研究的矛盾结果设计更严谨、更大型的临床试验和Meta分析更多地考虑依从性对相关研究结果的影响以及如果改进依从性免疫营养在多学科治疗中的作用研究。34总结大部分肿瘤患者存在营养不良，但缺乏必要的营养干预营养治疗作为肿瘤多学科治疗的核心，近年来迅速成为肿瘤治疗的研究热点从基本补充到精准补充，营养治疗契合肿瘤治疗的发展规律免疫营养成为肿瘤营养治疗的新方向我们对免疫营养，从既往对单一营养素的作用、免疫营养组合对患者营养和治疗的基本作用，逐渐有了更深入、更广泛的认识，并对它在肿瘤多学科治疗中的作用进行了初步探索未来我们需要进行更多的机制和临床研究，使免疫营养在肿瘤治疗中发挥更大的作用35谢谢！36
