美国FDA对PVC中DEHP的安全性评价docWord格式文档下载.docx
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此份执彳亍概要提供了关/DEHP患者接触风险评佔方法的简耍描述,并介绍了通过对数据仔细审査得出的结论。
使用的安全性评价方法
在此份文件中,没冇针对DEHP患打接触风险采用定駅评估方法,而是将接受乞种疗法的患者DEHP摄入吊「与DEHP可耐受摄入吊XTI)数值进行对比。
这种安全性评估方法被用「确定与患者接触DEHP相关的安全性或风险综介指数。
町耐受摄入住数值是指在确定时间段内接触化介物Z后,预期不会造成不良影响的化介物剂吊。
DEHP可耐受摄入彊数fi的推算方法参见ISO/DIS10993-17标准:
可沥出物质的容许限鼠确定方法。
美国仗品药品管理局器械与辐射健康屮心用「推算DEHP可耐受摄入最数值的方法依照国际统一标准,基本上与其他法规部门和*询机构用「•确定DEHP(以及其他化介物)无害接触水平的方法相同。
此项安全性评估中使用的方法可被定性为无害性或保守性,因为将几仃代衣性的最差估计剂最与可耐受摄入最数值进行了对比,以便考虑到敏感体质较强的群体。
因此,在筋种临床环境卜对可耐受摄入磺与剂彊进行了对比,以便较高佔计対患者接触群体造成的风险。
接触评估与临界毒性研究方法的选择
为了提供用推算接受各种疗法患者DEHP摄入就的数据,并确定DEHP对实验室动物的影响临界值,苛门进行了文献综介回顾。
安全性评佔的主体部分中对上述数据进行了概述,更详细的接触和弗性评估情况参见分别参见附件A和附件B接触评估以DEHP接触患者的鬥接测帚值和以种器械的DEHP估计禅放率为基础。
在DEHP释放率估算过程中,尽吊考虑了可能影响器械使用的现行临床惯例和患者后续接触DEHP的情况。
DEHP的町耐受摄入彊数值推算口实验动物的研究结果,并以DEHP对睾九的不良影响为基础。
被纳入研究范1科的实验动物中,其某一器官应当对DEHPJI仃特定敏感性,并J1应当至少在鼠类动物屮进行检测。
在安全性评估屮,对临界带性研究的选用或不选用标准给予了理由说明。
除了临界值研究方法的常用选择标准(例如:
样品规模允分、使用适当载;
体)之外,还应当对构成DEHP毒性“不良”反应的情况予以考虑,因为许幺由DEHP造成的影响可被视为|'
1适应性或亚临床性。
尽竹肠外可耐受摄入彊数值主耍以一项硏究(矣国先进医疗技术协会(AdvaMed),2001年)的佶果为圧础,但类似的无必制反应水平(NOAEL)和最低朮副反皿水平(LOAEL)数值通过其他相关研究确定,因此増强了用「此项评估的鼠类动物无毒刷反应水平的可信度。
DEHP可耐受摄入量数值的推算方法
临界值研究的无毒制反川水半或最低毒副反W水半应用了不确定因子(UF),以推算出口J•耐受摄入磺数值。
这些不确定内子旨在包括:
1)DEHP效价的种间差异;
2)人体対DEHP反应的变异性:
以及3)用J•推算可耐受摄入砒数值的数据存在的不足。
与数据相关的不确定因子显式辨识冇助「确定每种不确定因子的员值,并可使用J:
患者•接触DEHP风险评估的方法更加透明。
美国高级医学技术学会(2001年)的研究无毒副反应水平应用不确定因子Z后得出的肠外町耐受摄入届数值为0.6毫克/T•克/人,I收可耐受摄入彊数值为0.04毫克/T•克/人。
患者通过肠道或II服途径摄入上述剂磺DEHP预期不会造成不良影响。
II服可耐受摄入斎与美国环保总署、加京人健康署、经济合作与发展组织和欧盟奇性、生态毒性及环境科学委员会(CSTEE)确定的DEHP健康接触限值一致。
除DEHP以外,患者•还可能接触到DEHP的代谢物NEHP。
这种化介物可通过储存血浆或血液中的脂肪酶,或储存和加热静脉输液的水解反应由外源形成。
因此,释入储存血液、血浆或静脉输液的某些DEHP在接触患IPJ将转化为MEHP,接触MEHP其有収要临床意义,因为该化介物被认为是DEHP的毒性代谢物,并IL其产生不R影响的效价J-DEHP.专门采用了-种方法,用J•估算DEHP和MEHP的黒积剂乗,并以DEHP等效就为基础対该剂吊:
进行表达(参见附件C)。
然而,rhJ-DEHPMEHP的til对效价和DEHP等效剂吊「的估算结果J4有不确定性,I大1此基J:
患者摄入DEHP等效剂駁确定的町耐受摄入由剂赧比率将不被用「•支持法规决策。
尽管心在这些不确赵性,但仍然应当指出某些患者可能同时接触DEHP和MEHP.
此项安全性评佔得出的结论完全以DEHP对接触患石可能造成的全身不艮影响为果础。
然而,在附件D中,对DEHP产生的各种非全身影响的临床意义进行了研究。
例如:
DEHP致使PVC管血液相容性改变或致使药物被PVC管吸收的情况可能是此项评估风险管理阶段中考虑的最朿要临床终点,具体情况视器械而定。
安全性评估的结论
通过将接受各种疗法患者摄入的DEHP剂帚与II服或肠外可耐受摄入吊:
数值进行对比,得出了以卜结论。
在某些情况卜,加入了对「•接触人群观模的描述,内为相关人样的规模是确定可用风险管理方法的因素之一。
晶体溶液和药物的静脉输注
根据安全性评佔的结杲,器械与辐射健丿隶屮心总结认为,晶体溶液(例如:
生理盐水、D5W、林格乳酸盐溶液)输注Z后,PVC静脉输液袋释放出的DEHP吊JL乎不会对接触患者构成风险。
此外,按照标签说明书使用时,用于储存和施用药物(需要药物我体进行增溶)的PVC输液袋释放出的DEHP最只构成极小风险。
全肠外营养CTPN)
接触全肠外营养外加剂的成人患者摄入的DEHP剂駅预期低「叫耐受摄入灵,这表明不需耍担心DEHP对患者的影响。
此外,非PVC袋和管通常被用全肠外营养给药,这可进一步减少对DEHP影响的关心。
接受全肠外营养补剂治疗的新牛儿摄入的DEHP剂駅尚未确定。
一项研究的结果表明,新生儿町能会摄入极人剂彊的DEHP,然而另一项研究表明,新生儿通过全肠外营养摄入的DEHP剂彊等同J;
可耐受摄入彊。
因此,根据用J•推算可耐受摄入届/剂磺比率的数据,对接受全肠外莒养外加脂剂治疗的新生儿,氏DEHP引发不良影响的风险可能较高。
输血
矩时间内接受人届血液和血液制品输注的患者(例如:
接受人彊输血的外伤或于术患者)可能摄入相对较人剂杲的DEHP.然而,上述治疗得出的可耐受摄入斎/剂吊••比率可能高「对患者构成的实际风险,因为可耐受摄入最被用「提供长期接触保护,而非急性输血过榨屮的相对短期接触。
相比Z卜,接受常规选择性外科手术的患者通常需耍输注两个单位的浓缩红细胞。
输注该剂磺的血液将生成的DEHP剂駅等同J:
可耐受摄入届数值,约0.5临克/T•克/人。
对贫血患若进行长期输血将导致DEHP剂员降低约一个数吊:
级。
与此相同,対比输血治疗,在新牛儿暇症监护病房(NICU)接受置换输血的婴儿摄入的DEHP剂鼠相对较低。
按长期'
卜均il算,描血者接触的DEHP剂届和对很低。
址终,対捐献血小板或血浆人员造成的DEHP相关不良影响将很小。
输血Z后DEHP接触风险町能升高的两个患者亚群分别是:
接受交换输血治疗的翌儿和接受体外膜肺氧合治疗的成年人。
然I何,上述治疗方法均不常使用,因此接受体外膜肺氧合治疗的成年人进行交换输血或置换输血时摄入相对较人剂灵DEHP的风险预期较小。
体外循环和体外膜肺氧合
在某些患者中,接受体外循环术的成年人摄入的DEHP累积剂吊诃能等J•或超过可耐受摄入量。
然而,在大约半数的“特别”或高风险病例和17%的“常规”病例中,均使用肝素涂覆管(Mejak等人,2000年)。
肝素涂覆管的DEHP禅放杲很低(Karie等人,1997年),内此与使用未涂覆的PVC管相比,接受肝索涂覆管体外循环术的许銳患者摄入的DEHP剂量较低。
根据一项研究得出的估算接触结果,接受体外膜肺氧合治疗的新生儿摄入的DEHP剂杲町能趙过肠外可耐受摄入磺20倍。
然而,通过另一项研究的剂彊信息,可推算出这种治疗方法的可耐受摄入届/剂彊比率接近1。
因此,体外膜肺氧介治疗期间,想者接触释放岀的DEHP鼠构成的风险尚未确定。
应为拆出的是,Kaile等人(1997年)最近的研究发现,接受这种治疗方法的新生儿摄入的DEHP盲不会造成急性影响。
第5页
然而,还川当指出的是,此项研究屮未对睾丸毒性(被认为对人体和其他种群其有最敏感的影响)进行评估。
血液透析与腹膜透析
荃J•血液透析患者摄入DEHP最的瑕新数据,不必扣心接受这种治疗方法的患者接触DEHP。
此外,曲J•释入腹膜透析液的DEHP磺极低,因此接触这种低剂吊DEHPZ后,相应的全身影响风险也较低。
肠内营养与哺乳
肠内营养液中的脂质可沥出PVC袋和管中的AKDEHPo因此,如果将PVC袋和管用「•输送肠内营养液,则患者受到DEHP影响的风险可能升高。
根据理论分析,接受血液透析治疗的哺乳翌儿女性何可能摄入极人剂磺的DEHP。
然而,这些婴儿摄入的准确剂駁尚未确定。
由「•这种不确定性,因此未推算出此种DEHP接触的可耐受摄入灵/剂駅比率。
同时,由「•接受血液透析治疗的通常为不孕女性,因此认为翌儿以这种方式接触的机率很小。
使用吸奶器挤出的母乳通常被储存在由聚乙烯或聚乙烯涂覆尼龙制成的袋内。
因此,预期婴儿不会接触到吸奶器或储奶袋释出的DEHP。
多功能医疗器械的DEHP累积接触
DEHP剂彊估算通常未将患者接触多功能PVC器械旳情况纳入。
因此,仃必耍在多种临床条件卜•结介多功能器械释出的DEHP累积鼠对患者•的潜在风险进行评估。
新生儿在新生儿匝症监护病房环境卜会接触到多功能器械释出的DEHP。
根据静脉镇静剂注射、全肠外营养给药与置换输血、新生儿巫症监护病房环境卜饬何常用方法等治疗方法造成新生儿摄入的DEHP剂昴,经过数周或数月的治疗,4T•克婴儿的DEHP摄入剂彊可能为3亳克/「克/大。
在这种情况下,可耐受摄入量/剂童比率结果为0.2o换言之,某些婴儿从耀械相关來源摄取的DEHP剂吊诃能是町耐受摄入彊的5倍。
如果新生儿还接受体外膜肺氧合治疗,则可耐受摄入S/剂量比率将卜降至约0.05,这衣明某些婴儿从器械相关来源摄取的DEHP剂帚可能是(静脉接触之后)预期不会造成不良影响剂员的20倍。
儿童的DEHP不良形响风险升高是否与成年人有关?
1997年4月27口发布的行政命令13045指示,相关联邦机构应当将可能造成儿堇受到不适当影响的环境健康风险的确定和评估作为最优先考并HJW当确保其政策、计划和标准能够解决因环境健康风险或安全风险对儿童造成的不适当风险。
内此,美国食胡药品管理局器械打辐射健康屮心对该问题进彳j•了审查,并总结认为接受特定疗法治疗的儿童可能受到DEHP影响的风险升高.该决定通过以卜三项发现得到证明:
1)与成年人相比,接受某些疗法治疗的儿竟可能摄入更人剂杲的DEHP(单位:
亳克
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