1、最新类风湿性关节炎治疗指南类风湿关节炎的治疗指南（总结）2019年07月20日 ACR小组委员会RA简 介类风湿关节炎(RA)是一种病因不明的自身免疫性疾病，以对称性、侵蚀性滑膜炎为特征，有些病例还有关节外受累。即便接受治疗，大多数病人都要经历一个慢性的反复的病程，有可能导致进展性关节损害、残疾、劳动能力丧失，甚至过早死亡。每年因RA就诊人数超过9百万次，住院人数超过25万次。RA造成的劳动能力丧失导致巨大的经济损失并给家庭带来沉重的负担。约1%的成年人群会罹患类风湿关节炎，较低的发病率意味着普通的内科大夫常常缺乏对RA的诊断及治疗经验。以下提及的关于RA的治疗指南均假设其诊断已经成立，当然这
2、在疾病的早期或许比较困难。诊断RA的复杂性要远大于本指南所论述的范围。RA的治疗指南和药物治疗的监测始于1996年。从那时起，RA的治疗已经取得了重大的进展。现在，有证据表明在疾病早期治疗是有益的，同样有证据显示治疗可以改善预后。这些修订的指南尽可能遵循循证医学。然而，因为在我们的知识层次仍存在显著差异，某些推荐治疗是来自实践检验并获得专业委员会认可的。这些指南经过风湿病学专家、从事风湿病基础治疗的开业医师，以及其它从事关节炎健康研究的相关职业人员，包括专业治疗医师，理疗医师，社会工作者以及病人教育专家的评审。风湿病治疗的目标RA治疗的最终目标是防止和控制关节破坏，阻止功能丧失及减少疼痛。表1
3、总结了RA治疗的途径。RA治疗的初始步骤是明确诊断，进行基础状况的评估，以及估计预后。如果基层医疗工作者对评估的初始步骤不熟悉，强烈建议风湿病专科医生来进行评估。治疗开始时要向病人开展有关疾病的教育，以及关节损害和功能丧失的危害，同时也要告诉病人现有治疗的好处以及风险。病人将在同理疗科医师、职业病医师、社会工作者以及病人教育者进行交流中得到益处。为控制症状，可适当选用非甾类消炎药(NSAIDs)、关节注射糖皮质激素、并用或单用小剂量泼尼松。大多数新近诊断为RA的病人应该在明确诊断3个月内开始缓解疾病的抗风湿药物(DMARDs)治疗。RA常用的DMARDs见表2。因为DMARDs作用主要是控制病
4、情，而并非治愈RA，故RA的治疗将是一个不断反复的过程，因此患者应该定期随诊，评估疾病活动、进展情况以及治疗期方案带来的任何毒副作用。在使用DMARDs治疗方案期间出现病情反复发作、不可接受的疾病活动(如在接受最大强度的治疗方案3个月后病情仍进行性发展)、或关节进行性的破坏，则须考虑对原治疗方案进行调整。如果病情活动仅限于一个或少数几个关节，局部注射糖皮质激素可能有效。对于病情严重的患者，须尽早全身使用糖皮质激素疗法，并可在短期内加大剂量。活动性的关节病变导致身体功能受损，并可能由于活动而加重。因而在疾病的早期有必要请理疗科医师、职业病医师和或职业顾问协助治疗。阶段性的休息，调整工作，缩短工作
5、时间，改变工作以及停止工作都是有必要的。对于终末期关节破坏导致的难以忍受的关节疼痛或由于关节解剖结构显著改变而导致的功能丧失，可行外科整形手术治疗。在RA的任何阶段都可以考虑整形外科干预。一些病人病情顽固，不论是单独使用或联合使用DMARDs，经过足疗程的临床治疗仍表现为病情进展。虽然RA最终治疗目标是希望达到病情完全缓解，但却很难做到。完全缓解的定义是以下情况消失：1) 活动性炎性关节疼痛的症状(区别于机械性的关节疼痛)，2) 晨僵，3) 疲劳，4) 关节检查中发现滑膜炎，5) 连续影像学资料提示骨关节进行性的影像学破坏，和6) 血沉(ESR)及C-反应蛋白(CRP)水平升高。如果病情不能完
6、全缓解，那么治疗的目标就是控制疾病活动、减轻疼痛、维持从事日常活动和工作的功能、尽可能地改善生活质量。要达到上述治疗目标对风湿病医师的治疗技能提出了挑战，这些技能包括决定采用何种最为有效的联合药物治疗方案，如NSAIDs、DMARDs、小剂量强的松、局部注射糖皮质激素、康复治疗及止疼药的使用。尽管完全缓解疼痛对于RA这类慢性疾病来说是一个重要的治疗目标，但也要避免对麻醉性止疼药物的依赖。考虑到RA病程的反复性，需要制定一个长期的治疗计划，同时病人本人也应参与治疗计划的制定。这个计划应该重点说明疾病的预后和治疗观点、考虑经济因素、药物不良反应、预期的药物起效时间、患者的危险因素和共存疾病，以及药
7、物反应的监测和病人的习惯。同时应考虑预期的治疗效果和可能妨碍治疗方案执行的因素。心理社会因素，例如对病情的认知和疗效的自我感知，都将对病人的预后和治疗的依从性产生影响。等教育及认知-行为干预，如关节炎自我治疗计划(Arthritis Self-management Program)，也能改善病人的健康状况并降低医疗费用。类风湿关节炎的初始评估RA患者的初始评估应记录疾病活动的症状(如：有无关节痛、晨僵的持续时间、疲劳程度)、功能状态、疾病活动的客观证据(如：由触痛及肿胀关节计数评定的滑膜炎、ESR及CRP水平)、机械性关节损害(如：运动功能丧失、骨摩擦音、关节不固定、关节对线不良以及关节畸形)
8、、关节外疾病的表现以及影像学破坏的表现(表1)。同时应评估患者的合并症状。医生和病人对于疾病活动情况的整体评估、采用视觉模拟尺度量化病人的疼痛、或对生活功能和质量的行之有效的评估，这些参数在疾病的治疗过程中非常有意义。这些基线资料在很大程度上方便了疾病进展和治疗效果评估。基线实验室评估(表1)应当包括全血细胞计数(包括白细胞分类和血小板计数)，类风湿因子(RF)、ESR和CRP的测定。因为许多抗风湿药物都有肝肾毒性，在肝肾功能受损情况下禁忌使用，因此必须对肝肾功能进行评估。由于双手和双足在RA中最常受累，因此获取这些关节及其他受累关节的影像学基线资料对于未来骨关节结构受损的评估具有重要意义。防
9、止、停止关节破坏是治疗的基本目标，因此需要对主要受累关节定期进行影像学研究。治疗方案的选择有赖于对预后进行的评估。以下情况提示预后不佳：发病年龄早、高滴度RF、ESR增高、肿胀关节数20个。此外，RA的关节外表现，如类风湿结节、干燥综合征、表层巩膜炎和巩膜炎、间质性肺疾病、心包受累、系统性血管炎，以及Feltys综合征，都提示预后不良。研究表明，70以上的活动性、多关节受累、类风湿因子阳性的RA患者，在疾病发生的头两年内可发展至关节破坏或骨侵蚀。因为有研究已经表明使用DMARDs可以改变新近发生RA患者的病程，尤其是那些有预后不佳因素的患者，一旦明确诊断即应开始积极治疗。疾病活动的评估对每一个
10、随诊患者，医师都应该评估该病人病情是否存活动(表3)。炎症性关节疾病(与机械性关节疾病相区别)的症状，包括晨僵时间和疲劳时间的延长、关节检查发现活动性滑膜炎，提示病情活动，并应考虑改变治疗方案。有时仅进行关节检查并不足以反映疾病活动和关节破坏的情况，因此应定期监测ESR和CRP水平、检查关节功能状态，以及进行受累关节的影像学检查。关节的功能状态的评定可通过问卷的形式进行，如关节炎影响健康程度问卷(AIMS)和健康状况评估问卷(HAQ)。关节功能下降的原因可能是炎症的结果或者源于机械性损害，抑或二者兼有之，对此评定非常重要，因为这将影响不同治疗方案的制定。ACR已经制定RA的病情改善及临床缓解的
11、标准。这些标准已应用于临床试验的预后评估，但是还没有广泛应用于临床治疗。临床改善20的ACR标准(ACR20)要求肿胀及触痛关节计数改善达20%，且下列5个参数中有3个改善达20%：病人的整体评估、医生的整体评估、病人对疼痛程度评估、功能丧失的程度、急性期反应物的水平。这些标准被扩展用于50%及70%(ACR50，ACR70标准)临床改善评估。也有应用包括Paulus标准在内的其它标准进行临床评估。最近，影像学的进展(如Sharp评分)也被用于预后评估。类风湿关节炎的非药物治疗最佳的RA的治疗方案不仅仅是药物治疗。在疾病的早期，必须告诉患者RA是终生性疾病，他/她应该参与制订治疗方案。如果疾病
12、不能得到完全控制，病情反复，同时伴随着功能的丧失，患者将在身体上和精神上同RA这一慢性病作斗争。风湿科医师、其他内科医生以及他们身边的工作人员，在为患者及其家属提供有关疾病的宣教和长期的医疗支持中起重要作用。关节炎基金会是宣教材料和宣教计划的主要提供机构。由其他熟悉RA的专业健康 人士，包括护士、理疗科医师、职业病医师、社会工作者、健康教育者、心理健康专家和矫形外科医师组成的跨学科的团队，将为RA提供综合治疗。指导如何保护关节、如何保持体能、如何进行适度范围内的关节运动以及增力训练的家庭练习计划，对于达到维持关节功能的治疗目标是很重要的。理疗科医生和职业病医生可以为那些日常生活活动受限的病人提
13、供帮助。经常性地活动以至参加有氧运动可改善关节的灵活性、肌肉力量、运动适应性和体能，活动以不增加疲劳和关节症状为佳。类风湿关节炎的药物治疗RA的药物治疗通常包括NSAIDs、DMARDs和/或糖皮质激素。使用剂量时间表、疗效以及药物的毒性分别归纳于表2、4、5中。ACR1996年版的RA药物治疗监测指南提供了NSAIDs和较早DMARDs的药物毒性的详细监测信息，同时提供的信息还有抗风湿对怀孕、哺乳以及生育的影响。NSAIDs.NSAIDs是治疗RA的初始药物，通常包括水杨酸类药物、NSAIDs、或选择性的环氧化酶2抑制剂(COX-2)，可以减轻关节疼痛和肿胀并改善关节功能。这些药物具有止痛和
14、抗炎的特性但是并不能改变疾病的进程或关节的破坏，因此它们不能单独用于RA的治疗。根据药物的疗效、安全性、方便性以及费用选择合适的药物。一些水杨酸类药物和全部可知的非水杨酸类NSAIDs通过抑制剂环氧化物酶的异构体，即COX-1和/或COX-2来抑制前列腺素的产生。COX-1是组成性成分，存在于很多细胞中，包括血小板、胃肠黏膜层细胞和内皮细胞。受炎症刺激时COX-2可成倍产生，尤其炎症局部细胞。有数据表明尽管选择性的COX-2抑制剂同非选择性的NSAIDs相比，能显著地降低严重胃肠道副反应的发生率，但它们并不比非选择性的NSAIDs更有效，并且相对于传统的NSAIDs起每月的费用要高出15-20
15、倍。同样使用NSAIDs治疗，RA患者发生严重合并症的几率较骨关节炎患者高出两倍。 导致NSAIDs相关胃十二指肠溃疡的危险因素有高龄、溃疡史、合并使用类固醇激素或抗凝药、大剂量的NSAIDs、联合使用多种NSAIDs药物，或者严重的潜在疾病。高龄定义为大于等于75岁。对于应使用NSAIDs治疗但又具有发生严重胃肠副作用危险因素的患者，可以考虑采取以下方法：使用低剂量的强的松代替NSAIDs、使用去乙酰基的水杨酸药物、使用高选择性的COX-2抑制剂，或使用NSAIDs和胃粘膜保护药的联合制剂。胃粘膜保护剂可有效地降低NSAIDs相关胃十二指肠溃疡，这些药物包括大剂量的H2受体拮抗剂、质子泵抑制
16、剂，和口服的前列腺素类似物。消化不良的症状可随着H2受体拮抗剂的使用而好转。一项研究表明，接受NSAIDs和小剂量H2受体拮抗剂治疗的无消化道症状的RA患者较单独使用NSAIDs者发生胃肠道并发症的危险性更高。因此不推荐常规应用H2受体拮抗剂去防止消化不良或NSAIDs导致的胃肠疾患。在最近2项比较高选择性COX-2药物和传统NSAIDs的大型试验中，使用选择性的COX-2组的胃肠事件显著降低，但也有些不利因素。如果同时需要抗血小板治疗(如为降低心血管事件发生危险)，则须使用抗血小板药物如小剂量阿司匹林，因为选择性COX-2抑制剂不同于非选择性的NSAIDs，前者没有防止血小板粘附和聚集的作用
17、。使用高选择性COX-2的低胃肠道毒性的好处因额外加用的小剂量阿司匹林而部分削弱。而且已经有报道，同传统NSAIDs相比较，与高选择性COX-2相关血管事件(包括更多的心肌梗死)的发生率增高。NSAIDs和COX-2应避免在血容量减少或水肿的情况下使用，例如充血性心力衰竭、肾病综合征、肝硬化，以及病人的血肌酐高于2.5mg/dl。DMARDs.所有的RA患者都应考虑接受DMARDs治疗。虽然NSAIDs和糖皮质激素可以减轻症状，但关节损害可持续存在并进行性发展。DMARDs有降低或防止关节破坏、保持关节完整性及其功能的作用，并最终降低RA患者的总治疗费用，保存他们的经济能力。任何确诊为RA 的
18、患者，如果具有进行性的关节疼痛、明显的晨僵或疲劳、活动性滑膜炎、ESR和CRP持续高水平、或影像学表现关节损害，不论使用NSAIDs是否能充分缓解症状，都应在确诊后3个月之内应开始DMARDs治疗。对于任何存在持续性滑膜炎以及关节破坏而未治疗的患者，都应即刻开始DMARDs治疗以防止和减缓进一步破坏。常用于RA的DMARDs包括羟基氯喹(HCQ)、柳氮磺胺吡啶(SSZ)、甲氨蝶呤(MTX)、来氟米特、etanercept和infliximab(详见表2)。较少使用的DMARDs有巯唑嘌呤(AZA)、D-青霉胺(D-Pen)、金盐，美满霉素以及环孢霉素。许多研究都证实了DMARDs对于治疗RA是
19、有益的。这些临床试验的结果包括受累关节的症状和体征的控制、关节功能状态和生活质量的改善、影像学关节受损症状减缓。表4中列举了单独和联合使用DMARDs有关的随机对照临床试验，比较了前者同安慰剂以及其他DMARDs治疗的预后改变。只有很少的临床试验用于比较某个DMARD和其他DMARD治疗结果的异同。有很多因素影响患者本人对DMARDs的选择(参见表2、4、5)。患者及其治疗医师在开始选择DMARDs治疗时，必须考虑以下因素：药物的相对疗效、服药的方便程度、用药监测的要求、药物及相关监测费用(包括就医随诊及实验室检查费用)、预期的起效时间，以及出现副作用的频率和可能发生严重副反应的概率。医生也应
20、该评估患者因素，例如依从性、合并疾病、患者本人的病情的严重程度及预后，以及医生自身对药物使用和监测的信心。处于上述诸多考虑，在开始DMARDs治疗的整个治疗计划时，必须有风湿病专科医生的参与。表5中对药物的毒副作用以及推荐的检测方法进行了详尽描述。育龄妇女使用DMARDs时必须采取有效的避孕措施，计划怀孕或哺乳时须调整治疗方案。基于对药物的安全性、方便性以及费用的考虑，许多风湿病医师首选HCQ和SSZ，但对于病情明显活动或提示预后不良的患者，推荐使用MTX或联合用药。如果RA患者在开始DMARDs治疗后病情没有缓解或疗效不满意，而且风湿科医生还没有参与患者的治疗，则须请风湿科医生会诊。对于那些
21、尚未使用MTX的患者，建议单独或联合使用MTX治疗。对于那些使用MTX有相对禁忌、以及由于疗效不佳(其剂量已达25mg/周)或不能耐受而致病情控制不满意的RA患者，推荐使用生物制剂或DMARDs，可单独或联合使用。HCQ和SSZ. 在最近的十年里，一些研究证实了HCQ和SSZ能有效地改善症状，尤其是那些早期、病情轻的患者。虽然HCQ单独使用不能减缓影像学损害，但早期使用HCQ对病人的长期预后有显著影响。HCQ不常见的副作用包括皮疹、腹部绞痛和腹泻。HCQ通常耐受良好并且不需要定期的实验室监测，但患者需要定期进行眼科检查以早期发现可逆的视网膜损害，超过6mg/kg的剂量将增加视网膜的损害。HCQ
22、起效时间通常是1到6个月。SSZ起效比HCQ更快，有时可在开始治疗1个月后即起效，更重要的是SSZ可以减缓RA的影像学进展。SSZ通常耐受性良好，但有较多的副作用，包括在开始治疗的几个月内出现的呕吐和腹部不适，可通过从小剂量开始到逐渐增加剂量来减少副作用的发生。白细胞减少是一个偶发的严重副作用，可在治疗的任何时间发生，因此必须定期进行实验室监测。如果治疗四个月仍未见疗效，此时应考虑换药。MTX. 许多风湿病专家选择MTX作为RA的DMARD初始治疗，尤其是对那些病情活动的病人。鉴于其高效、低毒、廉价以及建立的相关治疗记录，MTX被用作评价新的DMARDs疗效的参照标准。随机临床试验已明确了MT
23、X治疗RA的有效性，尤其是对那些病情较重的患者。长期的观察研究和随机对照试验显示了MTX可延缓影像学的侵蚀。研究观察表明有超过50%的患者连续服用MTX超过三年，这比其他任何DMARD的使用时间都长。RA患者停用MTX治疗更多地是因为副作用而非疗效不佳。服用叶酸或合并使用四氢叶酸治疗可以降低口腔炎、呕吐，腹泻以及脱发等副作用，而不会明显降低MTX的疗效。使用MTX的相对禁忌症包括已经存在的肝病、肾损伤、严重的肺部疾患以及酗酒。因为MTX最常见的副作用是肝酶升高，因此必须监测肝功能，但其肝毒性的危险较低。根据ACR指南对使用MTX的患者肝毒性进行监测，那些正在使用该药物或已停用该药的患者，如发现
24、肝功能持续异常时应当行肝穿活检。任何时候使用任何剂量的MTX在都可能发生罕见但很严重甚至威胁生命的肺毒性。淋巴细胞增生性疾病在使用MTX的患者中发生率极低，它和用药的关系尚不清楚，有些病例停用MTX后可使其消退或好转。因为MTX有潜在的致畸作用，因此在服药期间推荐采取适当的避孕措施。来氟米特. 几项随机对照试验表明来氟米特可以替代MTX作为单剂治疗的药物，尤其是对那些不能耐受MTX或使用MTX疗效不明显的患者。来氟米特控制病情活动及取得影像学改善的效果等同于相应剂量的MTX。如果全剂量的MTX疗效不满意，联合使用来氟米特可加大疗效。5%使用来氟米特和大于60%使用MTX加来氟米特的患者可出现肝
25、酶升高。因为肠肝循环在来氟米特的代谢中起重要作用，故其半衰期很长。如不使用推荐的消胆胺树脂作为清洗方案，该药的清除期将长达两年。来氟米特有潜在的致畸作用，故服用莱弗米特而又准备怀孕的妇女必须停药并在试图怀孕之前进行消胆胺清洗。梗阻性胆道疾病、肝病、病毒性肝炎、严重的免疫缺陷、未采取充分的避孕措施，使用利福平(可增加来氟米特的血清浓度)治疗都是使用来氟米特的禁忌症。抗肿瘤坏死因子治疗(Anti-TNF ). 就眼前来说，选择性细胞因子阻滞剂一类的基因生物工程制剂代表了RA治疗的重大进展。研究表明临床疗效最好的抗细胞因子制剂是TNF-的拮抗剂，TNF- 是导致RA细胞因子炎症级联反应的重要介质。在
26、美国有两种抗TNF-药物上市：etanercept，一种可溶性的TNF-Fc融合蛋白，和infliximab，一种人鼠嵌合的抗TNF单克隆抗体。随机、双盲、安慰剂对照试验已证实，etanercept和infliximab对于RA患者的症状及体征，能达到ACR20、ACR50和ACR70改善标准。早期RA患者和那些病情活动而使用DMARDs治疗无效患者对etanercept有效。使用足量MTX不能控制的进行性活动性的RA患者，在联合使用 etanercept和infliximab后都显示有效，目前正推荐单独使用infliximab与MTX联合治疗。在这些有关于etanercept和inflixi
27、mab的临床试验中，很多患者起效迅速，甚至在治疗头2周开始见效。随机临床试验显示，单用etanercept或infliximab加MTX治疗的RA患者，1年以后，他们的影像学进展低于单用MTX者。针对早期RA的临床试验显示，头6个月内RA症状和体征的改善在etanercept治疗组较MTX治疗组迅速，12个月时，2个治疗组的疗效相当。尽管随机临床试样资料未显示两种TNF-拮抗剂会增加严重感染或恶性肿瘤严重一类不良事件的发生率，但这类制剂的短期和远期安全性仍应继续观察。TNF-在宿主体内起防止感染和肿瘤发生的重要作用。etanercept和infliximab上市后使用情况显示，因这2种药物治疗
28、而住院和死亡的病例都源于严重感染。许多在接受TNF-拮抗剂治疗期间死亡的患者都存在严重的慢性感染或具有发生感染的危险因素。因此，对于存在任何感染易患因素或者有结核病史者都应慎用TNF-拮抗剂，存在严重的慢性感染者应避免使用，而所有患者在合并急性感染期间都应停用TNF-拮抗剂。TNF-拮抗剂上市后调查已有如下报道，败血症、结核病、不典型分支杆菌感染、真菌感染、其他的机会感染、脱髓鞘病变、以及再生障碍性贫血。开始TNF-拮抗剂治疗前应考虑有无潜在结核感染的危险。目前TNF-拮抗剂的随诊时间还比较短，因此远不能说明使用etanercept和infliximab发生恶性肿瘤的几率要比正常人群的预期值高
29、。在目前，不需对TNF-拮抗剂进行常规的实验室监测，但患者应随时报告感染的任何症状和体征。除缺乏远期的安全性资料外，须肠胃外给药、药物费用高也是TNF-拮抗剂的不足之处。并非所有的RA患者都对TNF-拮抗剂有效，而且停药后病情会反复。老的DMARDs. 嘌呤类似物AZA是一种骨髓抑制剂，已经证实它能控制RA病情，但临床很少使用。D-Pen对RA有效，但其使用受限，部分因为其计量时间表安排不便(如，逐渐增加剂量)，部分因为少而严重的并发症，包括自身免疫性疾病，如Goodpastures综合征、重症肌无力。肌肉注射金制剂对RA有效，开始时须每周注射连续22周，以后可以减少给药频率。虽然口服金制剂比
30、肌注方便，但有证据表明口服起效缓慢(可长至6个月)，且疗效较低。四环素类. 最近，通过随即、双盲、安慰剂对照试验证实美满霉素能改善RA的临床指标。重要的是，其中一项试验证实美满霉素能改善RA的长期预后，并能减轻HLA-DR4阳性组RA患者的影像学进展。美满霉素治疗RA的切确作用有待于进一步研究。环孢素. 环孢素单剂治疗有效，其短期疗效类似于D-Pen。但环孢素的毒副作用限制了其使用，尤其是高血压和剂量依赖性的肾功能受损。使用环孢素可使肾功能部分受损达20%，停药后常可逆转。为避免肾毒性，环孢素的剂量计算较其他任何DMARDs都重要。许多药物能增加环孢素的血清水平从而增加其肾毒性。因此，环孢素的
31、治疗主要限于难治性RA。金葡菌蛋白A(SPA)的免疫吸附. 有报道体外吸附血浆SPA族对于部分严重的难治性RA可能有效。考虑到SPA免疫吸附法操作繁琐，费用不菲，须每周1次，连续12周，而且有效时间短，副作用多见，因此此法仅限于对DMARDs联合治疗无效的难治性RA。DMARDS联合治疗. 简单使用一种DMARDs常不能满意地控制临床症状，阻止病情进展，因此风湿病学医师越来越多地选用DMARDs联合治疗。对于如何开始联合治疗仍存在争议，一种意见是对病情持续活动而单剂治疗无效的患者采用连续的“上台阶”方案；另一种意见是疾病早期即开始联合治疗，在病情取得满意控制后开始减药的“下台阶”方案。开始任一
32、种联合治疗方案，都强烈推荐患者听取风湿病学的转科意见。早期开放试验显示多种DMARDs联合治疗的结果前景喜人，但有时药物的副作用增加而药物的协同作用未明显增加。然而，不少此类研究或者缺乏足够的统计学资料区别不同治疗间的疗效差异(随后发现DMARDs联合治疗的作用同单剂一样弱)，或者使用的剂量小于最佳剂量。临床试验证实环孢素加MTX较单用MTX更有效，但长期随诊发现此方案有高血压和肌酐水平升高的副作用。一项随机对照临床试验显示MTX、HCQ和SSZ三联治疗，其疗效显著高于单用MTX和HCQ与SSZ联用，而副作用并不增加。此三联方案的疗效及低毒副作用在另一项试验中得以证实。近来，此方面的研究主要在于研究早期RA患者，其中一个治疗组的方案包括小剂量的强的松。最近的资料显示MTX、HCQ和SSZ三联方案在治疗早期RA和晚期RA时，其疗效都明显优于MTX+SSZ和MTX+HCQ的2联方案。最近一项随机对照实验采用“下台阶”方案，比较单用SSZ和SSZ+MTX+强的松三联方案，其中强的松大剂量短期使用，6个月内逐渐减量。结果显示，与单用SSZ的患者相比，接受三联治疗方案的患者可以影像学进展减慢、因药物毒性和无效退出的人数较低，并且疾病活动评分降低。上述引用的研究都是在来氟米特和生物制剂上市以及二者用于DMAR
