Wnt与Notch信号通路的串话与肿瘤发生发展的关系Word格式.docx
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Wnt与Notch信号通路的串话与肿瘤的关系,在基础与临床肿瘤研究中都具有重大意义。
本文对两条信号通路的组成、作用机制、相互作用,以及其串话与肺癌、皮肤癌、乳腺癌、白血病、黑色素瘤等肿瘤疾病间的关系进行了阐述与分析。
[关键词]
Wnt;
Notch;
串话;
肿瘤
doi:
10.3969/j.issn.1673-2588.2010.03.016
Cross—talkbetween
Wnt
andNotchsignalingpathway
anditsroleinthegenesisanddevelopmentoftumors
ZHAOYuanyuanl,LIChunyan2
(’1.Grade2007.sewn-yearSystem;
2.Third
Department
ofLaboratoryTechnologyCenter,ChinaMed&alUniversity,Shenyang
I
10001,China)
[Abstract]Tumor
is
a
commondiseasethatdamagesthehealthandlifeofhumanbeings.The
pathogenesisoftumorisstillnotfullyunderstood。
BothWntandNotchsignalingpathwaysplay
all
impor-
rant
roleinregulatingthegrowthanddevelopmentoforganismsandhavebeenprovedtobeinvolvedin
neoplasms.Thereexistdirector
indirectcross—talksbetweenthese2pathways.Inthegenesisanddevel-
opmentoftumors,theinteractionbetweenWntandNotchshowseithersynergeticor
antagonisticeffect
depending
on
thetypeoftissues.Clarificationofthecross—talksbetweenWntandNotchsignalingpath—
waysanditsroleintumorgenesisisofgreatsignificanceinbothbasicandclinicalneoplasmstudies.This
articlereviewedtheessentialcomponentsofWntandNotchsignalingpathways,thecross—talksbetween
thesetwopathwaysandthecorrelationwith
thedevelopmentofthetumorsincludinglungcancer,skin
cancer,breastcancer,leukemia,andmelanoma,
[Keywords]
cross—talk;
tumor
[Int
JPatholClin
Med,2010,30(3):
0255-05]
Wnt与Notch信号通路是两条在多细胞动物中
广泛存在且高度保守的信号转导通路。
它们以不同的机制调控着诸多的生命过程,在细胞的增殖、分
收稿日期:
2010—05—02修回I:
t期:
2010—05—20
作者简介:
赵渊源,七年制学生,主要从事细胞信号转导的研究。
通信作者:
李春艳,E—mail:
lichunyar015@yahoo.conl.cn
255
化,动物体的生长、发育中起着季要作用。
许多研究…"1已经证实这两条信号通路都与一些肿瘤疾病有关。
近年来一些学者i3.-4,10,15,18-231发现:
这两条通
第3期国际病理科学与临床杂志http:
//www..gibl.net第30卷
路在一些环节上存在直接或间接的相互作用。
研究它们之间的串话与肿瘤的关系,对于我们揭示肿瘤发生、发展的分子生物学基础,为临床肿瘤治疗提供新的方法与途径,有着重要的意义。
本文就此作一
综述。
1
Wnt信号通路的组成及其效应
Wnt信号通路的配体为Wnt蛋白,根据其诱导鼠类乳腺上皮细胞转化的能力,可以分为高转化型和低转化及无转化型两类ⅢJ。
高转化型主要包括Wnt.1,Wnt-3,Wnt-3a及Wnt-7a,低转化及无转化型主要包括Wnt.2,Wnt-4,Wnt-Sa,Wnt.5b,Wnt-6,Wnt一
7b及Wnt.11[1・241。
.Wnt信号通路的受体主要有卷曲蛋白1—10
(ffizzledl.10,Fzl.10)、低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6(LDL—receptor—related
protein
5/6,LRPS/6)、维
甲酸相关孤儿受体(retinoic
acid.related
orphan
re—
eeptor,Rot)家族受体和酪氨酸激酶相关受体(re-
ceptorrelated
to
tyrosine
kinase,Ryk)家族受体四类…。
其中LPRS/6通常作为协同受体与Fz共同发挥作用。
在一些情况下,Ryk也可代替LPR5/6发挥
此作用‘241。
Wnt信号通路的作用途径可分为经典途径和非
经典途径两大类汹训。
经典途径又称B连环素蛋白(B-catenin)途径。
在经典途径中,Wnt蛋白(主要
是Wnt-3a等高转化型Wnt蛋白)结合于Fz和协同受体LRP5/6,进而活化蓬乱蛋白(dishevelled,
Dvl)¨
埘瑚]。
活化的D、rl通过抑制糖原合成酶激酶.3B(glycogensynthasekinase-313,GSK-313)、酪蛋
白激酶l(casein
kinase
1,CKI)的磷酸化活性以及
降解轴蛋白(Axin)等多种机制引起13.catenin降解・复合体解聚,切断了B-catenin磷酸化、泛素化以及被蛋白酶体降解的过程,进而导致B—catenin在细胞质中的积累¨
盈'26|。
B.catenin可进入细胞核,与T
细胞因子(T
cellfactor/lymphoidenhancerfactor,
TCF/LEF)相互作用,调节靶基因的表达¨
埘】。
非经
典wnt信号途径中研究较多的是平面细胞的极性
(planar
cell
polarity,PCP)途径和Ca“途径。
PCP
途径中,wm蛋白直接作用于Fz受体,使Dvl活化,进而激活小三磷酸鸟苷酸酶RhoA和Rac,以及它们下游的Rho激酶和JUN激酶Ⅲ洲。
PCP途径主要
调节细胞的迁移与极性,与胚胎发育中细胞的汇聚延长(convergentextension,CE)运动和原肠胚的形成密切相关汹]。
Ca2+途径的主要过程为Wnt蛋白结
合于Fz受体,通过与三聚体G蛋白的相互作用使细
胞内ca2+浓度升高,激活钙调蛋白依赖的蛋白激酶
II(calmodulin.dependentproteinkinase1I,CaMK1I)
和蛋白激酶C(protein
C,PKC),调节细胞的
生命活动m矧。
ca2+途径多由Wnt-5a等低转化型
Wm蛋白激活,也参与原肠胚的形成,并且对于p.catenin途径起抑制作用Ⅲ]。
此外,一些研究Ⅲo表
明,Wnt-Sa等Wnt蛋白可直接与Ryk及Ror2结合,
分别起到活化经典途径,引起轴突排斥的效应和抑
制TCF,活化JUN激酶,促进细胞运动的效应。
2
Notch信号通路的组成及其效应
Notch信号通路的配体统称为DSL(果蝇中的Delta和Serrate,线虫中的Lag三种Notch受体的缩写)蛋白,在人体内的种类包括Jaggedl,Jagged2,Deltal,Delta3和Delta4旧J。
通路的受体Notchl-4为跨膜受体,分为细胞外结构域、跨膜结构域和细胞内
结构域三部分¨
81。
配体与受体通过细胞间直接的
物理接触结合后,Notch受体经过s2、S3两次断裂,其细胞内结构域(Notch
intracellular
domain,NIC)脱
落并与DNA结合蛋白CSL(脊椎动物中的CBFl、果
蝇中的SLI及线虫中的Lag—l等转录因子的缩写)发生异二聚化,引起C型碱性螺旋一环.螺旋(basic
he.
1ix—loop—helix,bHLH)家族转录因子多毛/断裂促进因子(hairy/enhancerof
split,Hes)和Hes相关阻遏
蛋白(HES—related
repressor
protein,Herp)表达增
多心引。
Hes和Herp为转录抑制物,通过与特定的
转录因子结合而抑制转录过程,调节特定基因的表
达口1。
Notch途径还存在不涉及Hes和Herp的CSL依赖途径和CSL非依赖途径∞J。
前者的直接目标包括细胞周期蛋白Dl(cyclinDl)的编码基因和抑癌
基因p21,而后者的具体功能尚不明确。
一些研究【31认为其与肌组织生成有关。
3
Wnt与Notch信号通路的串话与肿瘤发生、发展
的关系
许多文献b。
4’1勉1报道了Wnt与Notch信号通路的串话。
其中较为明确的机制主要有以下5方面:
(1)Wnt蛋白可通过与一些亚型的Notch受体结合
调控下游,包括Dfrizzled2,patched,shaggy,hairy在内的多种基因的表达,其中Dfrizzled2和patched基
因可对Wnt通路自身进行调解¨
引;
(2)Dvl可通过
与NIC的直接作用拮抗Notch通路口1;
(3)NIC可增
加LEF在一些启动子作用下的活化潜能一1;
(4)Gsk-313可磷酸化NIC,阻止其被蛋白酶体降解,延长
其半衰期Ⅲo;
(5)CBFI可促进一些编码Fz的基因
的表达旧1|。
除了通路间的直接交叉,它们之间还存
256
第3期
赵渊源.等:
Wot与Notch信号通路的串话与肿瘤发生、发展的关系
第30卷
在诸多的间接(例如两个通路中的一些途径都参与对cyclinDl和p21表达的调节M.22o)和机制未清的关联。
在不同的组织背景中,Wnt与Notch信号通路
对肿瘤既可表现出促进作用,也可表现出抑制作用。
两条通路之间既相互协同,也相互拮抗。
3.1肺癌
’
Wnt通路调控着胚胎和成人肺的上皮、间质和
血管的生长∞J。
而Notch通路在调节肺部组织的正
常分化中发挥重要作用,并维持部分基底细胞和Clara细胞的未分化状态和增殖能力∞J。
两条通路的异常会引起肺部组织生长、分化的失衡,与肺癌的发生紧密相关。
Wnt与Notch通路在非小细胞肺癌
(non—smallcelllung
cancer,NSCLC)与小细胞肺癌
(smallcelllungcancer,SCLC)中的表达
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- Wnt Notch 信号 通路 肿瘤 发生 发展 关系