1、利巴韦林滴眼液工艺验证方案利巴韦林滴眼液（8ml:8mg）工艺验证方案 起草人： 年 月 日审核人： 年 月 日审核人： 年 月 日批准人： 年 月 日目 录1 引言2 目的3 验证对象4 验证时间5 验证小组成员及职责6 验证内容6.1 验证相关确认6.2 产品处方、处方依据及工艺流程6.3 生产工艺过程确认7 验证结果与评价8 再验证周期确认9 各种验证记录的空白样张1 引言利巴韦林滴眼液规格8ml:8mg，批准文号为国药准字H21021010，执行标准为中国药典2010年版二部。我公司新建滴眼剂厂房，并引进了先进的设备，各种生产条件都发生变更，因此在该产品正式投入生产前进行工艺验证。2
2、目的利巴韦林滴眼液的制备工艺由称量、浓配、稀配、理洗瓶、盖塞清洗、灌装、灯检、包装组成，其中每一工序的操作环境、设备、人员、物料、操作规程等都直接影响最终产品的质量。通过对利巴韦林滴眼液生产工艺及各岗位标准操作程序进行验证，考察生产过程中可能影响产品质量的各种因素，确认生产工艺及质量保证系统的可靠性，即现有的设备及所定的工艺条件能够保证稳定生产、确保产品质量。3 验证对象此次验证包括3个批次利巴韦林滴眼液，采用主要设备详见设备描述，按照规范要求提供验证用的生产工艺规程、批生产记录、岗位SOP连续生产3个批次，并按标准取样原则进行取样、监测，按法定或经验证的质量标准、分析方法进行测定。验证完毕，
3、根据实际情况对生产规程相关参数进行确认和必要的调整。4 验证时间从20122年11月15日-17日月进行连续三批工艺验证5 验证小组成员及职责职 务所属部门姓 名职 责组 长生产技术部根据验证总计划安排，负责项目验证立项提出，组织验证小组人员起草验证方案并按方案要求实施验证。起草验证报告，对整个项目验证负责。组 员滴眼剂车间对验证过程进行组织、协调。对验证过程中的工艺执行情况进行指导、监督。质量部QA对验证过程进行全面监控，保证按要求进行生产对验证过程中关键岗位及检测点进行检测、取样。质量部QC对验证过程中样品进行检验，负责提供数据结果。对验证过程中样品进行检验，负责提供数据结果。供应仓储部保
4、证工艺验证过程中所需物料的供应。设备部保证验证过程设备正常运行及能源供应。6 验证内容6.1验证相关确认6.1.1相关文件的确认文件名称文件编号存放地点人员进出一般生产区标准操作规程生产技术部人员进出洁净区标准操作规程生产技术部物料进入一般生产区标准操作规程生产技术部物料进入洁净区标准操作规程生产技术部一般生产区工作服清洁标准操作规程生产技术部洁净区工作服清洁标准操作规程生产技术部利巴韦林滴眼液工艺规程生产技术部滴眼剂车间前处理岗位标准操作规程生产技术部滴眼剂车间称量岗位标准操作规程生产技术部滴眼剂车间浓配岗位标准操作规程生产技术部滴眼剂车间稀配岗位标准操作规程生产技术部滴眼剂理洗瓶岗位标准操
5、作规程生产技术部滴眼剂车间盖塞清洗岗位标准操作规程生产技术部滴眼剂车间灌装岗位标准操作规程生产技术部滴眼剂车间包装岗位标准操作规程生产技术部电子秤标准操作规程生产技术部电子秤维护、保养标准操作规程生产技术部配液系统标准操作规程生产技术部配液系统维护、保养标准操作规程生产技术部LP自动理瓶机标准操作规程生产技术部LP自动理瓶机标维护、保养准操作规程生产技术部GTX滚筒式洗瓶机标准操作规程生产技术部GTX滚筒式洗瓶机维护、保养标准操作规程生产技术部CMG隧道式臭氧灭菌干燥机标准操作规程生产技术部CMG隧道式臭氧灭菌干燥机维护、保养标准操作规程生产技术部SLX内塞外盖清洗机标准操作规程生产技术部SL
6、X内塞外盖清洗机维护、保养标准操作规程生产技术部CYX臭氧灭菌烘箱标准操作规程生产技术部CYX臭氧灭菌烘箱维护、保养标准操作规程生产技术部YGX全自动眼药水灌装机标准操作规程生产技术部YGX全自动眼药水灌装机维护、保养标准操作规程生产技术部灯检机标准操作规程生产技术部灯检机维护、保养标准操作规程生产技术部GLT立式高速自动贴标签机标准操作规程生产技术部GLT立式高速自动贴标签机维护、保养标准操作规程生产技术部传递窗使用标准操作规程生产技术部传递窗使用维护、保养标准操作规程生产技术部洗衣机标准操作规程生产技术部洗衣机维护、保养标准操作规程生产技术部CG型纯蒸汽灭菌柜标准操作规程生产技术部CG型纯
7、蒸汽灭菌柜维护、保养标准操作规程生产技术部澄明度检测仪标准操作规程生产技术部澄明度检测仪维护、保养标准操作规程生产技术部利巴韦林滴眼液中间产品检验标准操作规程质量管理部利巴韦林滴眼液检验标准操作规程质量管理部利巴韦林滴眼液中间产品质量标准质量管理部利巴韦林滴眼液质量标准质量管理部6.1.2相关验证报告的确认本方案所描述的工艺验证应在下述所批准的有关验证的基础上进行。文件名称文件编号存放地点厂房设施验证管理规程质量管理部滴眼剂车间厂房设施验证方案质量管理部滴眼剂车间空调系统验证方案质量管理部臭氧消毒系统验证方案质量管理部压缩空气系统验证方案质量管理部纯化水系统验证方案质量管理部注射用水系统验证方
8、案质量管理部液体制剂车间纯蒸汽系统验证方案质量管理部LP-100全自动理瓶机验证方案质量管理部GTX型滚筒式洗瓶机验证方案质量管理部CMG隧道式臭氧灭菌干燥机验证方案质量管理部YGX眼药水双针灌装机验证方案质量管理部CXS-1超声波清洗机验证方案质量管理部CYX臭氧灭菌烘箱验证方案质量管理部GLT-A型立式自动贴标机验证方案质量管理部250L浓配罐验证方案质量管理部500L稀配罐验证方案质量管理部CG-0-24纯蒸汽灭菌柜（3）验证方案质量管理部CG-0-36纯蒸汽灭菌柜验证方案质量管理部臭氧消毒柜(3)验证方案质量管理部6.1.3人员培训情况确认确认项目评价方法结果生产人员培训查阅操作者培训
9、档案，确认是否已对操作者进行了规程及操作技能培训。操作者均已接受了所要求的规程及操作技能培训6.2产品处方、处方依据及工艺流程处方（规格：8ml：8mg，计划产量：2万支）序 号原辅料名称1000 ml用量16.6万ml用量备 注1利巴韦林1g166g折干折纯2氯化钠8.5g1411g 3 苯扎溴铵溶液2ml332ml6.2.2依据：中国药典2010年版二部用示意图描述如下：6.2.3生产工艺流程 原料 浓配 饮用水 塑瓶 盖、塞反渗透粗滤理瓶稀配过滤洗塞、盖洗瓶中间体检验精滤 纯化水干燥灭菌蒸馏精滤加盖、旋盖、灌装 注射灯检 用水贴标签包装箱纸盒包装 D级成品化验入库 C级 B级 A级 6.
10、3 生产工艺过程验证方法按工艺规程规定批量进行投产，依据工艺规程及各岗位的标准操作程序规定的工艺条件和工艺参数，设定试验条件。按照岗位标准操作程序操作，并按工序产品质量的要求，设定评估项目，制定取样量、取样方法、检验方法及评估标准。对各岗位的检验结果记录、列表，并按评估项目及评估标准进行评价和小结。按同一生产工艺进行三批产品验证。本验证方案对利巴韦林滴眼液工艺过程中影响产品质量的各因素均进行考察，验证项目如下：6.3.1理洗瓶、塞盖清洗岗位6.3.1.1操作过程6.3.1.1.1理瓶、洗瓶：按岗位标准操作规程及设备操作规程进行操作，将塑瓶倒入理瓶机槽内，经理瓶机将理好的塑瓶传输至洗瓶机，通过洗
11、瓶机进行纯化水及注射用水冲洗、压缩空气吹扫，洗后的塑瓶进入臭氧烘箱进行干燥灭菌。 6.3.1.1.2洗内塞、外盖：按岗位标准操作规程及设备操作规程进行操作，将内塞、外盖倒入洗塞洗盖机槽内，通过洗瓶机进行及注射用水冲洗、压缩空气吹扫，洗后的内塞、外盖进入臭氧烘箱进行干燥灭菌。6.3.1.2验证项目、验证方法及合格标准验证项目验证方法合格标准洗瓶水可见异物用250ml洁净取样瓶取洗瓶水200ml，按可见异物检查法确认洗瓶水的可见异物，每一小时检查一次，连续检查三批。无可见异物洗瓶水及压缩空气压力每半小时检查一次洗瓶水及压缩空气压力，连续检查三批。注射用水压力0.15Mpa压缩空气压力0.30Mpa
12、洗瓶效果取清洗后的塑瓶，分别灌注可见异物合格的注射用水，按可见异物检查法检查可见异物，清洗后的内塞放入可见异物合格的注射用水中，检查可见异物，每半小时检查1次，连续检查3批。无可见异物，合格率臭氧灭菌效果随机取臭氧灭菌后的塑瓶、内塞及外盖，按微生物检查法检查，连续检查三批。按内包材质量标准微生物或无菌要求平衡收率记录、计算98.0%100.0%6.3.1.3取样方法在洗瓶开始后对洗瓶水可见异物、洗瓶水及压缩空气压力、洗瓶、洗塞、盖效果及塑瓶、内塞、外盖的臭氧灭菌效果进行检查，检查频次按验证方法中说明进行，生产结束后，统计塑瓶、内塞、外盖使用数量，并对物料平衡进行收率计算，连续考察三批。6.3.
13、1.4检查结果统计、分析与评估 将检查结果记录、列表进行统计分析，对检查结果按评估标准进行评估，全部合格为岗位工艺验证通过，不符合评估标准为不合格，需对工艺规程及标准操作规程进行修改、完善。检查结果见验证记录1。6.3.2 配剂岗位6.3.2.1操作过程按岗位标准操作规程及设备操作规程进行操作，将领用的原辅料按照工艺规程顺序投料。在浓配罐用全量25%注射用水溶解、搅拌均匀，经钛滤棒粗滤后，将药液输送至稀配罐，在稀配罐内补水至全量，调pH值至5.5-6.5，经0.45m和0.22m柱状过滤器循环过滤20分钟后，取样测定含量、pH值，合格后精滤至可见异物检查合格，通过二级过滤、将药液输送灌装岗位。
14、6.3.2.2验证项目、验证方法及合格标准验证项目验证方法合格标准浓配量计量加入全量25%的注射用水搅拌时间计时搅拌15分钟含量、pH值、颜色按利巴韦林滴眼液中间体质量标准检查药液的含量、pH值、颜色，连续考查3批。利巴韦林滴眼液中间体质量标准存放时间4小时、8小时、12小时、16小时中间体质量标准可见异物用洁净取样瓶从取样点接取药液200ml，依可见异物检查法检查，连续考查3批。无可见异物平衡收率记录、计算，连续考察三批。95.0%100.0%6.3.1.3取样方法在配液过程中对温度、时间等关键控制点进行监控，配液结束后检查含量、pH值、颜色及可见异物，合格后物料方可流入下道工序。考察药液放
15、置过程中pH值、含量变化，以此确定药液存放时间，并在生产结束后统计物料，进行平衡计算，连续考察三批。6.3.1.4检查结果统计、分析与评估将检查结果记录、列表进行统计分析，对检查结果按评估标准进行评估，全部合格为岗位工艺验证通过，不符合评估标准为不合格，需对工艺规程及标准操作规程进行修改、完善。检查结果见验证记录2。6.3.3灌装岗位6.3.3.1操作过程 首先启动局百层流电源开关净化30分钟后开启灌装机。启动理瓶、理盖振荡器将内塞、外盖经震荡和轨道送至指定部位。调整针头及装量，并检查可见异物，正常后方可连续操作，将检查合格的药液用灌装机灌装于8ml塑瓶中。6.3.3.2验证项目、验证方法及合
16、格标准验证项目验证方法合格标准可见异物随机取100支，按可见异物检查法检查可见异物，每半小时1次，连续考查3批。无可见异物灌装装量每支灌装针头取1支灌装品，按装量检查法检查装量，每半小时检查一次，连续考查3批。8ml：装量为8.0-8.3ml加塞质量随机取100支，按目测法检查，每小时检查1次，连续考查3批。无泄漏、内塞压实、不易脱落，合格率99旋盖质量随机取100支，按目测法检查，每小时检查1次，连续考查3批。无泄漏、松紧适宜，锁住锁扣，合格率99平衡收率记录、计算，连续考察三批。药液：95.0%100.0%塑瓶：98.0%100.0%6.3.3.3取样方法在灌装开始时和结束时各进行一次取样
17、，之后按验证方法中规定时间间隔进行取样，可见异物及灌装装量每半小时检查一次，加塞、旋盖一小时检查一次。6.3.3.4检查结果统计、分析与评估将检查结果记录、列表进行统计分析，对检查结果按评估标准进行评估，全部合格为岗位工艺验证通过，不符合评估标准为不合格，需对工艺规程及标准操作规程进行修改、完善。检查结果见验证记录3。6.3.4灯检岗位6.3.4.1操作过程开启灯检机开关，关闭室内照明，开启灯检机传输带，按照眼剂车间可见异物检查方法进行灯检，首先检查外观质量，然后检查可见异物，将不合格品挑出。6.3.4.2验证项目、验证方法及合格标准验证项目验证方法合格标准可见异物QA检查员随机抽取灯检后中间
18、体，确认可见异物及外观质量，每次取样20支，连续考察三批。 20支应全部合格，如有1支不合格品，可另取20支检查，不得检出不合格品。平衡收率记录、计算，连续考察三批。药液：95.0%100.0%塑瓶：98.0%100.0%6.3.4.3取样方法在灯检开始时及结束时取样各1次，中间分取三次样，总计取样5次，每次取20支，所取样品按顺序编号。检查药液的可见异物是否符合工艺要求。连续检查3批。6.3.4.4检查结果统计、分析与评估将检查结果记录、列表进行统计分析，对检查结果按评估标准进行评估，全部合格为岗位工艺验证通过，不符合评估标准为不合格，需对工艺规程及标准操作规程进行修改、完善。检查结果见验证
19、记录4。6.3.5 外包装工序6.3.5.1操作过程按滴眼剂车间包装岗位标准操作规程及设备操作规程进行操作，将灯检合格利巴韦林滴眼液通过传输带运至贴签机进行贴签，贴签后将待包品运至包装室进行包装，每支放入盒托中，加入1张说明书装小盒、每10盒塑封成一条，每60条装入外包装箱，由QA检查员检查合格放入合格证后封箱，办理寄库。统计数量，计算物料平衡及收率。剩余已打印批号的文字包材及破损包材在QA监控下销毁。6.3.5.2验证项目、验证方法及合格标准验证项目验证方法合格标准标签目测，每半小时检查1次，连续考查3批打印正确、清晰、贴标不倾斜、粘贴牢固小 盒目测，每半小时检查1次，连续考查3批打印正确、
20、清晰、不倾斜、无变形、密封严密纸 箱目测，每半小时检查1次，连续考查3批打印正确、清晰、不倾斜、无变形、密封严密装 盒目测，每小时检查1次，连续考查3批盒内支数准确、无倒支，说明书不得漏放、多放装 箱目测，每小时检查1次，连续考查3批数量准确，摆放整齐，放一张产品合格证封 箱目测，每小时检查1次，连续考查3批牢固、端正印刷包材说明书、小盒、纸箱、合格证平衡率为100.0%平衡收率计算98.0100.0%工序收率计算98.0%总成品率计算90.0%-100%6.3.5.3取样方法6.3.5.3.1在印、贴标签过程中，每半小时在生产线上连续抽取10支塑瓶，检查标签的批号打印及粘贴质量，每半小时抽取
21、10个小盒，检查打印效果，打印大箱要逐个进行检查。6.3.5.3.2在装盒、装箱过程，每小时进行随机抽查，查看装盒情况，不得漏放说明书，进行装箱数量检查并填写记录。6.3.5.4检查结果统计、分析与评估将检查结果记录、列表进行统 计分析，对检查结果按评估标准进行评估，全部合格为岗位工艺验证通过，不符合评估标准为不合格，需对工艺规程及标准操作规程进行修改、完善。检查结果见验证记录5。7 验证结果与评价 验证结束后，验证小组收集验证记录并对验证结果进行评价。验证工艺参数与已批准的工艺规程、岗位标准操作规程的一致性，以及已批准的工艺规程、岗位标准操作规程的实际适应性。起草验证报告，并报验证小组组长批
22、准。8 再验证周期确认8.1 工艺发生变更(包括工艺过程、生产路线、主要原辅料或溶剂、重要工艺参数等)，应进行再验证。8.2生产所使用的主要设备作了调整、更换或大修后应进行再验证。8.3 生产场所发生了改变后应进行再验证。8.4在产品趋势分析中发现严重的超常现象或可能对产品的安全、性状、纯度、含量等产生影响时应作再验证。8.5 生产一年后，关键工艺应进行再验证。9 各种验证记录的空白样张验证实施资料1理洗瓶岗位工艺验证(1)验证项目：洗瓶水、压缩空气的验证记录产品名称：利巴韦林滴眼液(8ml：8mg)日期批号时间可见异物压力（Mpa）检查人复核人注射用水注射用水循环水压缩空气结论：通过验证可以
23、得出结论，当滴眼剂车间理洗瓶岗位生产环境符合时，在设备及工艺条件满足生产条件情况下，洗瓶水和压缩空气是否符合工艺设定。 是 否验证实施资料1理洗瓶岗位工艺验证(2)验证项目：洗瓶后塑瓶的可见异物验证记录产品名称：利巴韦林滴眼液(8ml：8mg)日期批号取样时间取样支数合格支数总取样数总合格数合格率检查人复核人结论：通过验证可以得出结论，当滴眼剂车间理洗瓶岗位生产环境符合时，在设备及工艺条件满足生产条件情况下，清洗后的塑瓶质量是否符合工艺设定的对塑瓶的质量要求？ 是 否验证实施资料1盖塞清洗岗位工艺验证(3)验证项目：洗瓶后内塞、外盖的可见异物验证记录产品名称：利巴韦林滴眼液(8ml：8mg)日
24、期批号样品取样时间取样支数合格支数总取样数总合格数合格率检查人复核人内塞外盖内塞外盖内塞外盖结论：通过验证可以得出结论，当滴眼剂车间理洗瓶岗位生产环境符合时，在设备及工艺条件满足生产条件情况下，清洗后的内塞、外盖质量是否符合工艺设定的对内包材的质量要求？ 是 否验证实施资料1理洗瓶岗位工艺验证(4)验证项目：内包材臭氧灭菌效果验证记录产品名称：利巴韦林滴眼液(8ml：8mg)日期批号检验样品检验项目评定标准检查结果检查人复核人塑瓶微生物限度内塞外盖塑瓶微生物限度内塞外盖塑瓶微生物限度内塞外盖结论：通过验证可以得出结论，当滴眼剂车间理洗瓶岗位生产环境符合时，在设备及工艺条件满足生产条件情况下，臭
25、氧灭菌后的塑瓶、内塞及外盖质量是否符合工艺设定的对塑瓶的质量要求？ 是 否验证实施资料1理洗瓶岗位工艺验证(5)验证项目：物料平衡计算的验证记录产品名称：利巴韦林滴眼液(8ml：8mg)日期批号验证项目评定标准计算结果检查人复核人塑瓶内塞外盖物料平衡98%100%物料平衡98%100%物料平衡98%100%结论：通过验证可以得出结论，当滴眼剂车间理洗瓶岗位生产环境符合时，在设备及工艺条件满足生产条件情况下，理洗瓶岗位物料平衡计算能够达到工艺要求？是 否验证实施资料2配液岗位工艺验证(1)验证项目：配液中间体质量验证记录(1)产品名称：利巴韦林滴眼液(8ml：8mg)产品名称：利巴韦林滴眼液中间体生产日期：批号：项目评定标准检查结果检查人复核人含量95-105%pH值5.5-6.5颜 色无色澄明液体可见异物无可见异物物料平衡95100生产
