5溴吡唑并15a吡啶的合成.docx
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5溴吡唑并15a吡啶的合成
5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶的合成
5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶的合成
摘要:
本论文以4-Boc保护的胺基吡啶为原料,经四步反应合成了5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶化合物,总收率为22%。
该路线具有原料廉价易得,反应条件温和,产率较其他文献报道方法较高等优点。
关键词:
吡唑并[1,5-a]吡啶类衍生物;合成;新路线
Synthesisof5-bromopyrazolo[1,5-a]pyridine
Abstract:
Inthisthesis,wedevelopedamethodforthetotalsynthesisof5-bromopyrazolo[1,5-a]pyridinesinfourstepsusing4-[(tert-butoxycarbonylamino)methyl]pyridineasthestartingmaterial.Thismethodfeaturesreadilyavailablematerials,mildreactionconditionsandhigherproductyieldscomparingwithliteraturesreported.
Keywords:
Pyrazolo[1,5-a]pyridines;Synthesis;Novelroutine
1绪论
杂环化合物是有机物中数目最庞大的一类。
杂环化合物存在于人类生活的方方面面,例如维持生命体存活所必须的各种化合物:
核酸、某些维生素、抗生素、激素、色素和生物碱等。
除此之外,人们也合成了具有各种功能的杂环化合物,例如某些药物、杀虫剂、除草剂、染料、塑料等。
含氮杂环在杂环化合物的发展过程中最为重要,是近年发展最为迅速的领域,其主要包括吡唑类、吡啶类、嘧啶类、稠杂环类等化合物。
吡唑并吡啶类衍生物是杂环化合物中含氮杂环化合物的一类重要分支,其广泛应用在医药、农药和材料等领域。
根据氮原子的位置不同,吡唑并吡啶类衍生物可分为吡唑并[1,5-a]吡啶如图1.1:
1a、吡唑并[3,4-b]吡啶如图1.1:
1b、吡唑并[3,4-c]吡啶如图1.1:
1c等几类。
目前受关注并被研究较多的就是吡唑并[1,5-a]吡啶系列化合物。
图1.1吡唑并[1,5-a]吡啶系列化合物
在医药领域,吡唑并[1,5-a]吡啶类药物可用来防治克氏阴性和阳性细菌、哮喘病、神经性疾病、骨骼疏松症和老年痴呆症[1-3]。
并且具有杀菌、抗真菌、止痛、抗肿瘤、抗血小板等诸多应用[4-5]。
例如,Johns等发现吡唑并[1,5-a]吡啶化合物和咪唑并[1,2-a]吡啶化合物均有抑制单纯疱疹病毒活性的作用,部分吡唑并[1,5-a]吡啶化合物如图1.2:
2对单纯疱疹病毒活性的抑制作用与商品化治疗疱疹药物相当,可作为潜在的选择性疱疹病毒抑制剂[9]。
Stevens等研究合成了如图1.2:
3和如图1.2:
4吡唑并[1,5-a]吡啶化合物,其具有抑制p38蛋白激酶活性的作用[9]。
图1.2部分含氮杂环药物
含氮杂环的农药具有超高的作用效率,吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物具有特殊的氮杂环结构,因此被开发用作除草剂[6],目前已成为新型主流农药之一。
吡唑并[1,5-a]吡啶类农药与其他类型农药产品相比,其不但用量少、价格低廉,且对环境的影响较小。
此外,杂环化合物对温血动物的所带来的影响很小,其毒性不会通过鱼群、飞禽等生物大量传播到生物食物链中[7]。
例如,在农药专家非常系统的研究下磺酰基取代吡唑被发现拥有良好的除草作用。
如美国杜邦公司开发的农药如图1.3:
5可防除阔叶杂草。
图1.3含氮杂环农药
在材料领域,含氮杂环化合物主要在生物探针、光电材料和荧光染料等方面应用较多。
例如,4-氯-7-硝基苯并噁唑如图1.4:
6在HPLC分析中被用作氨基酸的衍生化试剂。
含有多个氮原子的化合物如图1.4:
7和如图1.4:
8可以与高选择的GABAA受体中苯二氮结构相结合,有助于确定GABAA受体在组织中的位置与分布。
图1.4含氮杂环材料
1.1吡唑并[1,5-a]吡啶类衍生物的合成方法
有关于吡唑并[1,5-a]吡啶类衍生物的合成研究,国内相关工作比之国外较少。
主要合成方法可总结为两类:
一类是以吡唑类衍生物为起始物的合成路线;另一类是以吡啶类衍生物为起始原料的合成路线。
相关研究如下:
贵州大学李伟等人给出了以吡啶为起始物合成3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶的方法[8]如图1.5。
因为吡唑并[1,5-a]吡啶环上有一个桥头氮原子,所以用N-胺基吡啶盐为原料。
首先用KOH与羟胺磺酸中和,再与吡啶和碘化氢反应合成原料N-胺基吡啶。
原料与丙炔酸乙酯在K2CO3催化下加成得到吡唑并吡啶环,再后处理得到最终产物。
具体合成方案如下:
图1.5以吡啶为起始物合成3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶的合成方法
中南大学刘建超等人综述了吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物的合成方法与其生物活性[9]。
由N-胺基吡啶盐合成吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物[9],这是由于吡唑并[1,5-a]吡啶环上存在一个桥头氮原子,因而在合成吡唑并[1,5-a]吡啶化合物时大多用N-胺基吡啶盐为原料;由1-氮杂环丙烯合成是另外一种方法:
在碱性条件下羟胺与β-吡啶基酮被转变成为中间体肟,再用三氟乙酸酐酸化处理,之后经过脱水、重排生成1-氮杂环丙烯化合物,最后在高温条件下加入氯化亚铁等催化剂,即可得到吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物。
由吡唑类衍生物合成是第三种方法,此类方法主要有5-吡唑啉酮、5-氰基甲基吡唑、3,5二甲基吡唑等为原料合成。
方法一:
以N-胺基吡啶盐合成[9]
化合物1N-胺基吡啶与苯乙酰氯反应获得非常稳固的叶立德10后,在室温的长期回流下生成吡唑并[1,5-a]吡啶类衍生物11。
如图1.6。
图1.6N-胺基吡啶盐合成方法
方法二:
由1-氮杂环丙烯合成[9]
在碱性条件下羟胺与β-吡啶基酮被转变成为中间体肟,再用三氟乙酸酐酸化处理,之后经过脱水、重排生成1-氮杂环丙烯化合物,最后在高温条件下加入氯化亚铁等催化剂,即可得到吡唑并[1,5-a]吡啶化物。
如图1.7。
图1.71-氮杂环丙烯合成方法
方法三:
由吡唑类衍生物合成[9]
吡唑环上的1-N没有被取代是由吡唑衍生物直接合成吡唑并[1,5-a]吡啶化合物的重要前提。
首先,D-A加成反应在四醋酸铅催化作用下5-吡唑啉酮与四苯基环戊二烯酮发生反应。
然后生成易分解产物吡唑啉酮,再加热分解,从而获得比较稳定的五苯基吡唑并吡啶衍生物[9]。
如图1.8。
图1.8吡唑类衍生物合成方法
中科院广州生物医药与健康研究院唐健等人研究了吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺的合成及生物活性[10]。
吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺作为新的抗结核分支杆菌剂,其MIC值表明其有希望成为未来抗结核药物的中间体。
吡唑并[1,5-a]吡啶作为药物样支架的一部分,在抗过敏剂、血小板凝聚抑制剂、多巴胺等药物中可观测到。
其合成路线通过MSH或DNPH反应以制成N-氨基吡啶为原料,通过无水的碳酸钾的作用下和丙炔酸乙酯发生环加成偶极化反应得到吡唑并[1,5-a]吡啶类衍生物。
图1.9吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺的合成方法
LöberS等人研究了2-[4-(4-氯苯基)哌嗪1-1基甲基]吡唑并[1,5-a]吡啶合成及生物选择性[11]。
如图1.10。
图1.102-[4-(4-氯苯基)哌嗪1-1基甲基]吡唑并[1,5-a]吡啶合成方法
虽然这些报道方法在合成吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物方面具有很大的优势,但是对于5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶的合成却不适用。
因为5位的溴原子有较强的亲电性,容易发生亲核取代反应。
因此,开发其他合成方法势在必行。
合成的目的产物5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶易继续合成其他功能性吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物。
为研究吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物的生物活性及其他功能性作用有着极大的便利,为以后相关化合物的研究和应用提供了更多的选择条件。
2实验部分
2.1实验试剂及实验仪器
表2.1实验试剂
实验试剂
生产规格
生产厂家
2,4,6-三甲基苯磺酰氯
A.R
上海韶远试剂有限公司
乙酰羟肟酸乙酯
A.R
上海毕得医药科技有限公司
N,N-二甲基甲酰胺
A.R
天津市致远化学试剂有限公司
N-羟基氨基甲酸叔丁酯
A.R
上海毕得医药科技有限公司
丙炔酸乙酯
石油醚
三氟乙酸
溴化铜
三乙胺
叔丁基甲基醚
A.R
A.R
A.R
A.R
A.R
A.R
上海达瑞精细化学品有限公司
科安隆博华(天津)化学有限公司
天津市致远化学试剂有限公司
萨恩化学技术(上海)有限公司
天津市天力化学试剂有限公司
萨恩化学技术(上海)有限公司
表2.2实验仪器
仪器名称
生产厂商
BS-220电子天平
赛多利斯科学仪器(北京)有限公司
厚壁耐压瓶(35ml)
北京欣维尔玻璃仪器有限公司
SHB-III循环水式多用真空泵
郑州长城科工贸有限公司
ZF-7型暗箱三用紫外线分析仪
上海嘉鹏科技有限公司
硅胶G板
北京炳洋科技有限公司
玻璃点样毛细管
华西医科大学仪器厂生产
DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器
郑州长城科工贸有限公司
R-1002旋转蒸发仪
郑州长城工贸有限公司
2.22,4,6-三甲基苯磺酰羟胺的制备
方法一:
图2.12,4,6-三甲基苯磺酰羟胺的制备方法一
称取乙酰羟肟酸乙酯17g加入250mL单口烧瓶中,加入DMF(45mL),冷却搅拌溶解。
加入三乙胺16.5mL于单口烧瓶,再分批加入2,4,6-三甲基苯磺酰氯36g。
冰浴反应20min,反应完成后,准备冰水约100mL于500mL烧杯,将单口烧瓶中产物倾倒入烧杯中,用玻璃棒搅拌5-10min,静止5min后结晶,抽滤得淡黄色固体35g。
可直接用于下一步反应。
将上步反应制得产物溶解于1,4-二氧六环25mL于50mL烧杯中,待完全溶解后将溶液倒入100mL单口烧瓶中,加入高氯酸14mL。
冰浴反应10min后,准备冰水100mL于500mL烧杯中,将单口烧瓶中产物倾倒入烧杯中,用玻璃棒搅拌5-10min后抽滤,得到白色固体,用大量水洗后干燥,得24g产物MSH。
取上步制得MSH2g在100mL烧杯中溶于乙醚30mL,分液萃取,并用饱和氯化钠溶液洗涤两次,加无水碳酸锂干燥,旋蒸使得溶液减至少量,加入提前冷冻的石油醚50mL,剧烈摇晃,产生大量白色结晶,抽滤后收纯化产品0.8g。
方法二:
图2.22,4,6-三甲基苯磺酰羟胺的制备方法二
称取2,4,6-三甲基苯磺酰氯(12g,54.3mmol)和N-羟基氨基甲基叔丁酯(7.38g,54.3mmol),溶于叔丁基甲基醚50mL,冷却至0摄氏度后,滴加三乙胺(7.72mL,5.6g,55.4mmol)。
反应两小时后,用TLC检测法检测反应程度,若反应完全,抽滤除去三乙胺盐酸盐,并用叔丁基甲基醚20mL洗涤,液相在20℃下浓缩,加石油醚100mL,搅拌5min后,静置10min,待固体析出,抽滤收15g固体,收率88.9%。
取50mL单口烧瓶,将三氟乙酸5mL加入进去,冷却至2℃。
取上步产品1.575g,5mmol分批加入,反应90min。
准备冰水30mL于250mL烧杯中,将单口烧瓶中产物倾倒入烧杯中,用玻璃棒搅拌5-10min后抽滤,得到白色固体,用大量水
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- 吡唑 15 吡啶 合成