1、临床试验方案撰写规范模板临床试验方案撰写规范模板发布日期：2014-09-23来源：度衡之道浏览次数：1519临床试验方案撰写规范SOP编号：*-SOP-SJ-004-1.0 起草人：起草日期：审核人： 审核日期：批准人：执行日期：保管人：归档日期：修订详情1、修订日期：审核日期：2、修订日期：审核日期：3、修订日期：审核日期：4、修订日期：审核日期： 概述 临床试验方案(protocol)是指导参与临床试验的所有研究者如何启动和实施临床试验的研究计划书，也是试验结束后进行资料统计分析的重要依据，所以，临床试验方案常常是申报新药的正式文件之一，同时也是决定一项新药临床试验能否取得成功的关键。本
2、规范将在药物临床试验质量管理规范(GCP) 对试验方案内容明确规定的基础上，对临床试验方案的实际撰写提出一些要求。 适用范围 公司内部所有的临床试验，需要按照统一的格式来撰写，具体的步骤和内容需参照该规范进行。 撰写格式 1、 封面字体：中文黑体西文Arial内容：左上批件号，小四，加粗中上试验题目，二号，加粗正中试验方案，小初，加粗中下其他信息，小三，加粗底部保密申明，五号，加粗保密内容，五号，不加粗2、 页眉与页脚字体：中文宋体，小五，不加粗西文Arial，小五，不加粗格式与内容：页眉顶端距离：1.8 cm，内容包括：临床试验批准文号、临床试验名称、临床试验方案编号页脚底端距离：1.5 c
3、m，内容包括：版本号、页码3、 标题三级标题制1级标题：四号，加粗，1.5倍行距2级标题：小四，加粗，1.5倍行距3级标题：五号，加粗，1.25倍行距4、 正文字体：中文宋体西文Times New Roman字号：五号行距：1.25倍行距字符间距：标准段落：间距段后0.5行 撰写内容 临床试验方案的撰写内容应包括方案首页、摘要、研究背景资料、试验目的、试验总体设计、受试者的选择和中途退出、治疗方案、临床试验步骤、不良事件的观察、病例中途撤出(脱落)、临床试验评估、统计分析、试验的质量控制和保证、伦理学要求、数据管理和资料保存、主要研究者签名和日期、附录及参考文献等，下面将逐一进行规范要求。1、
4、 试验方案封面（1） 试验方案的首页，目的是让研究者对本次临床试验有一个初步印象。所以在方案首页上方除写有“XX药X期临床试验方案”外，其下方有该项研究的题目，题目能体现该临床试验设计的种类、试验药和对照药名称、规格、剂量、受试者人群、种类、适应症和研究目的，如“随机双盲、安慰剂对照、多中心临床研究以评价ABC胶囊（5mg,b.i.d）治疗中国的慢性胃溃疡患者的安全性和疗效的期临床试验”。（2） 试验方案编号（或CFDA批准临床试验的批准文号）。（3） 修订日期：所有试验方案增补亦应注明增补编号及日期。（4） 各参加单位的名称、负责统计分析单位的名称、申办方名称、CRO名称。（5） 保密声明及
5、保密内容。2、 各单位的联系人、联系方式、通讯地址（1） 各中心主要研究者和本次临床研究监查员的姓名及联系地址。（2） 有申办者指定的负责该试验的医学顾问或专家的姓名、职称、通讯地址和电话号码。（3） 负责实施试验的研究者姓名和职称以及试验中心的通讯地址和电话号码。（4） 负责所有试验中心相关的医疗决策的有资格医师（如不是研究者）的姓名、职称、通讯地址和电话号码。（5） 试验中涉及的实验室相关的医疗和技术部门的名称及通讯地址。3、 缩略语4、 方案摘要方案摘要是为了方便研究者对方案的快速了解，摘要一般12页，（400字左右），包括试验药物名称、研究题目、试验目的、试验设计、疗效评价指标（包括主
6、、次要指标）、受试者选择条件、总病例数和各组病例数、给药方案和试验进度安排等。5、 目录目录是整个试验方案的内容纲要并加注页码6、 研究背景资料（1） 试验用药品的名称和描述；（2） 非临床研究中可能有潜在的显著临床意义的发现及试验相关的临床试验中的发现的概述；（3） 对人类受试者已知和潜在的危险级受益的概述；（4） 对给药途径、剂量、治疗方案及疗程的描述及其理由；（5） 说明试验将按照试验方案、GCP和现行法规要求执行；（6） 对所有受试人群的描述；（7） 与试验有关的及提供试验背景资料的参考文献和数据。7、 试验目的 对试验目的和目标的描述要简明、准确、量化、除了主要目的，例如证明药物的疗
7、效、安全性及其衡量指标、标准外，还要对试验的次要或辅助目的，例如提高生活质量、提供药物经济学信息等及其衡量指标、标准进行描述 8、 试验总体设计临床试验的科学完整性和试验数据的真实可靠性完全依赖于试验的设计。（1） 对试验中要测量的主要终点和次要终点的主要说明；（2） 对所执行的试验的类型或设计（如双盲、安慰剂对照、平行设计）和试验的流程图、步骤及阶段的描述；（3） 为尽量减少或避免偏差所采取的措施，包括随机化、盲法；（4） 对试验中治疗及试验用药品的用法及剂量的描述，同时应包括对试验用药品的剂型、包装及标签、保存条件的说明；（5） 受试者参加的预计期限以及描述各试验分期次序包括随访期的持续时
8、间；（6） 描述对个别受试者、部分及全部试验的“停止规则”或“终止标准”（7） 对试验用药品、包括安慰剂和对照药品的计数程序；（8） 保持试验值来哦随机编码和破盲程序；（9） 对直接记录与CRF上的数据（即预先无书面的或电子记录的数据）以及考虑为原始数据的鉴定9、 受试者的选择和中途退出（1） 入选标准：用清单的方式列出拟参加入选本次临床试验合格受试者的标准，包括患者基本状况的要求如年龄、性别等；疾病的诊断标准（尽可能有定量检验指标的上、下限）；入选前患者相关的病史、病程和治疗情况要求等。应注意的是，为了保障受试者的合法权益，知情签署患者知情同意书亦应作为入选的标准之一。 （2） 排除标准：用
9、清单的方式列出影响研究药物疗效和安全性评估的情况，如与入选标准相反的其它治疗、合并疾病和妊娠等，另外，容易造成失访的情况也应作为排除标准列出。（3） 中途退出标准：如果研究者从医学角度考虑受试者有必要中止试验，或患者要求停止试验，受试者均可以中途退出。所以制订退出标准要从研究者和受试者两方面考虑：何时及如何终止受试者的试验或是试验用药物的治疗；从退出的受试者处收集的数据类型及时间选择；是否及如何替换受试者；对从试验用药物治疗或试验治疗退出的受试者的随访。10、 治疗方案（1） 研究药物的名称和规格：分别叙述试验药和对照药的名称（商品名和化学名，成份组成）、剂量规格、外观、生产单位和批号。如果对
10、照药是安慰剂，应符合安慰剂制备要求，所有试验药品均应有药检部门的检验报告。（2） 药品包装：药品包装的材料（瓶装或塑铝卡包装），每个包装中所含药品的数量，如果采用双盲双模拟技术，还应交代其两组药物的组成，每个药品包装上所附有标签的内容应包括药物编号、药物名称、数量、用法、贮存条件，并写上“仅供临床研究用”和药物供应单位。（3） 药品的随机编盲：药品的随机编盲是新药临床试验的一个重要环节，一般先由生物统计学专业人员用统计软件模拟产生随机数字和相应的药品编码，然后按此编码将试验药和对照药进行分配包装，并准备相应编码的应急信件，随机数的产生具有重现性。最后将产生随机数的计算机程序和药品编码作为盲底保
11、存。（4） 药品分配：符合入选条件的患者将按比例随机分到试验组和对照组，试验期间医生应按每位患者就诊先后顺序和药品编号发放药品，该药品编号将在整个试验过程中保持不变。每次患者就诊只能得到足够一个治疗阶段服用的药品，此处应交代每个阶段患者将获药品的数量，每次随访发药时，医生应及时填写药品发放登记表。（5） 服药方法：即给药途径、剂量、给药次数、疗程等。（6） 药品清点：每次随访时，医生应详实记录患者接收、服用和归还的药品数量，用以判断受试者用药的依从性如何，必要时应列出计算依从性的公式。（7） 药品保存： 研究用药由研究单位统一保存，分批次发放给受试者。应有药品保管的温度、环境要求等。（8） 合
12、并用药： 明确该项临床试验中可以合并使用的药品和禁忌使用的药品名称。（9） 试验开始前和进行中允许和禁止使用的其他药物和质量（包括急救药物）。（10） 受试者依从性的监查程序。11、 临床试验步骤确定研究周期和研究活动安排，可以帮助参加临床试验的研究者做到心中有数，有计划、有步骤地安排临床试验工作。一般临床试验的研究周期分为洗脱筛选期、入选治疗期和最后一次给药结束后的随访期。不同临床试验各阶段长短不一，各阶段所安排的研究活动内容也不同，所以，在设计方案中能具体地列出不同阶段（如根据患者就诊时间），医生所需填写CRF的内容、必要的检查、药品发放等活动安排。对随访时间的误差也需作出规定。建议附有临
13、床试验工作流程图来说明不同时期诸如采集基本情况、有效性观察、安全性观察和其它工作等研究活动的安排。12、 不良事件的观察（1） 试验药物常见的不良事件： 根据申办者提供的资料，列举该试验药品在国内外临床研究中出现不良事件的种类和比率。（2） 不良事件的记录： 在设计方案中对不良事件应作出明确的定义。并要求研究者如实填写不良事件记录表，记录不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和转归；并说明不良事件严重程度的判断标准，判断不良事件与试验药物关系的5级分类标准（肯定有关、可能有关、可能无关、无关和无法判定）。（3） 严重不良事件的处理： 发生在临床试验期间的任何严重不良事件，必须在24
14、小时内报告研究单位的主要研究者、临床研究负责单位的主要研究者和药品临床研究基地伦理委员会、申办单位等，并有以上单位联系人和联系电话、传真等内容。（4） 应急信封的拆阅与处理： 随药品下发的应急信件只有在该名患者发生严重不良事件，需立即查明所服药品的种类时，由研究单位的主要研究者拆阅，即称为紧急揭盲，一旦揭盲，该患者将被中止试验，并作为脱落病例处理，同时将处理结果通知临床监查员。研究人员还应在CRF中详细记录揭盲的理由、日期并签字。（5） 随访未缓解的不良事件： 所有不良事件都应当追踪，直到得到妥善解决或病情稳定。13、 病例中途退出（1） 脱落的定义： 所有填写了知情同意书并筛选合格进人试验的
15、患者，均有权利随时退出临床试验，无论何时何因退出，只要没有完成方案所规定观察周期的受试者，称为脱落病例。（2） 脱落病例的处理： 当患者脱落后，研究者应尽可能与患者联系，完成所能完成的评估项目，并填写试验结论表，尽可能记录最后一次服药时间。对因不良反应而脱落者，经随访最后判断与试验药物有关者，应必须记录在CRF中，并通知申办者。（3） 脱落的原因： 对于任何脱落病例，研究者必须在CRF表中填写脱落的原因，一般情况下有6种，即不良事件、缺乏疗效、违背试验方案（包括依从性差）、失访（包括受试者自行退出）、被申办者中止和其他。14、 临床试验的评估（1） 临床有效评估： 包括主要疗效指标和次要疗效指
16、标。 评估、记录、分析疗效指标的方法和时间选择。（2） 临床安全性评估： 安全性指标的说明评估、记录和分析安全性指标的方法和时间，包括实验室检查、生命体征的观测、体格检查、影像学检查、其他特殊检查等记录和报告不良事件及并发疾病的程序以及报告严重不良事件的程序发生不良事件后对受试者随访的方式和持续时间。15、 统计分析（1） 描述收集数据的方法，例如CRF填写说明，何人何时收集填写完的CRF（2） 描述试验中所采用的统计学方法，包括计划进行其中分析的时间；（3） 计划入选受试者的数量，在多中心试验中。应确定每个试验点计划入选病例数。阐明选择样本大小的理由，包括对试验的把握度的放映（或计算）以及林
17、上正当的理由。16、 试验的质量控制和保证 临床试验过程中将由临床监查员定期进行研究医院现场监查访问，以保证研究方案的所有内容都得到严格遵守，并对原始资料进行检查以确保与CRF上的内容一致。设计方案中应包括有具体的质量控制措施。如多中心临床试验中，参加人员应统一培训，当主要指标可能受主观影响时，需进行一致性检验，当各中心实验室的检验结果有较大差异或正常参考值范围不同时应采取一些有效措施进行校正，如统一由中心实验室检验，或进行检验方法和步骤的统一培训、一致性测定等；监察计划、安排和程序；稽查计划、安排和程序；申办者应在试验方案或其他书面协议中规定研究者或研究机构将允许对试验的监察、稽查、机构审查
18、委员会或伦理委员会和管理局进行与试验相关的审查，并提供直接查阅原始资料或文件的方法。17、 伦理学要求 （1） 研究要符合赫尔辛基宣言和试验进行国家的道德规范；（2） 研究负责申请并获得伦理委员会批准的文件和程序；（3） 每一位患者人选本研究前，研究医师有责任以书面文字形式，向其或其指定代表完整、全面地介绍本研究的目的、程序和可能的风险。应让患者知道他们有权随时退出本研究。人选前须给每位患者一份书面患者知情同意书（以附录形式包括于方案中），研究医师有责任在每位患者进人研究之前获得知情同意，知情同意中应作为临床试验文档保留备查；（4） 在实验过程中和试验结束后对受试者的随访和治疗措施等；（5）
19、对受试者的经济补偿说明；（6） 受试者发生不良事件后的处理及补偿；（7） 受试者隐私的保密规定。18、 数据管理如果设计的CRF是一式三份（无碳复写），则应将CRF的第一页将送交参加本临床试验的数据管理人员统一建立数据库。每个试验中心应在完成至少5份CRF后，通过临床监查员及时送交数据管理员，以便建立相应的数据库，所有数据将采用计算机软件编制数据录入程序进行双份录入。在此期间，将有疑问表通过临床监查员转交研究者进行数据审核，研究者应尽快回答并返回。在盲态审核并认为所建立的数据库正确后，将由主要研究者、申办者、统计分析人员和药品监督管理人员对数据进行锁定。锁定后的数据文件不允许再作变动。数据库将
20、交统计分析人员按统计计划书要求进行统计分析。 如果是双盲临床试验将采用两次揭盲的方法进行揭盲。第一次揭盲在数据锁定后，交统计分析人员进行统计分析时；第二次揭盲在完成统计分析后，并由统计分析人员写出统计分析报告时进行。经揭盲后的统计分析报告文本试验的主要研究者写出研究报告。19、 数据处理和记录保存（1） 对数据的处理方式，如由研究者还是申办者或委托者或委托第三者进行数据处理和分析；（2） 研究者保存文件的种类和时限要求，一般申办者要求保存的期限远超过法定期限。到达期限后研究资料的处理方法说明。20、 总结报告和论文发表（1） 说明谁负责起草总结报告，如研究者负责起草，总结报告的格式和要求（可附
21、件）（2） 申办者与研究者发表研究论文方法的约定，如发表文章的签名方式；发表前应预先经过申办者的审阅；多中心临床试验中单一中心发表研究结果要在总结报告发表之后；发表文章是应避免多申办者技术或商业信息的泄漏等。21、 主要研究者签名和日期 各参加单位主要研究者签名和日期。22、 补充说明（1） 对试验方案的修改方法和程序的说明；（2） 对研究者应对研究资料保密的要求；（3） 申办者终止研究的情况；（4） 未在研究协议书中明确的双方职责的说明，如财务与保险责任。23、 参考文献24、 附录试验操作流程图；特殊检查的标准操作流程；检查正常值范围；患者记录卡；知情同意书样本；CRF及原始病历样本。 参考依据 GCP及相关法律法规
