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皮肤具有独自的HPA轴系统
皮肤HPA轴的研究进展
郭红卫郝飞
摘要
皮肤是一神经内分泌器官,皮肤及其附属器与神经内分泌系统有着多方位联系。
HPA轴中的神经肽激素及它们相应的受体分布于皮肤表皮和真皮的特定部位,以自分泌或旁分泌方式相互作用,对精神抑郁和环境抑郁因素如UV、外伤、理化物质刺激作出反应。
皮肤的HPA轴不仅自身相互作用,也通过体液和神经冲动传递与系统神经内分泌系统交互呼应,诱导表皮分化、色素沉着、血管反应、免疫反应以缓解抑郁刺激引起的皮肤反应,从而保持皮肤结构功能的完整性以及与系统的动态平衡。
[关键词]皮肤,HPA轴,抑郁
AnindependentHPAsysteminskin
GuoHong-wei1,Hao-Fei2*
1,InstituteofDermatologyofGuangdongMedicalcollege,Zhanjiang524001
2,*DepartmentofDermatologyofTheThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400800
Abstract
Skinhasanindependentneuroendocrinecircuitrybywhichitaswellasitsappendagescomposeacomplicatednetwithneuralandendocrinesystem.Theelementscontrollingtheactivityofthehypothalamus-pituitary-adrenal(HPA)axisincludeCRH,urocortin,andPOMCwithitsproductsACTH,α-MSH,andβ-endorphin.Theinteractionofalltheseelementsandtheircorrespondingreceptorsiscarriedoutbypara-orautocrinemechanisms.TheseelementsrespondtoenvironmentalstressorssuchasUVlightandhavearoleforresponsetopsychologicalstressinafield-restrictedmannerintheskin.TheskinHPAaxiscommunicateswithitselfandwiththecentralneuralsystemthroughhumoralandneuralpathwaystoinducevascular,immune,orpigmentarychangestoneutralizetheelicitedlocalreactions.Sotheskinneuroendocrinesystemactsasmaintainingtheskinstructuralandfunctionalintegrityandsystemichomeostasis.
[keywords]skin,HPAaxis,stress
皮肤与中枢神经系统(CNS)具有相同的神经外胚层来源,皮肤密布复杂的神经并表达多种激素及其受体,暗示着皮肤与神经及内分泌系统的可能联系。
目前认为皮肤是外周的神经内分泌器官,皮肤具有和中枢相似的下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)系统1。
皮肤的神经内分泌功能由皮肤的神经内分泌单位完成,神经内分泌单位包括表皮细胞如角质形成细胞、神经脊源细胞如黑素细胞、间叶细胞如成纤维细胞和骨髓来源的细胞如免疫细胞,这些细胞通过自分泌及旁分泌方式相互作用,形成一完整有序的神经内分泌网络2。
皮肤和中枢HPA轴的关系
精神抑郁刺激下,CNS通过HPA轴分泌的神经激素调控内分泌系统,具体途径如下:
接受到抑郁信号的下丘脑释放促皮质激素释放激素(corticotropin-releasinghormone(CRH)),CRH与垂体的CRH受体结合(主要为CRHR1)引发信号转导促进垂体前叶的黑素皮质激素原(POMC)肽的合成和分泌,在前激素转化酶(PC1或PC2)作用下POMC被加工为不同的POMC衍生的神经肽激素如促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropichormone(ACTH))、a-黑素细胞刺激激素(a-melanocyte-stimulatinghormone(a-MSH))、β-内啡肽(β-endorphin)。
ACTH释放入血,激活肾上腺上的黑素皮质素受体2(MC2R),刺激肾上腺合成分泌皮质醇。
皮质醇与多种细胞内的糖皮质激素受体(GR)结合发挥抑郁应激效应,同时皮质醇刺激下丘脑及垂体的GR以抑制CRH和POMC肽的过度分泌,形成负反馈终止应激反应,形成一闭合调节环路,保持体液中各种激素水平相对平衡--非稳态负荷(allostasis)3。
有研究发现CRH及其相关蛋白尿皮质(urocortinUcn)在鼠和人的真皮神经束周围高表达,提示皮肤CRH可能源自皮肤神经纤维末梢的释放4。
认为精神抑郁下中枢来源的CRH不但通过经典的HPA轴系统引发肾上腺分泌皮质醇发挥抑郁应激反应,也可以通过神经传导到达支配皮肤传入神经的脊髓后角和背侧神经根部位,刺激皮肤感觉神经主要是无髓C神经纤维(称为C-伤害性感受器(C-polymodalnociceptors(C-PNN))或有髓Ad-神经纤维等传入神经合成释放神经肽如P物质(SP),SP激活T细胞导致皮肤炎症5。
中枢的HPA轴成分通过体液和神经传递方式作用于皮肤调控皮肤的抑郁反应。
皮肤具有自身的HPA轴
用CRH刺激体外培养的生长期毛囊,能上调毛囊POMCmRNA、ACTH、α-MSH蛋白的表达。
CRH和ACTH能增加毛囊角质形成细胞皮质醇的含量和局部分泌,氢化考的松可下调CRH受体CRHR1在毛囊的表达,恰似经典的中枢反馈调节,人的毛囊具有完善的HPA轴样的反馈系统。
当毛囊与系统HPA轴、任何的神经血管或毛囊外刺激分开后,毛囊内仍存在皮质醇、CRH和ACTH并具有HPA轴样功能,提示毛囊是独立的外周自律性HPA轴组织6。
有研究发现皮脂腺和毛囊一样具有独立的HPA轴,认为皮脂腺是一微内分泌器官7。
皮肤的表皮及真皮的多种细胞分泌表达HPA轴成分,行使HPA功能,调控表皮增生,黑素生成和真皮纤维合成,下面具体介绍HPA轴在皮肤的表达和功能。
CRH及其相应受体在皮肤中的表达与功能
已证实人皮肤角质形成细胞、黑素细胞、成纤维细胞、内皮细胞和免疫细胞能合成分泌CRH。
有报道肥大细胞也富含CRH及尿皮质,在免疫刺激下释放分泌CRH及尿皮质8。
CRH受体CRHR1、CRHR2分布于皮肤的不同结构区域,CRHR1表达于皮肤角质形成细胞、黑素细胞、成纤维细胞、内皮细胞和免疫细胞,CRHR2仅表达于毛囊角质形成细胞和毛乳头的成纤维细胞、皮脂腺、小汗腺及肌肉血管组织9。
CRH不但作为HPA轴的最上游因素发动抑郁诱导的HPA轴反应,也可以原型(来自中枢,也可以由皮肤细胞产生)直接发挥抑郁效应,因而CRH也称为抑郁反应激素(stressreactivehormoneSRH)5。
CRH在皮肤中与其受体CRHR直接结合,启动腺苷酸环化酶、磷酸激酶C和Ca通道信号转导途径发挥功能,包括参与表皮细胞的增生、分化、凋亡和免疫活动。
CRH与CRHR1具有高的亲和力,以较低的亲和力与CRHR2结合。
UV照射等因素可增加CRHR1表达而增强CRH功能,认为CRHR1可能是环境抑郁的调控者之一10。
AndrzejSlominski等发现用CRH刺激皮肤是真皮的成纤维细胞表达POMC基因并释放ACTH和皮质醇,而不是表皮的角质形成细胞,认为是成纤维细胞而不是角质形成细胞合成分泌神经激素,真皮的成纤维细胞是皮肤HPA轴的轴心细胞11。
POMC衍生物及其相应受体在皮肤中的表达与功能
尚无检测到皮肤中POMC蛋白的表达,检测到POMCmRNA的表达,表达细胞有角质形成细胞、黑素细胞、成纤维细胞、内皮细胞、Langerhans细胞、免疫细胞。
前激素转换酶(PC1,PC2转换酶(PC1,PC2convertases)和7B2蛋白(7B2protein))及POMC衍生的激素肽在以上细胞中也表达。
已证实皮肤可以转录POMC的mRNA为POMC蛋白,POMC蛋白通过PC1、PC2转换酶和7B2蛋白衍生为ACTH或α-MSH和β-LPH或β-内啡肽。
高效液相质谱分析技术(RPHPLC)和Westernblotting技术证实人角质形成细胞和黑素细胞中的POMC能加工为ACTH1–10,醋酸-ACTH1-10(acetyl-ACTH1-10),ACTH1–17,ACTH1–39,乙酰-α-MSH(desacetyl-α-MSH),α-MSH,β-内啡肽,皮肤POMC在前激素转换酶作用于加工为ACTH、MSH和β-内啡肽与垂体相似12。
黑素皮质素受体1(MC1R)表达于黑素细胞、角质形成细胞、成纤维细胞、皮脂腺腺细胞、内皮细胞、Langerhans细胞和免疫细胞,MC2R表达于脂肪细胞、角质形成细胞和黑素细胞,MC5R表达于大小汗腺的上皮细胞、皮脂腺组织。
阿片受体在表皮的角质形成细胞、毛囊的外毛根鞘、皮脂腺的上皮细胞和汗腺的分泌部位表达13。
皮肤局部CRH刺激下,ACTH、α-MSH、β-LPH、β-内啡肽合成分泌并与相应的受体MCR、β-内啡肽受体结合激活cAMP/PKA/CREB/JNK途径发挥功能,包括调控表皮屏障功能,调控毛发生长及表皮和毛发的黑素合成,调控汗腺、皮脂腺分泌,调控皮肤局部免疫及炎症。
ACTH和MSH最明确的效应是ACTH和MSH与表达于黑素细胞的相应受体结合通过cAMP途径刺激黑素合成中相关酶、结构及调节蛋白的表达,促使褐黑素向优黑素转化,刺激黑素生成14。
MSH与其受体MCR1、2、5结合还可以调节皮脂腺功能,而ACTH与其特异性受体MC2R结合调节毛发生长。
与阿片受体结合的内啡肽、脑啡肽可抑制角质形成细胞分化,分泌伤害分子缓解疼痛和免疫调节15。
皮质醇在皮肤中合成
皮肤是肾上腺以外糖皮质激素合成的器官之一,已证实真皮成纤维细胞及毛囊的外毛根鞘细胞在CRH和ACTH的刺激下能够合成分泌皮质醇16。
孕烯醇酮(progesterone)是皮质激素合成的底物,而胆固醇是孕烯醇酮合成的底物,胆固醇在线粒体酶细胞色素P450scc酶系统作用下能羟化及侧链剪切为孕烯醇酮。
孕烯醇酮、胆固醇、线粒体酶细胞色素P450scc酶系统在皮肤中表达17,已证实皮脂腺细胞能够将22R-羟基胆固醇(22R-hydroxycholesterol)转化为17-羟孕烯醇酮(17-hydroxypregnenolone)18。
皮肤具有完善的皮质醇合成系统。
局部应激刺激下,皮肤HPA轴活化,CRH、ACTH和皮质醇分泌,皮质醇诱导抗炎因子合成、抑制炎性因子合成、诱导炎性细胞凋亡发动抗炎活动。
皮质醇还反馈作用于应激反应减少CRH和POMC肽的合成,形成稳态的HPA轴系统,营运和重建机体适应性反应16。
抑郁子作用下皮肤HPA轴作用机制
许多研究提示皮肤是全身和局部抑郁的重要靶位器官,全身的和局部的抑郁应激反应可以发动和加重多种皮肤病,是银屑病、异位性皮炎、荨麻疹和斑秃等皮肤病的重要发病因素19。
全身的抑郁应激反应包括HPA轴的激活、自体神经的冲动形成和免疫系统反应。
局部环境抑郁子的刺激下,皮肤的主要组成成分分泌神经激素、神经递质和细胞因子形成信号分子网络产生局部应激反应,皮肤具有和系统相似的HPA轴和神经内分泌功能20。
过度的抑郁刺激导致HPA轴活化亢进,表现为CRH表达升高、CRH受体水平及功能下调、皮质醇水平升高、GR对皮质醇的敏感性下降。
GR功能下调相对地削弱了糖皮质激素的功能,因而切断了HPA轴的负反馈导致HPA轴持续处于活跃状态,导致病理状态21。
已发现CRH、CRHR、MC1R在痤疮患者中异常高表达,认为HPA轴能够促进皮脂腺细胞分泌皮脂和影响皮肤的免疫和炎症反应而诱发和加重和抑郁相关的痤疮18。
HPA轴在异位性皮炎22、荨麻疹4等自身免疫病中表达改变,可能参与皮肤自身免疫病的发生发展。
发现皮肤的HPA轴的重大意义
皮肤的HPA轴与中枢HPA轴相比有着自己的特点,不像中枢有着下丘脑-垂体-肾上腺的明显的解剖分区,皮肤的HPA轴的功能活动分布于角质形成细胞、黑素细胞、成纤维细胞和毛皮脂腺单位23。
皮肤的HPA轴的发现对阐明临床系统及局部糖皮质激素治疗皮肤病机制有着重要意义,综合考虑糖皮质激素治疗对生长和免疫调控激素CRH、ACTH、皮质醇的合成释放的影响以及HPA轴负反馈对糖皮质激素治疗的影响,对于优化和调整糖皮质激素治疗意义重大24。
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