1、SSRIs药物分析选择性五羟色胺再摄取抑制剂（选择性五羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）SSRISSRI药物药物主要推广信息主要推广信息百忧解（氟西汀）激活内在动力；对动力不足（迟滞型/乏力）的抑郁患者更加适合；极少出现戒断症状赛乐特（帕罗西汀）焦虑，抑郁，两个问题一起解决兰释（氟伏沙明）双效应对，改善身心困扰，唯一可以直接调节昼夜节律的SSRI，主攻强迫症左洛复（舍曲林）中重度抑郁急性期治疗最佳选择，改善认知功能喜普妙（西酞普兰）纯粹（选择性最强）的SSRI；药物相互作用最小的SSRI；老年抑郁的首选用药来士普（草酸艾斯西酞普兰）直击抑郁焦虑核心，一举两得（第一个5-HT双作用机制抗抑郁剂）SS
2、RISSRI抗抑郁药抗抑郁药FDAFDA适应症比较适应症比较糖尿病外周神经痛神经性贪食症儿童重性抑郁障碍8岁儿童强迫症7岁8岁6岁广泛性焦虑(GAD)经前期紧张障碍(PMDD)创伤后应激障碍(PTSD)社交焦虑障碍(SAD)惊恐障碍(PD)强迫症(OCD)重性抑郁障碍(MDD)氟西汀帕罗西汀氟伏沙明舍曲林西酞普兰艾司西酞普兰目录SSRISSRI类药物的药代动力学特征类药物的药代动力学特征Boyer&Feighner(1991)Milne&Goa(1991)SSRI氟西汀帕罗西汀氟伏沙明舍曲林西酞普兰艾司西酞普兰活性有无无有有有半衰期7-15天-66小时不详不详代谢产物活性与原形比较 相当 -1
3、/8 -4 1/27-1/7半衰期1-4天24小时15小时25小时35小时30小时达峰时间4周7-14天10天5-7天6-10天5-7天氟西汀（极少出现戒断症状）氟西汀（极少出现戒断症状）优点优点：对较难停药的患者，可以帮助成功撤药缺点：缺点：换药需要更长的时间 对于肝肾功能或老年患者，清除半衰期延长，剂量适 当减少 对于严重抑郁患者，因其起效时间长不是最好的选择 停药反应停药反应任何抗抑郁药突然中断都可能出现停药反应，其中包括头晕、恶心、多汗、激越、睡眠障碍等，多发生于突然停药后2天（93%的患者在1周内）停药反应发生概率：氟伏沙明帕罗西汀西酞普兰艾司西酞普兰舍曲林氟西汀，这与其半衰期长短有
4、一定的关系。舍曲林舍曲林西酞普兰西酞普兰艾斯西酞普兰艾斯西酞普兰帕罗西汀帕罗西汀氟伏沙明氟伏沙明氟西汀氟西汀1A22D62C9/102C193A3/4+No or minimal effect(150%)*该抗抑郁药与经此CYP酶代谢的药物合用时，增加后者血浆浓度水平的百分比*Second Edition:Outpatient Management of Depression:A Guide for the Primary-Care Practitioner常用常用SSRIsSSRIs对对P450P450酶的影响酶的影响强效酶抑制剂容易引起其他药物药代动力学的改变，增加DDI的潜在风险P450
5、P450酶：对药物代谢的影响酶：对药物代谢的影响CYP 450 酶酶底物代谢代谢正常清除，排出体外正常清除，排出体外酶抑制剂:如氟西汀、帕罗西汀等底物无法正常代谢,浓度成倍升高酶诱导剂:如苯妥因、卡马西平等底物超快代谢,浓度下降,达不到治疗需求增加底物剂增加底物剂量达到稳定量达到稳定的血药浓度的血药浓度保证疗效保证疗效需降低酶抑制需降低酶抑制剂的剂量，避剂的剂量，避免底物浓度过免底物浓度过高引起不良反高引起不良反应应 某一抗抑郁药物抑制 P450同工酶的种类越多，合并用药时，发生 DDI的可能性越大参与代谢某一抑郁药物的同工酶越单一，发生DDI的可能性越大参与代谢某一抑郁药物的同工酶越多，发生
6、DDI 的可能性越小提示：氟西汀和氟伏沙明发生提示：氟西汀和氟伏沙明发生DDIDDI的可能性最大，其它几种相对较少的可能性最大，其它几种相对较少 重要提示重要提示ABCDEFA：5-HT合成B：5-HT释放C：5-HT吸收D：5-HT能神经冲动传导E：5-HT再摄取F：5-HT代谢SSRI通过抑制中枢神经系统突触前神经元对5-HT再摄取而调整突触间隙的5-HT的有效浓度。SSRISSRI的作用机理的作用机理SSRISSRI类抗抑郁药物起效时间可能的限制类抗抑郁药物起效时间可能的限制SSRI拮抗5-HT受体阻断5-HT重吸收突触间隙5-HT含量增加用药早期负反馈5-HT自身受体超敏5-HT神经元
7、细胞受抑制5-HT释放5-HT神经元细胞抑制降低2周后5-HT自身受体脱敏5-HT释放SSRISSRI类在用药早期造成类在用药早期造成5-HT5-HT自受体超敏，抑制自受体超敏，抑制5-HT5-HT的释放。的释放。2 2周后周后5-HT5-HT自受体脱敏，自受体脱敏，5-HT5-HT释放增加，释放增加，才可起效。才可起效。increase in neurotransmissionre-uptake pumpserotoninSSRI百忧解(激活内在动力)5-HT与GABA神经元上的5-HT2c受体结合，抑制DA和NE的释放百忧解与GABA神经元上的5-HT2C受体结合，解除GABA神经元对DA
8、和NE释放的抑制Stahl SM,Stahl,s Essential Psychopharmacology,3rd Edition,Cambridge Universiity Press 2008:534-535氟伏沙明(唯一可以直接调节昼夜节律的SSRI)氟伏沙明均可抑制两种代谢途径（抑制6-羟基褪黑素合成的作用和乙酰羟色胺合成的作用），提高血浆中褪黑素的浓度从而调节昼夜节律。图：褪黑素的代谢途径艾司西酞普兰艾司西酞普兰（直击抑郁焦虑核心，一举两得）（直击抑郁焦虑核心，一举两得）结合基本位点可以抑制5-羟色胺再摄取 结合异构位点可以加强5-羟色胺再摄取抑制艾司西酞普兰同时结合基本位点和异构位
9、点 自我加强的5-羟色胺双作用机制独特的双作用机制解释艾司西酞普兰优异的临床疗效SSRI,何为选择性？是指选择性地作用于5-HT再摄取超过NE的再摄取(5-HT/NE)而对所有的5-TH亚型的作用是非选择性的 也就是说：SSRI是通过阻断5-HT的再摄取来增加5-HT的含量，并且兴奋了所有5-HT的亚型。而对其他神经递质几乎无影响。increase in neurotransmissionre-uptake pumpserotoninSSRI 5-HT摄取摄取5-HT选择性选择性5-HT1a5-HT25-HT3NE12DAH1Ach氟西汀氟西汀帕罗西汀帕罗西汀氟伏沙明氟伏沙明舍曲林舍曲林西酞普
10、兰西酞普兰 SSRIsSSRIs与受体结合力与受体结合力SSRIs对体内不同受体的抑制常数Ki(nm)6.875410000400100003709000-5000950080000.132801000010000100008110000100005100100003003.8160100001000010000620-52000-100000.298409000590010000160400010000481000077001.83400-4004500100004000010000-孙钰、郭音、李焕德，5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）副作用的深入比较，中南药学，2007（2）：151-
11、156帕罗西汀（焦虑，抑郁，两个问题一起解决）帕罗西汀在SSRIs中抑制5-HT再摄取的能力最强帕罗西汀阻断去甲肾上腺素回收的绝对强度最强帕罗西汀也是5-HT和NE双回收阻断剂，对于双相抑郁的患者，帕罗西汀联合锂盐治疗，耐受性好、转躁率低抗胆碱能作用较强，尤其适用于伴有焦虑症状的抑郁症及反应性抑郁症患者J.L.CARRASCO，Clinical effects of pharmacological variations in selective serotonin reuptake inhibitors:an overview，Clin Pract,December 2005,59,12,14
12、281434舍曲林（中重度抑郁急性期治疗最佳选择，改善认知功能）DRIDRISRISRI舍曲林舍曲林舍曲林舍曲林Adapted from Stahl SM.J Clin Psychiatry 59:12,1998舍曲林选择性抑制 5-HT 再摄取作用为氟西汀的5倍，适用于中重度抑郁舍曲林能够提高DA的含量，改善患者的认知功能和注意力障碍，对于治疗帕金森氏病和老年痴呆共病抑郁具有独特优势西酞普兰(选择性最强的SSRI，老年抑郁的首选用药)对5-HT 再摄取有较强抑制作用，选择性更高对其他神经递质及其受体的影响较小，不影响认知功能和精神运动性行为，故常用于老年患者性功能障碍5HT5HT2 2 激动
13、激动镇静/困倦体重增加H H1 1 阻断阻断ACh ACh 阻断阻断视物模糊口干便秘窦速尿潴留记忆障碍恶心5-HT5-HT3 3 激动激动胃肠道功能紊乱激活效应5-HT 5-HT 再再摄取摄取抑制抑制口干尿潴留 激活效应震颤NE NE 再再摄取摄取抑制抑制体位性低血压头晕反射性窦速AlphaAlpha2 2 阻断阻断阴茎异常勃起AlphaAlpha1 1 阻断阻断DA DA 再再摄取抑制摄取抑制精神运动激活精神病Richelson E.Current Psychiatric Therapy.1993;232-239抗抑郁抗抑郁药药神经递质活动与受体结合副作用神经递质活动与受体结合副作用消化系统
14、副作用消化系统副作用包括：非特异性腹痛、便秘、腹泻、口干、消化不良、恶心、呕吐、肠胃胀气、厌食等，多发生于治疗的第一个月内。恶心：氟伏沙明帕罗西汀氟西汀舍曲林西酞普兰便秘：氟伏沙明帕罗西汀舍曲林西酞普兰腹泻：舍曲林氟西汀帕罗西汀西酞普兰氟伏沙明孙钰、郭音、李焕德，5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）副作用的深入比较，中南药学，2007（2）：151-156神经、精神副作用神经、精神副作用Figure：Relative potency of antidepressants for binding at noradrenaline transporter receptors based on Ki
15、 values.Potency of antidepressants at noradrenaline transporter based on IC50values:citalopram:6100;demethylcitalopram:740;fluvoxamine:620;venlafaxine:620;fluoxetine:370;sertraline:160;paroxetine:81.*Active metabolite of citalopram神经系统副作用包括非特异性抽搐、癫痫大发作样抽搐、肌阵挛性抽搐、锥体外系反应、非特异性震颤。精神方面的副作用包括攻击行为、激越、焦虑、精神
16、错乱、躁狂、自杀、神经过敏等。帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明引起神经、精神方面副作用的发生率较高J.L.CARRASCO,Clinical effects of pharmacological variations in selective serotonin reuptake inhibitors:an overview,Clinical Effects of Pharmacological Variations,2005(59):1428-1434性功能障碍性功能障碍由于 SSRI抑制5-HT的再摄取，使突触间隙5-HT增多，激动了5-HT2受体而产生性功能障碍.包括勃起困难、性欲减退或消失、
17、性快感缺失、性高潮延迟或缺失、射精困难等。结合SSRI与受体结合的Ki值来看，性功能障碍在帕罗西汀、氟伏沙性功能障碍在帕罗西汀、氟伏沙明、西酞普兰中较常见，舍曲林较少发生。明、西酞普兰中较常见，舍曲林较少发生。Women issues in mood disorders,Expert opin Pharmacotherapy,2000,1(5):903-916.抗胆碱能副作用抗胆碱能副作用Figure：Potency of selective serotonin reuptake inhibitors(SSRIs)for binding muscarinic receptors based o
18、n Ki valuesbased on the affinity(Ki：nmol/l)for binding to muscarinic receptors(fluvoxamine:31200;citalopram:1430;escitalopram:1242;fluoxetine:702;sertraline:427;paroxetine:72)帕罗西汀对胆碱能的受体结合能力是最强的，故口干、疲乏等副作用最多，顺序为：帕罗西汀舍曲林氟西汀艾司西酞普兰西酞普兰氟伏沙明J.L.CARRASCO,Clinical effects of pharmacological variations in s
19、elective serotonin reuptake inhibitors:an overview,Clinical Effects of Pharmacological Variations,2005(59):1428-1434抗组胺能副作用抗组胺能副作用Figure:Potency of antidepressants onbinding of H1receptors based on Ki valuesbased on the affinity(Ki:nmol/l)for binding to histaminergic receptors(fluvoxamine:29,250;par
20、oxetine:23,740;sertraline:6528;escitalopram:1973;fluoxetine:1548;citalopram:283)西酞普兰对NE没有作用，但是对组胺H1受体有很强的亲和力，导致患者体重增加，顺序：西酞普兰氟西汀艾司西酞普兰舍曲林帕罗西汀氟伏沙明J.L.CARRASCO,Clinical effects of pharmacological variations in selective serotonin reuptake inhibitors:an overview,Clinical Effects of Pharmacological Vari
21、ations,2005(59):1428-1434SSRISSRI优势优势SSRISSRI药物药物主要优点主要优点百忧解（氟西汀）适合动力不足（迟滞型/乏力）的抑郁患者，难戒断的患者可以换百忧解赛乐特（帕罗西汀）焦虑，抑郁，两个问题一起解决兰释（氟伏沙明）双效应对，改善身心困扰，唯一可以直接调节昼夜节律的SSRI，主攻强迫症左洛复（舍曲林）中重度抑郁急性期治疗最佳选择，改善认知功能喜普妙（西酞普兰）纯粹（选择性最强）的SSRI；药物相互作用最小的SSRI；老年抑郁的首选用药来士普（草酸艾斯西酞普兰）直击抑郁焦虑核心，一举两得（第一个5-HT双作用机制抗抑郁剂）SSRISSRI副作用副作用附：1表示少见；2表示少见；3表示常见；4表示多见。SSRISSRI胃肠不适胃肠不适精神精神/神经神经系统副作系统副作用用性功能障性功能障碍碍抗胆碱能抗胆碱能副作用副作用抗组胺能抗组胺能副作用副作用DDIDDI副作用副作用氟西汀氟西汀3 32 22 21 13 34 4帕罗西汀帕罗西汀4 44 43 34 41 11 1氟伏沙明氟伏沙明4 44 42 21 11 14 4舍曲林舍曲林2 22 21 11 12 21 1西酞普兰西酞普兰1 12 22 21 14 41 1THANK YOU THANK YOU
