版中国法布雷病诊疗专家共识完整版.docx
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版中国法布雷病诊疗专家共识完整版
2021版:
中国法布雷病诊疗专家共识(完整版)
摘要
法布雷病是一种罕见的X连锁遗传溶酶体贮积症,是由于GLA基因突变导致α半乳糖苷酶A(α-GalA)活性降低或完全缺乏,造成代谢底物三己糖酰基鞘脂醇(GL-3)及其衍生物脱乙酰基GL-3(Lyso-GL-3)在多脏器贮积,引起多脏器病变甚至引发危及生命的并发症。
由于法布雷病缺乏特异性症状,因此需结合临床表现、酶活性、生物标志物及基因检测等结果协助临床早期诊断。
随着阿加糖酶β和阿加糖酶α在我国获批上市,将为我国法布雷病患者带来特异性治疗的福音。
本共识以循证医学为基础,对法布雷病的临床表现、诊断方法和流程、治疗、筛查、遗传咨询与产前诊断等方面进行阐述,为推动法布雷病的规范化诊疗提供依据。
法布雷病(Fabrydisease,OMIM#301500)又称“Anderson-Fabrydisease”,由英国Anderson和德国Fabry分别于1898年首次报道,因此得名[1]。
作为一种罕见的X连锁遗传溶酶体贮积症,其确切的患病率目前尚不清楚,普通人群中预估患病率为1/100000[2]。
国外报道,新生儿法布雷病发病率约为1/1250~1/8882[3, 4, 5, 6]。
上海交通大学医学院附属瑞金医院曾报道,我国终末期肾衰竭透析患者中法布雷病患病率为0.12%[7]。
我国已于2018年将法布雷病列入首批罕见病目录(第27号)。
而阿加糖酶β和阿加糖酶α的先后获批上市,为国内该病特异性治疗填补了空白。
2013年,我国法布雷病专家协作组为规范该病的诊断和治疗,制定“中国法布里病(Fabry病)诊治专家共识”(以下简称2013版共识)。
7年来,国内外在该病的筛查、诊断、治疗方面已有新的进展。
现汇总相关领域的循证医学证据,组织相关专家制定“中国法布雷病诊疗专家共识(2021年版)”(以下简称本共识),本共识具有临床指导性和可操作性,为法布雷病临床诊疗工作者提供可掌握的、实用的检测手段和治疗方案,帮助临床医生进一步提高其综合诊治能力与水平,以实现我国法布雷病的规范化诊断与治疗。
一、共识形成方法
1.成立共识专家组:
参与制定本共识的专家均具有较为丰富的法布雷病诊疗经验,部分专家此前曾参与制定2013版共识。
专家组由14名专家组成,包括成人肾内科专家5名,儿童肾内科专家3名,儿童内分泌、遗传专家3名,神经内科专家2名,心内科专家1名。
本共识还咨询了其他领域的专家意见,包括眼科、皮肤科、呼吸科和遗传学专家。
2.依据Delphi法制定共识:
首先检索国内外数据库PubMed、中国知网(CNKI)及万方数据库中近10年相关文献,主要检索词为法布雷病、法布里病、Fabrydisease,文献类型包括指南/共识/专家意见、Meta分析、系统综述/回顾分析、随机对照试验(RCT)/非RCT研究等,以及从中外指南和综述/Meta分析所附参考文献继续扩展检索及筛选,形成共识文献库。
其后,专家组成员根据国内外最新指南/共识及诊疗经验在第一次共识启动会上,制定共识的总体框架和核心信息流。
专家分组为共识各部分查证相关文献,形成初稿,并经专家组讨论制定出第一轮专家函询问卷(共45个问题)分别发予各专家投票,每题投票≥75%表示获得一致意见,未获得一致意见的问题(共16个问题)进入第二轮函询,两轮函询均未获得一致意见的问题(共11个问题)在定稿会中再次讨论。
经过多轮讨论和修改,最终在全体专家成员一致同意下,形成本共识。
二、法布雷病概况
因位于Xq22.1的GLA基因突变,导致其编码的α半乳糖苷酶A(α-galactosidaseA,α-GalA)活性降低或完全缺乏,造成代谢底物三己糖酰基鞘脂醇(globotriaosylceramides,GL-3)及其衍生物脱乙酰基GL-3(globotriaosylsphingosine,Lyso-GL-3)在肾脏、心脏、神经、皮肤等大量贮积[8],引起相应的多脏器病变。
病情严重者出现心脑血管并发症(如心力衰竭、卒中等)或终末期肾病,甚至过早死亡[9]。
男性患者预期寿命减少约15~20年,女性患者减少约6~10年[2]。
三、法布雷病的临床表现
法布雷病临床表现多样,常为神经、肾脏、心脏、皮肤、胃肠道、眼等多脏器受累,见表1[2, 10, 11, 12, 13, 14]。
以GL-3和Lyso-GL-3为主的代谢产物最早在胚胎早期贮积于组织器官。
患者多在青少年时期出现症状,并随病程进展而逐渐加重。
其中,肾脏、心脏、脑是后期主要受累脏器[2, 10, 11]。
法布雷病按临床表现分为经典型和迟发型,见表2[2, 3, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20]。
国外文献报道,迟发型发病较经典型≥10倍[2],据上海交通大学医学院附属瑞金医院统计资料显示,目前国内诊断为法布雷病的患者中66.1%男性患者为经典型,75%女性患者为迟发型[15]。
四、法布雷病的诊断检测方法与流程
(一)诊断检测方法
1.α-GalA活性检测:
简单快捷,样本多为外周血白细胞、血浆、干血纸片(DBS)等[2]。
白细胞测定法可靠但复杂[21];血浆测定常出现假阴性结果;干血纸片法可应用于高危人群(肾脏、心脏或神经系统疾病)及家系成员的筛查[15, 22]。
但α-GalA活性检测具有一定局限性。
男性患者α-GalA活性严重下降或缺失,可提示患有法布雷病[23]。
女性患者受X染色体随机失活的影响,α-GalA活性水平不一[2, 13],60%以上的女性患者α-GalA活性在参考值范围内[9]。
因此,女性患者需结合基因检测、底物及衍生物水平来明确诊断。
2.基因检测:
是诊断的重要检测手段,可提取外周血、干血纸片样本或头发毛囊等组织的DNA。
除明确诊断外,基因检测还能确定基因突变类型协助判断临床表型,指导家系筛查[2]。
基因突变数据库中,已报道近1000种GLA突变[24],包括错义突变、无义突变、移码突变和剪切突变等[10, 15, 25]。
经典型常见无义突变、剪切突变和大多数移码突变,迟发型常见错义突变和罕见剪切突变[10]。
但仅有80%左右患者可检测到致病基因突变或良性基因突变[15, 23],对意义不明的基因变异(variantsofunknownsignificance,VUS)解读还需结合底物及衍生物水平、病理等综合判断[5]。
3.生物标志物检测:
(1)血浆GL-3水平:
是诊断法布雷病常用的生化指标[8, 9, 10, 26],可为VUS患者提供辅助诊断信息[9, 10]。
男性患者血浆GL-3水平明显高于健康人群[27],而女性患者普遍较低,且多处于参考值范围,因此,对女性诊断的意义有限[8, 28]。
(2)血浆Lyso-GL-3水平:
其敏感度比GL-3更高,且与临床表型有良好的相关性[29]。
血浆Lyso-GL-3水平的显著升高有助于区分经典型和迟发型[8, 30],及对VUS且α-GalA活性正常(主要是女性患者)或降低的男性/女性患者提供辅助诊断信息[10]。
特别对男性患者而言,可监测疾病严重度和进展[8, 20, 31, 32]。
血浆Lyso-GL-3水平对女性诊断的敏感度高于α-GalA活性[31],但假阳性率偏高,诊断值的参考范围尚待更多循证医学证据支持[4, 33, 34]。
此外,Lyso-GL-3水平亦可用于评估酶替代治疗(ERT)治疗效果[8]。
目前可通过干血纸片样本进行Lyso-GL-3检测[29, 35]。
4.组织病理学活检:
具有辅助诊断意义[13],可检测肾脏、心脏、皮肤或神经组织[2, 23]。
光镜下可见相应组织细胞呈空泡改变[36];电镜下可见相应组织细胞(如肾小球脏层上皮细胞、肾小管上皮细胞、血管内皮细胞、心肌细胞、皮肤汗腺等)胞质内充满嗜锇性“髓样小体”,小体呈圆形或卵圆形,小体内部呈层状,类似洋葱皮或髓鞘结构,是溶酶体糖脂聚集的典型病理特征[15, 36, 37],见图1(图1A、1B由上海交通大学医学院附属瑞金医院肾内科提供,图1C由北京大学第一医院神经内科提供)。
图1 法布雷病患者组织病理学表现1A肾小球足细胞呈空泡改变PAS×4001B足细胞胞质内可见大量嗜锇性髓样小体电镜×150001C 皮肤小血管内皮细胞内可见大量嗜锇性髓样小体电镜×20000
(二)诊断流程
疑似法布雷病患者的诊断流程见图2。
法布雷病缺乏特异性症状,容易漏诊、误诊,患者出现症状至明确诊断时间平均为14.8年,最长可达几十年[37, 38]。
因此,法布雷病的诊断需结合临床表现、酶活性、基因检测、生物标志物等多项指标[2, 23]。
诊治过程中遇到疑似患者建议转诊至有资质的医院进行诊治。
图2 法布雷病诊断流程
(三)鉴别诊断
法布雷病临床表现多样且不具特异性,对无法布雷病家族史、临床表现不典型者,诊断十分困难,易导致误诊,需与其他疾病鉴别,如:
疼痛需与风湿免疫病[39, 40]、幼年特发性关节炎[41]、原发性红斑肢痛症[42]、雷诺综合征[20]等鉴别;血管角质瘤需与过敏性紫癜或其他皮疹鉴别;消化道症状需与消化不良、肠易激综合征鉴别;角膜涡状浑浊需与氯喹等药物导致的角膜浑浊等鉴别[23];肾脏受累需与原发性肾小球肾炎或其他继发性肾小球疾病[27, 43]鉴别;心脏受累需与其他病因导致的肥厚性心肌病[44, 45]、左心室肥厚[46, 47]、心律失常、心力衰竭鉴别;神经系统受累需与其他病因导致的青少年期出现的脑部病变[48]、早发性卒中[49]鉴别。
五、法布雷病的治疗
法布雷病的治疗目标在于延缓疾病进展,改善生活质量,降低相关并发症的发病率,延长患者生存期。
因此,在对患者受累脏器初步评估的基础上,制定合适的个体化治疗方案,定期检测和调整治疗,优化患者的疾病管理。
(一)治疗前评估
根据临床表现的严重程度差异,患者确诊后在开始治疗前需对疾病严重度进行全面、准确的基线评估,为确定治疗方案提供依据,见表3[20, 27]。
(二)治疗方法
1.ERT:
ERT通过外源性补充基因重组的α-GalA,替代患者体内酶活性降低或完全缺乏的α-GalA,促进GL-3的分解,减少GL-3和Lyso-GL-3在器官组织的贮积,减轻患者疼痛程度,减少蛋白尿,并改善其他相应症状,阻止或延缓多系统病变发生[13, 50, 51, 52]。
目前,ERT药物包括阿加糖酶β(推荐治疗剂量1.0mg/kg体重,每2周静脉输注1次)和阿加糖酶α(推荐治疗剂量0.2mg/kg体重,每2周静脉输注1次),这两种药物的基因来源相同,结构和功能相似,具有与天然人类α-GalA相同的氨基酸序列[53]。
自2001年ERT应用于临床后,近20年的临床实践证明,ERT对法布雷病患者治疗效果显著,及早启动治疗患者获益更大。
ERT可显著减少血浆GL-3和Lyso-GL-3贮积,并长期维持低水平[54]。
国外研究提示,高剂量ERT降低血浆Lyso-GL-3水平更显著[55]。
(1)ERT的起始治疗指征:
根据不同人群分为儿童患者和成人患者,儿童患者的治疗指征见表4[20, 56],成人患者的治疗指征见表5[2, 10, 23]。
(2)ERT使用注意事项:
ERT相关不良反应多见输液相关反应,大多是轻至中度,可自行缓解,或减缓输注速度、给予非甾体抗炎药、抗组胺药和/或糖皮质激素对输液相关反应进行处理[2, 23, 50]。
ERT时还需注意药物间相互作用,避免与抑制α-GalA活性药物同时使用,如氯喹、胺碘酮、苯醌或庆大霉素等[3, 8, 10, 56]。
当患者具有以下体征时可考虑停止治疗,包括治疗1年以上未达临床缓解,有严重并发症而预期寿命<1年,重度认知障碍,严重输液相关不良反应及患者要求等[2]。
此外,由于患者溶酶体缺乏α-GalA活性,ERT可导致抗
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