细胞受体及重要的细胞信号转导途径Word格式.docx
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2015050509
1、细胞受体类型及特点
受体(receptor)是一种能够识别和选择性结合某种配体(信号分子)的大分子物质,多为糖蛋白,一般至少包括两个功能区域,与配体结合的区域和产生效应的区域,当受体与配体结合后,构象改变而产生活性,启动一系列过程,最终表现为生物学效应。
受体与配体问的作用具有3个主要特征:
①特异性;
②饱和性;
③高度的亲和力。
根据靶细胞上受体存在的部位,可将受体分为细胞内受体(intracellularreceptor)和细胞表面受体(cellsurfacereceptor)。
细胞内受体介导亲脂性信号分子的信息传递,如胞内的甾体类激素受体。
细胞表面受体介导亲水性信号分子的信息传递,膜表面受体主要有三类:
①离子通道型受体(ion—channel—linkedreceptor);
②G蛋白耦联型受体(G—protein—linkedreceptor);
③酶耦联的受体(enzyme—linkedrecep—tor)。
第一类存在于可兴奋细胞。
后两类存在于大多数细胞,在信号转导的早期表现为激酶级联事件,即为一系列蛋白质的逐级磷酸化,借此使信号逐级传送和放大。
1.1离子通道型受体
离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体,即配体门通道(1igand—gatedchannel),主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞,其信号分子为神经递质。
神经递质通过与受体的结合而改变通道蛋白的构象,导致离子通道的开启或关闭,改变质膜的离子通透性,在瞬间将胞外化学信号转换为电信号,继而改变突触后细胞的兴奋性。
如:
乙酰胆碱受体以三种构象存在,两分子乙酰胆碱的结合可以使之处于通道开放构象,但该受体处于通道开放构象状态的时限仍十分短暂,在几十毫微秒内又回到关闭状态。
然后乙酰胆碱与之解离,受体则恢复到初始状态,做好重新接受配体的准备。
离子通道型受体分为阳离子通道,如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体,和阴离子通道。
1.2G蛋白耦联型受体
三聚体GTP结合调节蛋白(trimericGTP—bindingregulatoryprotein)简称G蛋白,位于质膜胞质侧,由a、p、-/三个亚基组成,a和7亚基通过共价结合的脂肪酸链尾结合在膜上,G蛋白在信号转导过程中起着分子开关的作用,当a亚基与GDP结合时处于关闭状态,与GTP结合时处于开启状态,“亚基具有GTP酶活性,能催化所结合的ATP水解,恢复无活性的三聚体状态,其GTP酶的活性能被RGS(regulatorofGproteinsignaling)增强。
RGS也属于GAP(GTPaseactivatingprotein)。
G蛋白耦联型受体为7次跨膜蛋白(图10—6),受体胞外结构域识别胞外信号分子并与之结合,胞内结构域与G蛋白耦联。
通过与G蛋白耦联,调节相关酶活性,在细胞内产生第二信使,从而将胞外信号跨膜传递到胞内。
G蛋白耦联型受体包括多种神经递质、肽类激素和趋化因子的受体,在味觉、视觉和嗅觉中接受外源理化因素的受体亦属G蛋白耦联型受体。
1.3酶耦联型受体
酶耦联型受体(enzymelinkedreceptor)分为两类,其一是本身具有激酶活性,如肽类生长因-子(EGF,PDGF,CSF等)受体;
其二是本身没有酶活性,但可以连接非受体酪氨酸激酶,如细胞因子受体超家族。
这类受体的共同点是:
①通常为单次跨膜蛋白;
②接受配体后发生二聚化而激活,起动其下游信号转导。
已知酶耦联型受体有六类:
①受体酪氨酸激酶;
②酪氨酸激酶连接的受体;
③受体酪氨酸磷脂酶;
④受体丝氨酸/苏氨酸激酶;
⑤受体鸟苷酸环化酶;
⑥组氨酸激酶连接的受体(与细菌的趋化性有关)。
2、重要的细胞信号转导途径
2.1细胞内受体介导的信号传递
由于受体分子在细胞上存在部位的不同,因此其信号跨膜转导的方式也有不同。
与细胞内受体相互作用的信号分子是一些亲脂性小分子,可以透过疏水性的质膜进入细胞内与受体结合而传播信号。
类固醇(steroid)激素、视黄酸(retinoicacid)、维生素D和甲状腺素(thyroidhormone)的受体在细胞核内。
这类信号分子与血清蛋白结合运输至靶组织并扩散跨越质膜进入细胞内,通过核孔与特异性核受体(nuclearreceptor)结合形成激素一受体复合物并改变受体构象;
激素一受体复合物与基因特殊调节区又称激素反应元件(hormoneresponseelement,HRE)结合,影响基因转录。
类固醇激素诱导的基因活化通常分为两个阶段:
①快速的初级反应阶段,直接激活少数特殊基因转录;
②延迟的次级反应阶段,初级反应的基因产物再激活其他基因转录,对初级反应起放大作用。
甲状腺素也是亲脂性小分子,作用机理与类固醇激素相同,但也有个别亲脂性小分子(如前列腺素),其受体在细胞质膜上。
NO是一种具有自由基性质的脂溶性气体分子,可透过细胞膜快速扩散,作用邻近靶细胞发挥作用。
由于体内存在O:
及其他与NO发生反应的化合物(如超氧离子、血红蛋白等),因而NO在细胞外极不稳定,其半衰期只有2~30S,只能在组织中局部扩散,被氧化后以硝酸根(NO,一)或亚硝酸根(NO!
一)的形式存在于细胞内外液中。
血管内皮细胞和神经细胞是NO的生成细胞,NO的生成需要NO合酶的催化,以L一精氨酸为底物,以还原型辅酶1I(NADPH)作为电了.供体,等物质的量地生成NO和L一瓜氨酸。
NO没有专门的储存及释放调节机制,作用于靶细胞NO的多少直接与NO的合成有关。
NO这种可溶性气体作为局部介质在许多组织中发挥作用,它发挥作用的主要机制是激活靶细胞内具有鸟苷酸环化酶(G—cyclase,GC)活性的NO受体。
内源性NO由NOS催化合成后,扩散到邻近细胞,与鸟苷酸环化酶活性中心的Fe2+结合,改变酶的构象,导致酶活性增强和cGMP水平增高。
cGMP的作用是通过cGMP依赖的蛋白激酶G(PKG)活化,抑制肌动一肌球蛋白复合物信号通路,导致血管平滑肌舒张(H911)。
此外,心房排钠肽(atrialnatriureticpeptide,ANP)和某些多肽类激素与血管平滑肌细胞表面受体的结合,也会引发血管平滑肌舒张,这些细胞表面受体的胞质结构域也具有内源性鸟苷酸环化酶活性,通过类似的机制调节心肌的活动。
NO对血管的影响可以解释为什么硝酸甘油(nitroglycerin)能用于治疗心绞痛,硝酸甘油在体内转化为NO,可舒张血管,从而减轻心脏负荷和心肌的需氧量。
NO也由许多神经细胞产生并传递信号,在参与大脑的学习记忆生理过程中具有重要作用。
大脑海马某些区域在受到重复刺激后可产生一种持续增强的突触效应,称为长时程增强作用(10ng-termpotentiation,LTP),是学习和记忆的分子基础。
LTP的产生涉及神经元间突触连接重构,这一过程既需要突触前神经元释放神经递质作用于突触后膜,也需要突触后神经元将信息、反馈到突触前膜,NO就充当了这一逆行信使的角色。
NO作为LTP的逆行信使弥散至突触前末梢,刺激谷氨酸递质不断释放,从而对LTP效应的维持起促进作用。
2.2G蛋白偶联受体介导的信号转导
G蛋白偶联受体(GPCR)是细胞表面受体中最大的多样性家族,统计表明,现有25%的临床处方药物G蛋白是三聚体GTP结合调节蛋白(trimericGTP—bindingregulatoryprotein)的简称,位于质膜内胞浆一侧,由Gα,Gβ,Gγ三个哑基组成,Gβ和Gγ亚基以异二聚体形式存在,Gα和Gβγ肌亚基分别通过共价结合的脂分子锚定在质膜上。
Gα亚基本身具有GTPase活性,是分子开关蛋白。
当配体与受体结合,三聚体G蛋白解离,并发生GDP与GTP交换,游离的Gα-GTP处于活化的开启状态,导致结合并激活效应器蛋白,从而传递信号;
当Gα-GTP水解形成Gα-GDP时,则处于失活的关闭状态,终止信号传递并导致三聚体G蛋白的重新装配,恢复系统进入静息状态。
由G蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路(signal—ingpathway)按其效应器蛋白的不同,可区分为3类:
①激活离子通道的G蛋白偶联受体;
②激活或抑制腺苷酸环化酶(adenylylcyclase),以cAMP为第二信使的G蛋白偶联受体;
③激活磷脂酶C(phospholipaseC,PLC),以IP、和DAG作为双信使的G蛋白偶联受体。
2.2.1激活离子通道的G蛋白偶联受体所介导的信号通路
当受体与配体结合被激活后,通过偶联G蛋白的分子开关作用,调控跨膜离子通道的开启与关闭,进而调节靶细胞的活性,如心肌细胞的M乙酰胆碱受体和视杆细胞的光敏感受体,都属于这类调节离子通道的G蛋白偶联受体。
(1)心肌细胞上M乙酰胆碱受体激活G蛋白开启K+通道M乙酰胆碱受体(muscarinicacetylcholinereceptor)在心肌细胞膜上与Gi蛋白偶联,乙酰胆碱配体与受体结合使受体活化,导致Gi。
亚慕结合的GDP彼GTP取代,引发三聚体Gi蛋白解离,使G。
亚基得以释放,进而致使心肌细胞质膜上相关的效应器K+通道开启,随即引发细胞内K+外流,从而导致细胞膜超极化(hyperpolarization),减缓心肌细胞的收缩频率(㈥9—14)。
陔结果已被体外实验所证实。
许多神经递质受体是G蛋白偶联受体,有些效应器蛋白是Na一或K一通道。
神经递质与受体结合引发G蛋白偶联的离子通道的开放或关闭,进而导致膜电位的改变。
(2)Gt蛋白偶联的光敏感受体的活化诱发cGMP门控阳离子通道的关闭
人类视网膜含有两类光受体(photoreceptor),负责视觉刺激的初级感受。
视锥细胞光受体与色彩感受相关;
视杆细胞光受体接受弱光刺激。
视紫红质(rhodopsin)是视杆细胞Gt蛋白偶联的光受体,定位在视杆细胞外段上千个扁平膜盘上,三聚体G蛋白与视紫红质偶联,通常称之为传导素(transducin,Gt)。
人类视杆细胞含有大约4×
107个视紫红质子,组成7次跨膜的视蛋白(opsin)与光吸收色素共价连接。
2.2.2激活或抑制腺苷酸环化酶的G蛋白偶联受体
在绝大多数哺乳动物细胞中,G蛋白偶联受体介导的信号通路遵循普遍的转导机制。
在该信号通路中,Gα亚基的首要效应酶是腺苷酸环化酶,通过腺苷酸环化酶活性的变化调节靶细胞内第二信使cAMP的水平,进而影响信号通路的下游事件。
这是真核细胞应答激素反应的主要机制之一。
不同的受体一配体复合物或者刺激或者抑制腺苷酸环化酶活性,这类调控系统主要涉及5种蛋白组分:
①刺激性激素的受体(receptorforsitimulatoryhormone,Rs),②抑制性激素的受体(receptorforinhibitoryhormone,Ri),③刺激性G蛋白(sitimulatoryG—proteinscomplex,Gs),④抑制性G蛋白(inhibitoryG—proteinscomplex,Gi),⑤腺苷酸环化酶(adenylylcyclase,AC)。
(1)cAMP-PKA信号通路对肝细胞和肌细胞糖原代谢的调节
正常人体维持血糖水平的稳态,需要神经系统、激素及组织器官的协同调节。
肝和肌肉是调节血糖浓度的主要组织。
脑组织活动对葡萄糖是高度依赖的,因而在应答胞外信号的反应中,cAMP水平会发生快速变化,几乎住20S内cAMP水平会从5X10-8mol/L上升到10-6mol/L水平。
细胞表面G蛋白偶联受体应答多种激素信号埘血糖浓度进行调节。
以肝细胞和骨骼肌细胞为例,cAMP—PKA信号对细胞内糖原代谢起关键调控作用,这是一种短期的快速应答反应。
当细胞内cAMP水平增加时,cAMP依赖的PKA被活化,活化的PKA首先磷酸化糖原磷酸化酶激酶(GPK)
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