年产20吨90野黄芩苷的初步工业设计.docx
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年产20吨90野黄芩苷的初步工业设计
摘要
野黄苓昔是黄苓茎叶中最为主要的化学成分,它具有降低脑血管阻力,改善脑血循环、增加脑血流量及抗血小板凝集的作用,已被制成针剂、药片、胶囊等多种剂型。
U前此药物急缺,国内外市场已经不能满足,因此高纯度的野黄苓昔有待大规模的开发,野黃苓昔具有很高的利用价值,野黃苓昔产业具有良好的市场开发前景。
本文以黄苓茎叶为原料,对黃苓茎叶野黄苓昔的提取、纯化进行了工业设计研究,并对年产20吨,90%野黄苓昔的生产工艺进行了初步工业设计。
第一,进行探索实验,并筛选出野黃苓昔提取的最佳工艺及工艺参数,该提取工艺参数为:
乙醇体积分数:
75%,提取温度:
70°C,料液比:
1:
12,提取时间:
3h,提取次数:
3次。
在此条件下,黃苓茎叶总黃酮得率平均为1.39%,浸膏中总黃酮含量为21.02%。
笫二,采用石油讎对提取液进行热回流脱脂实验,运用单因素试验考察碱提pH、酸沉pH、料液比等提取条件对黃苓茎叶总黄酮含量和浸膏得率的影响。
采用合适的提取工艺得到野黃苓昔。
碱提pH为7.5,酸沉pH为0.5,料液比为1:
12,所得沉淀中总黃酮含量为80%以上。
同时,以甲醇为溶剂进行重结晶从总黄酮中分离得到野黄苓昔,采用的方法操作简单,得到的野黃苓昔纯度较高,适合于工业化生产。
第三,建设年产20吨,90%野黄苓昔制备的初步的工业设计,并绘制带控制点的工艺流程图。
关键i司:
黄苓茎叶总黃酮;野黃苓昔;提取;纯化;工艺设计
Abstract
WildbaicalininScutellariabaicalensisstemleafisthemostmainchemicalcomposition,itcanreducecerebralvascularresistance,improvecerebralbloodcirculation,increasecerebralbloodflowandantiplateletaggregationeffect,hasbeenmadeintoinjection,tablets,capsules,etc.Avarietyofdosageforms.Thisdrugshortagesatpresent,domesticandforeignmarketscannothavesatisfied,sothehighpurityofbaicalintolarge-scaledevelopment,hastheveryhighusevalueofwildbaicalin,wildbaicalinindustrywithgoodmarketdevelopmentprospect.
BasedonScutellariabaicalensisstemleafasrawmaterial,extractionandpurificationofradixScutellariaestemYeYebaicalinwerestudiedindustrialdesign,andthecapacityof20tons,90%ofwildbaicalinproductionprocesshascarriedonthepreliminaryindustrialdesign.
First,toexploreexperiment,andscreenedwildbaicalinextractionandtheoptimumprocessandtechnologicalparameters,theextractiontechnologyparametersasfollows:
ethanolvolumefraction:
75%,theextractiontemperature:
70°C,materialliquidthan:
1:
12,extractingtime,3h.extractiontimes,3times.Underthiscondition,averageyieldwas1.39%,totalflavonoidsScutellariabaicalensisstemleaftotalcontentofflavonoidsintheextractis21.02%.
Second,usingpetroleumethertoextractheatrefluxdegreasingexperiments,usingthesinglefactorexperimentinvestigationalkalipH,acidsinking,pH.andsolid-liquidratioofextractionconditionsonScutellariabaicalensisstemleafflavonoidscontentandextractyield.Useappropriategetwildbaicalinextractionprocess.AlkalinepH7.5,acidsinkingpHis0.5,1:
12ratioofmaterialliquid,thetotalcontentofflavonoidsintheprecipitationofmorethan80%.Atthesametime,withmethanolassolventforrecrystallizationisolatedtotalflavonoidsfromwildbaicalin,USESthemethodofsimpleoperation,getwildbaicalinwasofhighpurity,suitableforindustrialproduction・
Third,theconstructionof20tons,preparationofpreliminary90%wildbaicalinindustrialdesign,anddrawtheprocessflowchartwithcontrolpoints.
Keywords:
Scutellariabaicalensisstemleafflavonoids;Wildbaicalin;Extraction;Purification;
Processdesign
摘要I
AbstractII
1」天然药物的研究-1-
1.2黃苓茎叶简介-1-
1.3野黄苓昔简介-2-
1.3.1野黃苓昔-2-
1.3.2野黄苓昔生产技术的发展-2-
1.4市场需要及价格简况-3-
1.5本课题研究的目的、意义及主要内容-4-
1.5.1课题研究的目的与意义-4-
1.5.2课题研究的主要内容-4-
第二章野黃苓昔提取工艺的研究-6-
2.1引言-6-
2.2实验材料、仪器、药品-6-
2.3实验方法-6-
2.3.1原料预处理-6-
2.3.2提取工艺流程图-7-
2.4总黃酮含量的测定-7-
2.4.1测定波长的确定-7-
2.4.2标准曲线的制定-7-
2.4.3实验方法-8-
2.5黃苓茎叶中总黃酮提取工艺优化方法-8-
2.5.1乙醇体积分数的考察-8-
2.5.2提取时间的考察-9-
2.5.3料液比的考察-10-
2.5.4提取温度的考察-10-
2.5.5提取次数的考察-11-
2.6结论-12-
第三章野黄苓昔纯化工艺的研究-12-
3.1引言-12-
3.2实验材料与仪器、药品-13-
3.3野黃苓昔的制备工艺流程-13-
3.4从粗提物中分离野黄苓昔影响因子考察-13-
3.4.1碱提pH的研究-13-
3.4.2酸沉pH研究-14-
3.4.3料液比的研究-15-
3.5显色反应-16-
3.6结论-16-
第四章年产量20t,90%的野黃苓昔的初步工业设计-17-
4」设计依据-17-
4.2设计思想和设计原则-17-
4.390%野黄苓昔的制备工艺-18-
4.4生产工段组成和生产制度-18-
4.5原料及产品的主要技术规格-18-
4.6物料衡算-18-
4.6.1提取罐物料衡算-18-
4.6.2提取溶剂储存罐大小计算-20-
4.6.3提取液储罐大小的计算-20-
4.6.4浓缩液药液储罐-20-
4.6.5石油瞇萃取罐的物料衡算-21-
466碱溶罐的物料衡算-21-
4.6.7水沉罐物料衡算-22-
4.7热量衡算-22-
4.7.1提取罐中的热量衡算-22-
4.7.2提取液浓缩罐的热量衡算-26-
4.7.3溶剂回收塔热量衡算-28-
4.7.4碱溶罐热量衡算-28-
4.7.5乙醇热溶罐热量衡算-29-
4.7.6乙醇水溶液回收浓缩罐-30-
4.7.7溶剂回收塔热量衡算-32-
4.8主要技术参数汇总-32-
4.8.1主要物料消耗表-32-
4.8.2能量消耗表-33-
4.8.3小结-34-
参考文献-34-
结束语-35-
致谢-36-
第一章综述
1.1天然药物的研究
天然药物是我国历史长河中的瑰宝,历史悠久,源远流长。
我国的中医药理论博大精深和临床疗效优势明显,是中药永不衰败的历史见证。
天然药物之所以能防病治病,其所含的有效成分的结构和性质都不尽相同。
例如,黄苓中就含有野黃苓昔等有效成分,野黃苓昔具有降低脑血管阻力,改善脑血循环、增加脑血流量及抗血小板凝集的作用。
天然药物化学的发展离不开现在科学技术的进步。
过去,一个天然化合物从天然药物中分离、纯化,到确定结构、人工合成需要很长的时间。
近30年来,由于各种色谱技术及谱学技术的进步及广泛应用,天然药学化学的发展取得了更为显著的进步,研究工作的速度大大加快。
特别是我国正式加入WTO,以及日、韩、德等国传统药物及植物药的巨大冲击,使我国传统中药国际市场竞争力大大减弱。
因此,利用现代化的科学技术改造传统产业,开发出高效、速效、低毒的现代中药,是继承和发展传统中药的迫切要求。
所以建立现代化中药研发和生产体系迫在眉睫,当务之急是要用现代新技术、新方法对中药有效成分提取、分离及鉴定进行研究。
一般地对一种植物的系统研究主要包括以下过程:
图1.1植物研究的一般过程
III以上流程可以看出:
从对植物的提取到开发出新药,工艺流程较为复杂,而针对每步实验流程乂可以选择不同的操作方法。
如何选用合适的实验方法是实验过程的重中之重,它直接关系到实验的成败。
因此,天然药物的工业设计更需要合适的方法。
1.2黄苓茎叶简介
黄苓茎叶【11为唇形科植物黄苓(ScutellariabaicalensisGeogi)的干燥茎叶。
传统药用部位为黄苓的根,地上茎叶部分被视为非药用部分而被弃去,其主要有效成分野黄苓昔是对心
-1-
脑血管起效的活性成分,已被制成针剂、药片、胶囊等多种剂型。
訂前此药物急缺,国内外市场已经不能满足,因此高纯度的野黄苓昔有待大规模的开发。
原野黄苓昔的制备主要是从灯盏花中得到,现因灯盏花野生资源和种植面积不断减少,且价格高,因此本实验以黃苓茎叶为原料制备野黄苓昔,变废为宝。
从黃苓茎叶中制备野黃苓昔的传统工艺,主要是采用大孔树脂或聚酰胺树脂进行纯化分离,丄艺繁琐,工业化造价高。
因此本实验建立了一种新的制备方法,碱提酸沉法,对分离过程中影响分离效果的诸因素进行筛选,确定最佳的分离工艺,为黄苓茎叶综合开发利用提供实验依据。
1.3野黄苓昔简介
1.3.1野黄苓昔
野黄苓昔,英文名:
scutellarin,中文别名:
野黃苓貳;高黃苓昔;高黄苓或;印黃苓昔;黄芹素;元参素。
来源:
植物来源有唇形科植物高黄苓的叶,黄苓的茎、叶以及半枝莲全草等。
性质:
黄色粉末(由甲醇中)。
熔点大于310C,230°C以上变暗。
旋光度-14°(水),-139°(毗噪)。
溶于碱和冰醋酸、毗咯微溶于一般的有机溶媒,不溶于水。
分子式:
C21H18O12,分子量:
462.37,检测方法高效液相色谱法(HPLC),其结构式如下:
图1.2野黄苓昔的结构式
药理作用:
野黄苓昔属于黄酮昔中的O-糖昔,昔元与糖以C-O-C的方式连接,分子结构中有酚疑基,抑菌活性和抗氧化性,因此野黄苓昔具有降低脑血管阻力,改善脑血循环、增加脑血流量及抗血小板凝集的作用。
临床用于脑血管病后瘫痪的治疗。
1.3.2野黄苓昔生产技术的发展
现在我国生产野黃苓昔的企业并不多,如上海顺勃生物工程技术有限公司,江苏恒远生物科技有限公司,诸城市浩天药业有限公司等,它们这些公司直接或间接生产野黄苓昔,
-2-远远不能够满足市场的需求。
随着经济的发展,科学和医疗卫生事业的进步,天然中药成为世界公认的重要研究开发领域。
黄苓作为传统中药,其根的药用价值已经得到了肯定,其茎叶的药用价值开始引起国内外研究者的普遍关注。
近年来,黄苓茎叶在药学方面包括化学成分、分离提取、含量测定和在药理学活性方面的研究取得了很大的进展,肯定了黄苓茎叶的药用价值,但对黄苓茎叶的药理活性的作用机理还不是很清楚,这些药理活性大多停留在实验动物的阶段,其临床应用和临床疗效还有待进一步研究和观察,这些都是今后研究的重点。
随着疾病谱和医疗模式的变化,从资源丰富的天然植物中寻找有效药物来提高人类的健康水平是大趋势。
黄苓是传统中药,其根已使用多年,国内外研究人员对黄苓根在化学组成、药代动力学、药理学和临床应用做了大量工作,取得了可喜成果。
而其地上部分的研究才是近儿年的事情,其化学组成和药物应用价值研究虽然已取得一定进展,但仍存在许多未知的东西。
可以肯定,黄苓茎叶中提取的黄酮具有抗炎、抗氧化、降血脂、调节自山基和能量代谢、改善实验性记忆缺陷的作用,而它在这些方面的作用机理及其他的药理作用仍是今后研究的重点。
随着对黃苓茎叶药用成分的逐渐认识和黄苓根资源日益供不应求,应加强黄苓全草资源的可持续利用,结合传统/现代中药理论和技术,对黄苓全草有效成分、药理药效及其作用机理进行诠释,筛选出有效成分/有效部位进行多靶点分析,在分子水平阐述其作用机理,从而开发出具有国际水平和中药特色现代创新药物。
其主要有效成分野黃苓昔具有降低脑血管阻力,改善脑血循环、增加脑血流量及抗血小板凝集的作用。
通过对野黄苓昔国家产业政策环境,技术发展情况,消费前景,供给状况以及世界野黄苓昔供需状况等儿大部分的数据研究来探求野黄苓昔行业未来的发展前景。
山于灯盏花野生资源和种植面积不断减少,且价格高,以黃苓茎叶为原料制备野黃苓昔,变废为宝,将成为未来的新趋势。
1.4市场需要及价格简况
野黃苓昔具有降低脑血管阻力,改善脑血循环、增加脑血流量及抗血小板凝集的作用,临床用于脑血管病后瘫痪的治疗。
脑血管病是我国中老年人群的常见病、多发病,近年来呈上升和低龄化趋势,农村地区也日益突出。
脑血管病的高发病率、高死亡率和高致残率不仅严重危害人民的健康和生活质量,同时也给国家及患者家庭带来沉重的医疗、经济和社会负担,是一个重要的公共卫生问题。
如果仅考虑国内市场,我国正在步入老龄化社会,中老年人群中很多人饱受着疾病的痛苦,人们主活质量提高了,大多数人有能力去购买野黄苓昔来治疗脑血管病后瘫痪,野黄苓昔市场需求很大。
U前,国际市场对野黃苓昔的年
-3-需求量已达1000吨左右,但实际年产量很少,远远不能满足病人的服用。
我国成规模的野黄苓昔生产企业不多,生产能力不足,加上医药、保健方面的市场需求,我国野黄苓昔市场潜力相当庞大。
H前野黄苓昔市场价格:
黄苓收购价:
1000元/吨以上;黃苓茎叶销售价:
500元/吨以上;90%黄苓茎叶野黃苓昔的售价:
80007L/公斤以上。
曲此可见,黃苓茎叶野黃苓昔产业具有良好的市场开发前景。
综上所述,国内及国际市场对野黃苓昔的需求量十分剧大,且市场远未饱和,有巨大的发展空间。
1.5本课题研究的目的、意义及主要内容
1.5.1课题研究的目的与意义
随着经济的发展,科学和医疗卫生事业的进步,天然中药成为世界公认的重要研究开发领域。
黄苓作为传统中药,其根的药用价值已经得到了肯定,其茎叶的药用价值开始引起国内外研究者的普遍关注。
近年来,黃苓茎叶在药学方面包括化学成分、分离扌是取、含量测定和在药理学活性方面的研究取得了很大的进展,肯定了黃苓茎叶的药用价值,但对黃苓茎叶的药理活性的作用机理还不是很清楚,这些药理活性大多停留在实验动物的阶段,其临床应用和临床疗效还有待进一步研究和观察。
对黄苓茎叶的化学成分研究发现,黄苓茎叶的要成分是黄酮类化合物【21,已确定是野黄苓昔、黄苓昔、芹菜索昔等单体成分。
对黃苓茎叶黃酮药理学研究发现,其具有调血脂、抗动脉粥样硬化、抗心律失常、保肝、解热、抗炎、改善记忆等多方面药理作用,且无明显的毒副作用。
这些研究结果,肯定了黄苓茎叶的药用价值,为黃苓茎叶及其活性成分的临床应用提供了理论依据,也为其它药用植物的不同部位的开发利用提供了实例。
而且黄苓在我国南北各省区均有种植,资源十分丰富,如果对其活性成分进行开发和利用,从中研制出具有防治多种中老年疾病的天然保健制剂和药剂,必将产生良好的经济效益和社会效益。
因此,本课题以黄苓茎叶为研究对象,通过对黃苓茎叶野黄苓背的提取工艺、纯化工艺的研究,为我国开发利用的黃苓茎叶野黃苓昔资源提供科学依据。
1.5.2课题研究的主要内容
探索并筛选出黃苓茎叶野黄苓昔的提取最佳工艺。
通过单因素实验分别考察了乙醇浓度、提取次数、提取温度、提取时间、料液比对黄苓茎叶野黃苓昔的提取效果,得到提取最佳工艺参数。
-4-
根据黄酮类化合物自身的性质,采用酸碱法及醇溶水沉法对黃苓茎叶野黄苓昔进行了纯化工艺的研究,分别考察碱溶pH、酸沉pH、水沉加水量对野黄苓昔含量及浸育得率的影响,得到最佳纯化工艺。
最后,进行黄苓茎叶野黄苓昔提取的中试放大实验研究,并在此基础上,进行了年产20吨、90%野黄苓昔的初步工业设计,同时绘制带控制点的工艺流程图。
第二章野黄苓昔提取工艺的研究
2.1引言
本章以乙醇水溶液为提取剂,对黄苓茎叶进行提取。
溶剂提取是根据原料中天然产物中被提取成分的极性、共存杂质的理化特性,遵循相似相溶原理,使有效成分从原料固体表面或组织内部向溶剂中转移的传质过程,即溶质从溶剂主体传递到固体或组织的表面,溶剂扩散深入固体内部和微孔内部孔隙内,化学成分溶解进入溶剂,通过固体孔隙通道中的溶液扩散至表面,成分从固体表面传递到溶剂主体。
从黄苓茎叶中分离总黄酮同的传统工艺主要有水提酸沉法,通过酸化、分离、吸附、解吸、浓缩、干燥等步骤,存在浓缩困难,工艺繁琐等问题。
本实验以黄苓茎叶总黃酮得率为指标,采用单因素方法优选黃苓茎叶总黄酮最佳醇提条件,考查了乙醇体积分数、提取时间、提取次数、提取温度以及料液比对黃苓茎叶总黄酮提取效果的影响,筛选出野黃苓昔提取的最佳工艺参数,为黄苓茎叶综合开发利用提供一定参考。
2.2实验材料、仪器、药品
黄苓茎叶,由吉林省东北亚药业有限公司提供。
对照品芦丁,阿拉丁试剂(中国)有限公司。
722可见分光光度计,上海佑科仪器仪表有限公司;SHB-III循环水式多用真空泵,陕西太康生物科技有限公司;恒温水浴锅,上海梅香仪器有限公司;ZK-82电热真空干燥箱,上海市实验仪器总厂;AL204电子天平,梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司。
实验所用试剂和其它实验室所需仪器由宁夏理工学院化学实验室提供。
2.3实验方法
2.3.1原料预处理
将黃苓茎叶粉碎,烘干,备用。
2.3.2提取工艺流程图
图2.1黄苓茎叶总黄酮浸膏提取工艺流程图
2.4总黄酮含量的测定
以芦丁为对照品,采用可见分光光度法测定单因素试验所得沉淀物中总黄酮的含量。
2.4.1测定波长的确定
取芦丁适量,加中醇溶解,稀释至一定刻度,置可见分光光度仪中,在320-600nm扫描,绘制吸收光谱。
结果表明野黄苓昔在360nm处有最大吸收,因此,将测定波长定为360nnio
0.96
0.91
0.92
0.9吕0.88
0.86
0.84
0.82
0.8
U・IQ
310320330340350360370380
波长(nm)
图2.2芦丁波长曲线
2.4.2标准曲线的制定
精密称取芦丁25mg,屮醇溶解并定容至50ml容量瓶,摇匀得质量浓度为0.5mg・mL)的芦丁溶液。
分别吸取上述芦丁溶液3mL、4mL、5mL、6mL、7mL.定容于50mL容量
瓶中,测量360nm处的吸光度(A),以芦丁浓度(C,mg・mL」)为横坐标,以A为纵坐标,
得标准曲线A=17.347C-0.2986,R2=0.9976o
将黃苓茎叶粉碎成10〜60LI粗粉后,置于圆底烧瓶中,釆用乙醇水溶液进行加热回流提取,实验在预先设定的提取次数、提取温度、料液比以及提取时间下进行,待提取完成后,趁热过滤,然后将提取液减压真空浓缩⑸,回收洛剂。
将浓缩液干燥,得到黃苓茎叶总黃酮浸膏。
本实验通过单因子实验考查了各因素对黄苓茎叶总黃酮提取效果的影响,,确定出提取的最佳丄艺参数。
2.5黄苓茎叶中总黄酮提取工艺优化方法
2.5.1乙醇体积分数的考察
取黃苓茎叶粗粉15.0g,准确称量5份,分别加55%、65%、75%、85%和95%乙醇200mL,在一定温度下回流提取一定的次数。
收集滤液,分别减压浓缩、干燥以制得浸膏,称取浸膏20mg,用甲醇溶解并转移至50mL容量瓶中,加屮醇至刻度即得。
结果分析:
-8-
总黄酮得率
乙醇体积分数%
图2.4乙醇体积分数对提取效果的影响
山图2.4可知,黄苓茎叶总黄酮的得率随着乙醇体积分数先增加后减小,乙醇体积分数在75%时达到最大。
可能是山于高体积分数的乙醇使细胞内蛋白质凝固,黄酮类成分不易析出;同时提取液的颜色也加深,说明脂溶性的色素也被渐渐的溶出,对后续的分离纯化⑹带来不便。
因此提取时的乙醇体积分数75%较佳。
2.5.2提取时间的考察
准确称取黃苓茎叶粗粉5份,各15.0g,于圆底烧瓶中,加75%的乙醇,分别在1、2、3、4、5h下回流提取一定的次数。
合并滤液,分别减压浓缩、干燥以制得浸育,称取浸膏20mg,用屮醇溶解并转移至50mL容量瓶中,加屮醇至刻度即得。
结果分析:
12345
提取时间出
•■•••・
1ooooO
图2.5提取时间对提取效果的影响
山图2.5可知,随着提取时间的增加,黃苓茎叶中的其他杂质成分也逐渐被提出,使
得总黄酮的得率逐渐降低,因此提取时间设3h为宜。
2.5.3料液比的考察
准确称取黃苓茎叶粗粉5份,各15.0g,于圆底烧瓶中,加75%乙醇,分别在料液比(g/mL)l:
3、1:
6、1:
9、1:
12、1:
15下回流提取一定的次数,每次3h。
收集滤液,减压浓缩、
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