安全培训 2.docx

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安全培训2

医疗机构药品安全性监测培训资料

主要内容：

一、药品不良反应监测工作的背景及现状

1.开展药品不良反应监测工作的背景

2.我国药品不良反应监测工作现状

2.1近年来我国发生的药品不良事件

2.2我国药品不良反应监测现状

2.3病例报告数量增长情况

2.4信息反馈

二、药品不良反应基本理论

1.药品不良反应相关概念

1.1药品不良反应定义

1.2药品不良反应的分型

1.3药品不良反应的发生率

1.4其他定义

1.4.1新的药品不良反应

1.4.2药品严重不良反应/事件

1.4.3药品突发性群体不良反应/事件

1.4.4药品不良事件、不良事件及其之间的关系

1.4.5药品不良反应报告和监测

2.药品不良事件的可能原因

药品因素、机体因素

三、医院的药品安全性监测工作

1.医院开展ADR监测的必要性

1.1药品不良反应的危害性

1.2药品上市前研究的局限性

1.3法律法规的要求

1.4开展ADR监测的重要意义

1.5医院开展ADR监测的优势

2.医院ADR监测工作模式探讨

2.1监测网络人员构成

2.2院内ADR报告流程

3.药品不良反应/事件报告

3.1报告的原则

3.2报告的程序、时限

3.3如何正确填写报告

3.4如何进行关联性评价

4.需重点关注的品种

小结-号召

一、药品不良反应监测工作的背景及现状

1.开展药品不良反应监测工作的背景

1.1国外药品不良反应危害事件

讲解说明：

通过详细讲解反应停、磺胺酏剂等国外药害事件的案例，引出开展药品不良反应监测工作的背景。

背景信息：

A、反应停事件

反应停（沙利度胺）最早于1956年在原西德上市，主要治疗妊娠呕吐反应，临床疗效明显，因此迅速流行于欧洲、亚洲（以日本为主）、北美、拉丁美洲的17个国家，美国由于种种原因并未批准该药在美国上市，只有少数患者从国外自己购买了少量药品。

到1960年左右，上述国家突然发现许多新生儿的上肢、下肢特别短小，甚至没有臂部和腿部，手脚直接连在身体上，其形状酷似“海豹”部分新生儿还伴有心脏和消化道畸形、多发性神经炎等。

大量的流行病学调查和大量的动物实验证明这种“海豹肢畸形”是由于患儿的母亲在妊娠期间服用沙利度胺所引起。

“海豹肢畸形”患儿在日本大约有1000名，在西德大约有8000名！

全世界超过1万人！

这就是著名的“沙利度胺不良反应事件”。

此后，世界各国陆续开展药品不良反应监测工作。

B、国际其他药害事件

含汞药物与肢端疼痛病、氨基比林与白细胞减少症、磺胺酏剂与肾衰。

C、启示

以上案例表明：

药品在实现治疗目的的同时，也可能给人们带来了危害，并启示我们：

提高临床前研究水平，完善相关资料；加强药品上市前的严格审查；加强药品上市后不良反应监测和再评价。

2我国药品不良反应监测工作现状

讲解说明：

结合国内发生的典型案例，说明药品不良反应对我国人民群众健康造成的危害、开展药品不良反应监测工作的重要性。

简单介绍我国药品不良反应监测工作的基本现状。

2.1近年来我国发生的药品不良事件

在我国也曾发生了多起药品不良事件，给很多患者和家庭带来了巨大的伤害，我们共同来回顾一下：

背景信息：

药物性耳聋（详细讲解，以人们熟知的“千手观音”为重点案例）

氨基糖苷类对革兰阴性菌普遍敏感，曾广泛应用于临床。

其主要毒副作用为肾毒性和耳毒性。

目前我国约有残疾人5000～8000万，共有1/3有听力障碍，其中60～80%与使用过药物有关，尤其是氨基糖苷类抗生素。

由中国残疾人艺术团表演的舞蹈千手观音之所以带给人们震撼，不仅仅是因为舞蹈本身的华美，更在于参加这个舞蹈表演的全部都是聋哑演员。

21位聋哑演员中，有18人是药物性耳聋患者。

（重点突出该部分，PPT中有相应图片）

2.2我国药品不良反应监测现状

A、组织机构（简单介绍组织体系现状，了解我国药品不良反应监测机构设置的基本情况）

我国的药品不良反应监测工作起步于19世纪70年代，自1998年国家食品药品监督管理局药品评价中心暨国家药品不良反应监测中心正式成立以来，得到了快速发展。

2002年全国药品不良反应监测组织体系基本建立：

建立了包括全国31个省、自治区、直辖市；新疆生产建设兵团；解放军；计生在内的34个省级监测技术机构，其中22个省拥有省以下监测机构，21个省成立了专家委员会，19个省成立了协调领导小组，16个省具有独立机构编制。

已在全国形成了点、线、面相结合的药品不良反应监测组织体系。

2.3病例报告数量增长情况（介绍病例报告近年来的快速增长情况，可简单介绍一下近年每年的报告数量。

）

随着工作的开展，近几年我国药品不良反应病例报告数量呈现快速增长趋势，截止到目前病例报告累计数量已逾100万份。

为数据的分析利用奠定一定的基础，但目前数量仍有待增加。

2.4信息反馈（通过介绍多种信息反馈渠道，说明我国加强数据的分析、评价，并及时医疗卫生专业人员以及公众反馈药品不良反应信息，可简单介绍一下《信息通报》发布的品种及不良反应、强调《药物警戒快讯》的及时性）

药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而采取的一项举措，其内容属告知性质，旨在提醒药品生产企业、经营企业、医疗机构及广大公众注意药品存在的安全性隐患，尽量避免严重药品不良反应得重复发生。

从2001年11月—至今共发布通报13期，共包含45条信息，44个品种，其中化药32个，中药12个。

化药包括：

乙双吗啉、苯甲醇、阿米卡星、林克霉素、环丙沙星、克林霉素、甲氧氯普胺、碘化油胶丸、卡马西平、安痛定、加替沙星、阿昔洛韦、利巴韦林、右旋糖酐40、甘露聚糖肽、葛根素（通报2次）、抑肽酶、左旋咪唑、芬氟拉明、头孢拉定、感冒通、酮康唑、安乃近、甲紫、噻氯匹啶、氯氮平、脑蛋白水解物、阿司咪唑、羟乙基淀粉40、20氯化钠、硫普罗宁、胸腺肽、含钆磁共振造影剂；中药包括壮骨关节丸、清开灵、双黄连、鱼腥草、穿琥宁、参麦、莪术油、含马兜铃酸的中药材或中成药、白蚀丸、龙胆泻肝丸、莲必治、克银丸。

每一期通报的具体内容皆可在国家食品药品监督管理局（

《药物警戒快讯》以为各级药品行政监管部门、药品不良反应技术监测机构和医疗专业人员提供及时、准确、有效的信息服务为目的，其内容以报道国外药品安全信息为主，反映国内外药品安全监管动态。

属内部刊物，不定期发布。

专业刊物《中国药物警戒》是由国家食品药品监督管理局主管、国家食品药品监督管理局药品评价中心暨国家药品不良反应监测中心主办的国内外公开发行的综合性学术期刊（国际刊号：

ISSN1672－8629，国内刊号：

CN11－5219/R）。

《中国药物警戒》旨在积极宣传国家医药卫生政策、法规，介绍国内外药品/医疗器械安全性监督管理、安全性研究、不良反应监测的最新进展，促进学术交流、经验交流及药品和医疗器械在研发、使用过程中的安全性监测成果的宣传，提高临床合理使用、安全使用药品/医疗器械的水平，为药品/医疗器械的管理、科研、生产经营单位、医药工作者及公众提供信息，为医药卫生事业发展及公众的药品/医疗器械使用安全服务。

《中国药物警戒》主要栏目设置：

论坛、综述、论著、药械警戒、药械监测与评价、中药监测与评价、合理用药、案例分析、药械监管、交流与培训、国外研究、国外动态、资讯等。

《中国药物警戒》读者（发行）对象：

药品、医疗器械安全性监管人员，从事药品不良反应、医疗器械不良事件监测工作的专业人员，各级医疗机构的临床医药工作人员，药品/医疗器械研制、生产、经营企业及公众。

部分省级中心也已建立药品不良反应监测工作的专业网站，部分省级中心也编辑、发表了针对本辖区内“信息通讯”。

二、药品不良反应基本理论

1.有关药品不良反应的概念

讲解说明：

重点讲解药品不良反应、新的严重的药品不良反应定义，解释AE、ADE、ADR之间的关系；结合具体例子讲解ADR的不同分类；结合具体例子讲解ADR发生的可能原因。

1.1药品不良反应定义（重点讲解）

药品不良反应（ADR）:

是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应。

举例：

扑尔敏出现嗜睡、困倦、乏力；卡托普利引起干咳；化疗药品引起脱发、身体虚弱；四环素牙等。

讲解要点：

合格药品:

1.合法生产2.符合标准3.合法经营4.合适贮存；正常的用法用量:

说明书、药典、教科书。

◇定义限定为质量合格药品；排除了错误用药、超剂量用药引起的反应，这就排除了因以上情况所引起的责任性或刑事性事件，消除报告人的疑虑，便于ADR监测工作开展。

◇以具体例子描述ADR。

背景信息：

对ADR认识的几个误区：

经过严格审批的药品在质量检验合格、正常用法用量的情况下，不需要进行ADR监测。

ADR就是医疗错误和医疗事故；发生ADR的药就是假药、劣药；发生ADR的药品就不能再使用。

ADR是个体差异，与医疗行为无关。

1.2药品不良反应的分型

药品不良反应有几种不同的分类方法：

即按药理作用的关系:

可分为A型、B型、C型；按严重程度分级：

可分为轻、中、重度三级；按发生机制：

可分为A（Augmemed）、B（Bugs）、C（Chemical）、D（Delivery）、E（Exit）、F（Familial）、G（Genetoxicity）、H（Hypersensitivity）、U（Unclassified）。

背景资料：

（一）A型（量变型异常）:

是由药物的药理作用增强所致，其特点是可以预测，常与剂量有关，停药或减量后症状很快减轻或消失，发生率高，但死亡率低。

副作用、毒性反应、继发反应、后遗效应、首剂效应和撤药反应等均属A型不良反应。

特点：

①常见（大于1%）

②剂量相关

③时间关系较明确

④可重复性

⑤在上市前常可发现

举例：

应用琥乙红霉素所致的胃肠道反应，剂量越大不良反应越重。

药品不良反应的发生机制

副作用：

是指在治疗量出现的与治疗目的无关的不适反应。

产生副作用的原因是药物选择性低，作用范围广，治疗时所用一个作用，其它作用就成了副作用。

一般都较轻微，多为一过性可逆的机能变化。

例：

654-2、阿托品有抑制腺体分泌，解除平滑肌痉挛，加快心率等作用。

在麻醉时利用其抑制腺体分泌，引起的腹胀、尿潴留就是副作用；在用于解痉作用时，口干与心悸就成了副作用。

毒性作用：

由于病人的个体差异、病理状态或合用其它药物引起敏感性增加，在治疗量时造成某种功能或器质性损害。

因服用剂量过大而发生的毒性作用，不属于药物不良反应监测范围。

一般情况下，具有明显的剂量反应关系，其毒性的严重程度是随剂量加大而增强。

例：

氨基糖苷类抗生素如链霉素、庆大霉素等具有的耳毒性。

后遗效应：

药物血药浓度降至最低有效浓度以下，但生物效应仍存在。

例:

服用苯巴比妥催眠药后，第二天早上出现困倦、头昏、乏力等现象。

继发反应：

由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又称为治疗矛盾。

例：

如长期口服广谱抗生素导致许多敏感菌株抑制，以至于一些不敏感的细菌，如耐药性葡萄球菌及白色念珠菌等大量繁殖，引起葡萄球菌伪膜性肠炎或白色念珠菌病等继发感染，也称二重感染；应用抗肿瘤药物引起机体免疫力低下，导致感染。

首剂效应：

某些药物在开始应用时，由于机体对药物的作用尚未适应，而引起较强烈的反应。

例：

哌唑嗪等降压药首次应用治疗高血压可导致血压骤降。

停药综合症：

或称撤药反应。

由于药物较长期应用，致使机体对药物的作用已经适应，而一旦停用该药，就会使机体处于不适应状态，主要的表现是症状反跳。

例：

长期应用糖皮质激素类药物，停用后引起原发疾病的复发，还可能导致病情恶化。

停用抗高血压药出现血压反跳以及心悸、出汗等症状。

药物依赖性：

连续使用一些作用于中枢神经系统的药物后，用药者为追求欣快感而要求定期连续地使用该药（精神依赖性），一旦停药会产生严重的戒段症状者称身体依赖性。

例：

反复口服阿片类和催眠镇静药先产生精神依赖性，后产生身体依赖性。

（二）B型（质变型异常）：

是与正常药理作用完全无关的一种异常反应，一般很难以预测，常规毒理学筛选不能发现，发生率低，但死亡率高。

过敏反应、特异质反应属于此类。

特点：

①罕见（<1%）

②非预期的

③较严重

④时间关系明确

举例：

应用青霉素治疗量或极少量就可发生过敏反应。

药品不良反应的发生机制

过敏反应（变态反应）：

药物作为半抗原或全抗原刺激机体而发生的非正常免疫反应。

这种反应的发生与药物剂量无关或关系甚少，治疗量或极小量都可发生。

临床主要表现为皮疹、血管神经性水肿、过敏性休克、血清病综合征、哮喘等。

例：

注射青霉素或异种血清引发全身性变态反应，表现皮疹、恶心、呕吐、呼吸困难甚至过敏性休克致死亡。

特异质反应：

因先天性遗传异常，少数病人用药后发生与药物本身药理作用无关的有害反应。

例：

1）有些人肝细胞内缺乏乙酰化酶的人群服用异烟肼药物后出现多发性神经炎；2）有些人红细胞膜内的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶有缺陷，服用某些药物如伯氨喹，容易出现溶血反应；3）假胆碱脂酶缺乏者，用琥珀胆碱后，由于延长了肌肉松弛作用而常出现呼吸暂停反应。

（三）C型：

一般在长期用药后出现，潜伏期较长，没有明确的时间关系，难以预测。

其发病机理：

有些与致癌、致畸以及长期用药后心血管疾患、纤溶系统变化等有关，有些机理不清，尚在探讨之中。

特点：

①背景发生率高

②非特异性（指药物）

③没有明确的时间关系

④潜伏期较长

⑤不可重现

⑥机制不清

举例：

妊娠期服用已烯雌酚，子代女婴至青春期后患阴道腺癌。

药品不良反应的发生机制：

致癌作用：

化学药物诱发恶性肿瘤的作用。

人类恶性肿瘤80-85%为化学物质所致有些药物长期服用后，可导致机体某些器官、组织及细胞的过度增生，形成良性或恶性肿瘤，这就是药物的致癌作用。

致癌作用的出现往往有数年或数十年的潜伏期，且与药物剂量和用药时间有关。

要确定与用药的因果关系往往需要进行大量、长期的监测。

例：

化学物质诱发恶性肿瘤。

致突变：

指引起遗传物质（DNA）的损伤性变化。

致畸作用：

指药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用。

例：

反应停

1.3药品不良反应的发生率（简单介绍ADR发生率不同表述方法的对应关系）

十分常见：

≥1/10

常见：

≥1/100～＜1/10

偶见：

≥1/1000～＜1/100

罕见：

≥1/10000～＜1/1000

十分罕见：

＜1/10000

1.4其他定义

讲解要点：

重点介绍新的、严重的ADR定义，其他概念可简单介绍，说明AE、ADE、ADR之间的关系。

1.4.1新的药品不良反应：

是指药品说明书中未载明的不良反应。

（了解新的药品不良反应的概念，举例说明。

并了解哪些内容不是新的不良反应。

）

举例：

双黄连注射液发生皮疹，说明书中没有提及，即为新的ADR。

（注意区别说明书中已描述的不良反应有其他的表现形式如：

患者应用丹香冠心注射液出现皮肤瘙痒，而说明书中不良反应只注明偶见过敏反应，不能认定为新的ADR）

1.4.2药品严重不良反应/事件：

指因使用药品引起以下损害情形之一的反应（了解严重不良反应的内容，并能正确理解每条内容的含义。

）

（1）引起死亡；

（2）致癌、致畸、致出生缺陷；

（3）对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；

（4）对器官功能产生永久损伤；

（5）导致住院或住院时间延长。

注：

对第（3）条理解：

患者出现对生命有危险的不良反应，若不及时救治就可能导致人体永久的或显著的伤残。

例如：

过敏性休克是“严重的”ADR。

1.4.3药品突发性群体不良反应/事件：

指突然发生的，在同一地区，同一时段内，使用同一种药品对健康人群或特定人群进行预防、诊断、治疗过程中出现的多人药品不良反应/事件。

举例：

2005年发生在安徽泗县的甲肝疫苗事件，造成300名中小学生异常反应，主要表现心肌酶谱、心电图异常。

1.4.4药品不良事件（ADE）：

药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系。

不良事件（AE）：

是指治疗期间所发生的任何不利的医疗事件。

上图说明，不良事件、药品不良事件与药品不良反应间的关系

AE、ADE、ADR之间关系：

不良事件是指治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，若发生于药品治疗期间则称为药品不良事件，但该事件并非一定与用药物有因果关系，但在新药的安全性评价中具有实际意义，因为在很多情况下，药品不良事件与用药虽然在时间上相关联，但因果关系并不能马上确立。

为了最大限度的降低人群的用药风险，本着“可疑即报”原则，对ADE也要进行监测。

1.4.5药品不良反应报告和监测：

指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。

其目的主要是为了尽早发现各种类型的不良反应，研究药物不良反应的因果关系和诱发因素,使药品监督管理部门及时了解有关不良反应的情况，并采取必要的预防措施，以保障人民用药安全,维护人民身体健康，达到药品上市后风险管理的目的。

强调药品不良反应监测工作为控制药品安全性问题提供预警，因此决定在实际工作中监测的范围远远大于药品不良反应本身。

2.药品不良事件的可能原因

背景资料：

药物因素

（1）药理作用

如口服药中，脂溶性越强的药物就越容易在消化道内吸收，就更容易出现治疗效果，也更容易出现不良反应。

氯喹对黑色素的亲和力大，容易在含黑色素的眼组织内蓄积，引起视网膜变性。

如阿托品用于解除消化道痉挛时，常引起口干、心悸、尿潴留等副作用。

（2）药物相互作用

氨基糖苷类与强利尿剂合用→肾功能损害发生率增加

伟哥与硝酸酯类合用→猝死

药物相互作用：

合并用药品种越多不良反应发生率越高。

（3）药物的理化性质、副产物、分解产物、代谢产物的作用

如青霉素类分解产生青霉烯酸就会导致过敏

（4）药物赋形剂、溶剂、染色剂等附加剂的影响

添加剂。

如增溶剂、赋形剂、抗氧剂、防腐剂等都有可能成为诱发不良反应的因素

（5）药物杂质的影响

杂质。

药物生产过程中，有时不可能把所有的伴随产物都完全分离出来，有时还需加入一些赋形剂等，有些不良反应正是这些物质所引起的。

如胶囊染料会引起固定性药物疹，青霉素过敏反应是其中所含的青霉素烯酸、青霉素噻唑酸及青霉素聚合物等物质所引起的。

机体因素：

（1）年龄

婴幼儿：

器官功能发育尚未健全，药物代谢慢、肾脏排泄功能差、药物容易透过血脑屏障；老年人：

器官功能退化、药物代谢慢、血浆蛋白含量降低，小儿及老年人对中枢抑制药、影响水盐代谢及酸碱平衡药物敏感性高、药物分布、代谢和排泄快。

（2）性别

部分药物反应存在性别差异，一般女比男多，如保太松、氯霉素引起粒细胞缺乏症的女性和男性比例为3：

1，而氯霉素引起再生障碍性贫血的女性和男性的比例为2：

1。

（3）遗传和种族

种族：

动物种属间差异，人类白色人种与有色人种间差异，与遗传因素有关（药物代谢酶）。

（4）病理状态

可影响药效学及药动学过程

（5）食物、营养状态

现在许多食品、饮料中也有不少添加剂，有的甚至直接把一些药物加进饮料。

在家畜、家禽的饲养中，有时为了促进生长、改变蛋白质与脂肪的比例等目的，也在饲料中加入己烯雌酚、抗生素、磺胺药等，肉类中残留的药物有时也能引起人体的不良反应。

给药方法：

（1）给药途径

一般来讲静脉滴注、肌肉注射相对于口服给药不良反应发生率高因此，选择给药途径时，应遵循“能口服不肌注,能肌注不输液”的原则。

（2）给药间隔和时辰

供参考：

大部分药品说明书或标签上，药品的用法都是标明一日服几次。

据此，人们约定俗成，都把一日服用3次的药物在早、中、晚餐前后服用，这样，本应24小时服用的药物实际上12小时就服完了，另外12小时则无药可服。

这就造成白天血药浓度高，夜晚血药浓度低的不均衡现象。

对于那些需要维持体内平稳浓度的药物来说，这样的服药方法是不可取的。

科学的提法应该是“用药间隔”。

比如，我们知道，抗菌药物在体内需要保持相对平稳、最好是在最低抑菌浓度之上的血浓度，而不是白天高、夜晚低，那样容易给病菌以苟延残喘的机会。

再如平喘药茶碱也需要保持相对平稳的血浓度，以使病人呼吸顺畅。

如果晚上血茶碱浓度过低，病人夜晚就特别难受。

此外，使用免疫抑制剂环孢素A或他克莫司的病人也需要匀速服药，以最大限度发挥疗效和减少不良反应。

当然，也不是所有药物都严格要求匀速给药。

有些药物的半衰期很长，一天只需服药1次，人们往往固定在早晨或晚上服药，对这样的药物不需要特别苛求。

还有一些非治疗药物，例如保健用的药品，早一点晚一点服用不会有很大问题，也不需要严格控制给药时间。

还有些药物是不需要匀速给药的。

比如吗丁啉，是一种促胃动力药，夜晚人们不进食，胃自然不需要动力，因此吗丁啉只需要在白天这个时间区内给药。

还应该指出的是，不少医院图省事，将医嘱每日静脉滴注2次的药物，仅加用在1瓶液体中，只是把2次给药分开，这样做的结果使得短时间内体内药物浓度过高，容易引发诸多不良反应，有时甚至“量变到质变”，以致酿成恶果。

同时体内浓度峰谷差过大，不利于保持药效。

不少医务人员并非完全不知道这样做不妥，往往抱有侥幸心理，放纵这些司空见惯的不合理用药现象。

因此无论是医务人员还是患者，都应该遵循合理的给药间隔，要树立“用药间隔”的科学概念，摈弃“用药次数”的错误认识。

（3）给药剂量和持续时间

胰岛素→剂量过大→低血糖

（4）配伍和给药速度

阿昔洛韦：

误用、滥用：

配伍不当，滥用发生不良反应

（5）减药或停药

减药或停药：

激素、降压停药发生的反跳现象。

其他因素：

（1）环境

人们生产、生活环境中许多物理、化学因素不但能进接影响人的生理功能，或者直接危害人体，而且可以影响药物在人体的吸收、代谢和排出，影响药物代谢酶系统，或者与药物发生不良反的相互作用。

（2）生活、饮食习惯

高脂饮食：

脂溶性口服药物

酒后：

消化道血管扩张

长期饮酒：

肝功能损害

三、医院的药品安全性监测工作

1.医院开展ADR监测的必要性

1.1药品不良反应的危害性

沙利度胺事件造成的危害：

据统计，在1956～1963年17个国家中发现海豹畸形儿有1万余例，其中德国8000多例，日本1000多例。

苯甲醇导致的臀肌挛缩症：

造成2004年湖北恩施州鹤峰县某乡495人（2-29岁），不良反应表现：

跛行、八字腿、蛙行腿、难翘“二郎腿”、下蹲受限、皮肤凹陷；手术费每人3000元/人，一个乡的费用高达148.5万元。

1.2药品上市前研究的局限性

动物实验的结果不足以用于预测人类用药的安全性；临床试验的局限性，体现在：

（1）临床试验的病例数少（toofew）。

Ⅰ期临床试验20-30例，Ⅱ期临床试验100例，Ⅲ期临床试验300例以上。

此内容可用不良反应发生率与临床试验病例数之间的关系来说明：

假如某药物的ADE的发生率为1/100，则需观察300例用药者才能有95%的把握使该样本中包括1例发生ADE的个体。

1/100----------------300

1/1000----------------3000

1/10000----------------30000

（2）试验时间短（tooshort一般只有几个月）。

（3）试验对象的局限性（toomedium-aged不能选择老人、儿童、孕妇或病情严重且有合并症的病人）。

（4）用药条件控制严格（toohomogeneous）。

有特殊情况的排除。

（5）目的单纯（toorestricted）。

观察指标只限于试验所规定的内容，未列入试验内容的一般不予评价。

因此，上市前发现的问题只是“冰山一角”；临床试验≠临床应用；药品不良反应监测工作是上市后药品安全性评价的重要手段。

药品即使经过各国药监部门严格审批，也只具有基本的安全性和有效性，在质量检验合格、正常用法用量下，仍可能在一部分人身上出现不良反应，甚至是严重的不良