1、水做溶剂的多组分反应本科毕业论文题目： 水做溶剂的多组分反应 学院： 化学与环境工程学院 班级： 09级化学6班 姓名： 弓瑞军 指导教师： 王科伟 职称： 讲师 完成日期： 2013 年 06 月 05 日水做溶剂的多组分反应摘要：简单而绿色的合成过程已经成为有机合成中的一个重要目标。组合多组分反应 （MCRs） 和非常规溶剂已成为一个新的研究方向， MCRs 反应和绿色溶剂使有机合成向着理想的方向发展。这篇论文总结了最近在非传统媒质水中获得的 MCRs反应的结果。绿色化学对化学研究影响巨大，强调使用更为绿色的反应条件是当前有机合成的一大趋势。充分探讨水做溶剂对有机反应的影响和作用。开发水在
2、化学领域的巨大潜能，让有机合成向多组分一锅反应发展。关键字：多组分反应（MCRs）；绿色化学；催化剂；中间体；溶剂目录1 引言 4 1.1 一锅法MCRs反应 4 1.2 水作溶剂的MCRs 5 1.3 水中基于缩合反应的MCRS 62 实验部分 6 2.1 主要仪器与试剂 6 2.1.1 主要仪器 6 2.1.2 主要药品与试剂 7 2.2.1 方案1：乙酰丙酮，甲醛和-甲基苯乙烯在水中的三组分反应 7 2.2.2 方案2：吲哚，醛，丙二腈在水中的三组分反应 9 2.2.3 方案3：芳香醛，丙二腈和6 - 氨基-4 - 羟基-2 - 巯基等在水中的 三组分反应 11 2.2.4 方案4：1
3、- 萘酚，丙二腈和苯甲醛的三组分反应 12 2.2.5 方案5：苯甲醛，乙酰乙酸乙酯和盐酸羟胺的三组分反应 13 2.2.6 方案6：水合肼，乙酰乙酸乙酯，水杨醛和丙二腈的四组分反应 14 2.2.7 方案7：甲基酮，胺，和丙二腈在水中的伪五组分反应 14 2.2.8 方案8：苯肼，3 - 氨基巴豆腈，芳族醛和2 - 羟基萘1,4 - 二酮在水中的四组分反应 153 结果与讨论 17参考文献 17致谢 181引言 1.1一锅法MCRs反应 常规多步合成一个复杂的分子一般涉及大量的综合操作，每步合成都包括提取和纯净化过程。这将不但影响合成效率而且也会有大量的废物产生。多组分反应 （MCRs）定义
4、为一锅反应，指至少有三种不同的反应物在锅内通过共价键结合在一起，它在有机合成中非常重要。MCRs 允许一步操作中含有几种键的反应，并且具有显著的优势如操作简单、 简易自动化，减少检查、 萃取和纯净化操作的次数，因而减少了废物的生成，即实现绿色化。一锅反应MCRs 往往缩短反应时间，比多步合成有更高的总体化学收益，因此可以减少使用能源和人力1。新 MCRs 反应与绿色过程的设计拥有极大的吸引力，特别是在有机合成、药物发明和材料科学领域。此外，改善已知的 MCRs 反应也是当前有机的热门。 按照传统方法，在某些典型反应过程中挥发性有机溶剂量总计超过质量利用的80%，而且回收利用率较低，这对环境造成
5、了严重的污染。为了消除反应过程中的有机溶剂，绿色化学的一个重要方面就是有关消除使用挥发性溶剂或用无挥发性、无毒且廉价的绿色溶剂替代2。就这点而言，发展绿色溶剂是最佳解决方案。但是，如果溶剂是反应过程的决定因素时，我们就应该选择对健康和环境无害或伤害较小的溶剂。在有机反应中使用非常规的绿色溶剂提高了反应的绿色和可持续性程度，并且通过稳定催化剂提高了合成的效率，改变了反应的选择性，有些甚至使产物易于分离。特别是，非常规溶剂表现出帮助MCRs 发展。许多新的一锅反应MCRs已经通过用革新的溶剂替代了传统的有机溶剂。1.2水作溶剂的MCRs 作为一种反应媒介，水符合当前环保化学的所有严厉要求，因此发展
6、合成反应在水中进行是一个热门。近来化学文献的许多例子表明在水和有机试剂的接界面上进行的反应不但更加快速而且还表现出新的活性和选择性。考虑到水在不同有机反应中的明显加速作用，近来已经有人研究了有机物-水接界面的固有性质，研究结果表明在邻近含有反应物油滴的水表面有多达25%的OH键不参与形成氢键。这些未结合的羟基基团与有机底物的相互作用，更重要的是，与过渡态的相互作用，使活化能降低，效率增强。水面上羟基基团的不断更新与重组使水对疏水性物质有机反应有强大的催化功能。除了这种氢键作用，还有两个其他的作用，常常被采纳来解释所观察到的水溶剂的重要表现。（i）与反应中疏水性反应物相比，该疏水性效果将导致较高
7、的负激活体积和活化配合物的进一步稳定。ii）由极性效应，水的高极性导致比初始态更极性的过渡态，所以反应速度可以加快。然而，直到现在，水在有机反应中的确切作用仍不清楚3。因此，在一个反应中，水的影响的确切性质，不能仅归因于一个单一的作用，而是几个影响因素的叠加。因为在水中完成MCRs反应结合了多组分反应合成效率高和污染小的优点，这将导致反应接近理想的合成反应。该主题是绿色化学非常重要的一个挑战。事实上，许多不能在传统有机溶剂中得到的独特的MCRs已经得到发展。1.3水中基于缩合反应的MCRS 碱催化的醛与1,3 - 二羰基化合物的缩合反应（Knoevenagel反应）被广泛用于合成各种多官能团有
8、机化合物。因为Knoevenagel反应的产物在合适的试剂存在下可以很容易地转换到更为复杂的分子中，许多基于Knoevenagel反应的MCRS已经得到发展。重要的是，因为缩合反应在含水兼容性环境中可以进行，它经常被参与开发在水中的MCRS4。应当指出的是，基于Knoevenagel反应的MCRs与起始反应物反应性密切相关。在含水介质中，由于反应性高以下三个反应往往被采纳：(i)1,3 - 二羰基化合物和甲醛之间的Knoevenagel反应;（）芳香醛与丙二腈或氰酯之间的Knoevenagel反应;(iii)靛红与丙二腈之间的Knoevenagel反应。为了达到结构多样性的最高程度， 基于Kn
9、oevenagel反应的MCRS通常结合了许多复杂的反应，如分子间或分子内的Diels-Alder反应，迈克尔反应，和杂环化合物的形成。2.实验部分2.1主要仪器与试剂2.1.1主要仪器傅里叶红外光谱仪（天津港东仪器开发制造有限公司)XCD-205T BDZ海尔冷藏冷冻箱（青岛海尔股份有限责任公司）SH-B循环水式真空泵（ 上海出朗仪器有限公司）三角形磁力搅拌器（金坛市国旺实验仪器厂）冷凝回流管（泰兴市铭泰科教仪器设备有限公司）2.1.2主要药品与试剂乙酰丙酮，甲醛，-甲基苯乙烯，吲哚，N-乙基苯胺，丙二腈，吲哚，6 - 氨基-4 - 羟基-2 - 巯基 ，1 - 萘酚，苯甲醛，盐酸羟胺，水合
10、肼，乙酰乙酸乙酯，水杨醛，甲基酮，胺，苯肼，3 - 氨基巴豆腈，2 - 羟基萘1,4 - 二酮，3 - 甲基-1 - 苯基-2 - 吡唑啉-5 - 酮，邻苯二甲酰，二氢吲哚-2 - 硫酮，芳香醛,叠氮化钠。 2.2实验过程与分析 2.2.1方案1：乙酰丙酮，甲醛和-甲基苯乙烯在水中的三组分反应 所有的反应都在装有三角形磁力搅拌器的10ml锥形瓶中进行。乙酰丙酮（1mol/L,1ml），甲醛(1mol/L,1ml)和-甲基苯乙烯(1mol/L,1ml)在水中80下反应3小时，生成2,5,6 - 三取代的二氢吡喃（图1）。该反应无需使用任何催化剂5。该反应的关键是1,3 - 二羰基化合物和甲醛通过
11、Knoevenagel反应产生亚甲基中间体（），然后通过氧代狄尔斯 - 阿尔德反应被-甲基苯乙烯所获取。该机制的调查显示，水不仅在产生反应中间体上起着不可或缺的作用而且还提高了氧代狄尔斯 - 阿尔德反应的反应速率。吲哚可替代-甲基苯乙烯作为亲核试剂。在这种情况下，中间体（）被吲哚的迈克尔反应所获取。由于吲哚也可以在反应条件下与甲醛反应，为了获得良好的收率，反应需要使用过量的1,3 - 二羰基化合物和甲醛。值得注意的是，一种新的由N-乙基苯胺，乙酰丙酮和甲醛的伪五组分反应也选择性的发生，得到一个复杂的三环骨架3（图1）。这种化合物的形成可能是通过很多基本反应，这些反应包括（I）FriedelCr
12、aft 反应添加N-乙基苯胺于I中，（ii）脱水环化反应的加合物II;及（iii）环化反应的加合物III和I的氧代Diels-Alder反应。然而，由于亚甲基中间体I由甲醛的缩合反应产生，通过获取该中间体建立三组分反应有时受到来自（i）捕获试剂与甲醛的副反应和（ii）亚甲基中间体和1,3 - 二羰基化合物或C-H键羧酸的迈克尔型副反应。为了避免这些缺点，可通过由碘酰基苯甲酸（IBX）氧化Baylis-Hillman酒精4制取亚甲基中间体6.由于氧化反应可以在纯水中进行，易于捕获生成的亚甲基中间体的亲核试剂有许多，如吲哚，1,3 - 二羰基化合物和苯甲酰胺（图2）。重要的是，通过上述的甲醛，4
13、- 甲氧基苯乙烯和-ketonester三组分反应合成相同的二氢吡喃5是不成功的，因为副产物过多。这表明了使用Baylis-Hillman醇作为底物产生亚甲基中间体的必要性。 2.2.2 方案2：吲哚，醛，丙二腈在水中的三组分反应 具有两种不同亲核试剂的醛的缩合反应一般是难以控制。大多数成功地处理使用亲核试剂的例子，是因为这些亲核试剂都具有特殊反应官能团，使他们在反应过程中组合在一起。如果没有这样的辅助组，选择性是出了名的难以控制。其结果是，亲核试剂的不协助组很少被用于醛的三组分反应。为了解决这个问题，目前大多数的努力都朝着合理设计一个合适的催化剂，使反应专门性进行。使用铜（II）的磺酸基萨伦
14、络合物在水中作为催化剂（反应式4），吲哚，苯甲醛，丙二腈的三组分反应在水中60下反应6小时，制取的3 - 吲哚衍生物9，收益良好且是一个简单的一锅反应。为了提高反应选择性，常使用弱酸KH2PO4，KH2PO4在反应中的主要作用是控制溶液的pH值。然而，此系统受以下两点负面影响： (i)高度复杂的催化剂体系，（ii）该反应的反应条件的敏感性。因此，最近Kleij等al.建议更换锌配合物作为吲哚，苯甲醛，和丙二腈三组分反应的催化剂，使反应在均匀的溶液中进行，所得产物3 - 吲哚衍生物9的产率也很高7。 在辅助基团的存在下，醛和两种不同的亲核试剂的三组分反应易于控制。例如，芳族醛，丙二腈和双甲酮或4
15、 - 羟基香豆素的三组分反应是典型的MCRs，是基于醛和丙二腈Knoevenagel反应的基础上发展起来的。这些MCRs也可以通过使用不同的催化剂在水中进行，如表1。一些催化剂在液态条件下是可回收的。 2.2.3方案3：芳香醛，丙二腈和6 - 氨基-4 - 羟基-2 - 巯基等在水中的三组分反应 以下五组反应都在装有三角形磁力搅拌器的10ml锥形瓶中进行,第一组加入芳香醛，丙二腈和6 - 氨基-4 - 羟基-2 - 巯基，再加入SDS（10mol）为催化剂，在90下水做溶剂反应约1小时，生成甲吡啶并2,3-d嘧啶衍生物12（表2中，第1项）52第二组加入芳香醛，丙二腈和3 - 甲基-1 - 苯
16、基-2 - 吡唑啉-5 - 酮，再加入H14NaP5W30O110(1mol)为催化剂，100下在水中回流一小时，生成高产量的二氢吡喃2,3-c吡唑衍生物13（表2，2）。53，第三组加入邻苯二甲酰，芳香醛和丙二腈，再加入碱性离子液体BMIm OH，在水中45下微波照射反应4分钟，合成1H-吡唑并1,2-b酞嗪-5,10 - 二酮14，（表2，3）。在该反应中，离子液体bmim OH再回收利用高达五次而没有显著丧失其活性8。第四组通过加入二氢吲哚-2 - 硫酮，芳香醛和丙二腈，在水中100下反应约35分钟，生成噻喃并2,3-b吲哚-3 - 甲腈衍生物15（表2，4）。更换其他有机溶剂如乙醇、四
17、氢呋喃做该实验，并且相互比较后发现，该反应在水中得到最好的结果9。该反应可能是按照一锅法缩合反应/Michael加成/环化反应机制。第五组在水中无任何催化剂的协助下，加入叠氮化钠，苯甲醛与丙二腈在50条件下反应约24小时，生成5 - 取代的四唑16（表2，5）。所有这些MCRs反应在水溶液中进行，以醛和丙二腈的Knoevenagel反应开始，表明水是非常适用于开发基于Knoevenagel反应的MCRs反应的溶剂10。2.2.4方案4：1 - 萘酚，丙二腈和苯甲醛的三组分反应MCRS在水中的反应的研究方向之一是开发一个非均相催化剂，不仅与水兼容，而且在回收过程中能够保持良好的活性。然而，考虑到
18、MCRs反应的复杂性，以及考虑到在水中有机合成反应中使用固体催化剂，主要集中强调催化剂与水结合，一个简单的MCR反应是最好的选择。在这一原则的基础上，在装有三角形磁力搅拌器的10ml锥形瓶中加入 - 萘酚，丙二腈和苯甲醛，采用纳米磷酸Na2CaP2O7为催化剂，在水中70至80下回流约4小时合成一种对环境无害的2 - 氨基-色烯1711。（方案7） 反应可能通过下面的反应途径：（i）甲醛和丙二腈之间的Knoevenagel反应，（ii）1 - 萘酚与Knoevenagel反应所产生的反应中间体的邻位C-烷基化反应;（）分子内1 - 萘酚的羟基烷基化为-cyanocinnamonitrile。催
19、化剂对反应的干预可在后两个反应步骤中观察到。应该指出的是，通过加入不同体积的水反应的产率显著增加，最后的10毫升水为1.0毫摩尔的反应。2.2.5方案5：苯甲醛，乙酰乙酸乙酯和盐酸羟胺的三组分反应在装有三角形磁力搅拌器的10ml锥形瓶中加入苯甲醛，乙酰乙酸乙酯和盐酸羟胺，再加入苯甲酸钠（5)做为廉价且对环境无害的催化剂，分别在水，乙醇，环己烷，丙酮，1,4-二氧六环等和无溶剂下进行该反应。对这六组反应的反应结果进行对比发现，（图8）。反应在水中进行良好，但在其他溶剂中产量急剧减少，无溶剂条件下的反应也进展缓慢。增强的反应产率和水中产品纯度可能是由于苯甲酸钠碱性和疏水性增强的相互作用。该反应可能
20、包括以下两个步骤：（i）乙酰乙酸乙酯与盐酸羟胺反应，得到肟经历下列的闭环，形成3 - 甲基 - 异恶唑-5（4H） - 酮，(ii)3 - 甲基- 异恶唑-5（4H） - 酮和芳香醛之间的Knoevenagel反应，生成化合物18。2.2.6方案6：水合肼，乙酰乙酸乙酯，水杨醛和丙二腈的四组分反应 在装有三角形磁力搅拌器的10ml锥形瓶中加入水合肼，乙酰乙酸乙酯，水杨醛和丙二腈12，在水中环境温度下反应约10分钟产生一种新的高度官能化的4 - 吡唑基4H-苯并吡喃23（方案11）。通过过滤从混合物中分离产物，并在薄层色谱（TLC）中纯化。常规色谱纯化或再结晶是不要求的。该反应可能根据下面的串联
21、反应序列进行：（i）肼水合物和乙酰乙酸乙酯反应生成吡唑啉酮中间体;(ii)2 - 羟基苯甲醛和丙二腈之间的缩合反应生成2 - 亚氨基-2H-苯并吡喃-3 - 甲腈中间体VI，通过6 - 外 - 挖第六环化的羟基基团与氰基;(iii)把中间体加入VI的迈克尔加成，随后重排形成最终产品23（计划11）。该方法符合发展组合化学库的潜力和几个绿色化学原理，因此它是一个典型的例子，这是能够显示水作为溶剂产生分子复杂性和多样性的巨大力量。一系列的2 - 芳基-5 - 甲基-2，3 - 二氢-1H-3-吡唑啉酮由一锅法苯肼，甲基乙酰乙酸酯，芳族醛和-萘酚四组分的顺序反应在对 - 甲苯磺酸中合成，产率良好。2
22、.2.7方案7：甲基酮，胺，和丙二腈在水中的伪五组分反应 在装有三角形磁力搅拌器的10ml锥形瓶中加入甲基酮，胺和丙二腈，在水中100下反应约3小时，生成1,2 - 二氢1,6二氮杂萘27（方案14）13。胺作催化剂，甲基酮和丙二腈缩合反应生成中间体X。该中间体X与另一分子X经历一个迈克尔型反应，消除一分子丙二腈生成XI。丙二腈再次攻击该中间体XI触发产生环闭合生成中间体XII。最后，中间体XII和胺反应生成产物27，其中涉及到串联环化和芳构化反应。芳构化为目标化合物是反应的动力。该方法不仅提供了一个合理合成萘27的方法，其中含氮环不从任何含氮杂环基团中获取，而且还避免了使用昂贵的催化剂，有毒
23、的有机溶剂。2.2.8方案8：苯肼，3 - 氨基巴豆腈，芳族醛和2 - 羟基萘1,4 - 二酮在水中的四组分反应 在装有三角形磁力搅拌器的10ml锥形瓶中加入等摩尔的苯肼，3 - 氨基巴豆腈，芳族醛和2 - 羟基萘1,4 - 二酮，再加入L-脯氨酸作为催化剂（反应路线17）。分别按要求在下图所示的不同溶剂中反应，并测定他们的产物的产率。在这个典型的反应中，等摩尔的苯肼和3 - 氨基巴豆腈的混合物在L-脯氨酸（40摩尔）的存在下在水中加热回流14。此步骤将以定量产率生成5 - 氨基-3 - 甲基-1 - 苯基吡唑。10分钟后，加入等摩尔量的芳香醛和2 - 羟基萘-1,4 - 二酮回流1-1.5小
24、时，形成化合物31。在这种顺序的MCR反应中，相比许多其他有机溶剂水被证明是优越的溶剂。因为所有的起始原料在水中是不溶的，并考虑到该反应在没有任何催化剂的水中进行时（具有低的产率，10小时后为45），这种MCR反应是一个典型的“有水”过程。呈现MCR反应的可能的关键是使用L-脯氨酸，其主要作用体现在(i)激活芳香醛形成亚胺中间体XIV，（）控制反应选择性，通过促进生成中间体XV和促进2 - 羟基萘-1,4 - 二酮和XV相互作用提供另一个中间体 XVI。最后，水中的氧气氧化XVI产生所需的产物31。3结果与讨论总体而言，水做为一种绿色溶剂不仅加快了反应速率，而且还提高了目标产物的产率。但不可否
25、认的是，还有太多的反应不能用水做溶剂，甚至在水中反应根本得不到目标产物。这或许是由于到目前为止还没有找到合适的催化剂。发展更多的反应在水中进行MCRs反应，充分提高了反应物的利用率，对环境的污染也降到了最小。这是有机合成发展的热门。但探索的道路依然非常艰难。对已知反应不断改进，对未知反应不断组合探讨，发挥水做溶剂多组分反应的应用潜力。参考文献1 (a) B. B. Toure and D. G. Hall, Chem. Rev., 2009, 109, 44394486;(b) J. D. Sunderhaus and S. F. Martin, Chem.Eur. J., 2009, 15,
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30、 Ghosh, RSC Adv., 2012, 2, 11441152.10 Z. N. Tisseh, M. Dabiri, M. Nobahar, H. R. Khavasi and A. Bazgir, Tetrahedron, 2012, 68, 17691773.11 A. Solhy, A. Elmakssoudi, R. Tahir, M. Karkouri, M. Larzek, M. Bousmina and M. Zahouily, Green Chem., 2010, 12, 22612267.12 K. Kumaravel and G. Vasuki, Green Ch
31、em., 2009, 11, 19451947.13 C. Mukhopadhyay, P. Das and R. J. Butcher, Org. Lett., 2011, 13, 46644667.14 S. M. Rajesh, B. D. Bala, S. Perumal and J. C. Menndez, Green Chem., 2011, 13, 32483254.致谢在写这篇论文的过程中，我的指导老师王科伟老师给予了我大力的帮助和指导，王老师从一开始的论文方向的选定，到最后的整篇文论的完成，都非常耐心的对我进行指导。给我提供了大量的材料和建议，告诉我应该注意的细节问题，在我完成论文的过程中出现了很多问题，王老师都耐心的一一纠正了我的错误。尤其是在修改论文过程中给我的指导，使我对专业知识有了更深刻的理解。王老师诲人不倦的工作作风，认真的工作态度，给我留下的印象颇为深刻，值得我终生学习。在此，谨向导师王科伟老师致以衷心的感谢！感谢孟双明院长和刘文书记等各位领导的关怀和支持！感谢山西大同大学的培养！ Multicomponent reactions in water solvent Abstract: simple and green synthesis process has become an important goal in
