难治性哮喘的诊断与处理Word文件下载.docx
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(1)需要持续应用或接近持续应用(1年内超过50%的时间)口服激素治疗;
(2)需要应用大剂量吸入激素(ICS)治疗。
大剂量ICS的标准为:
a.二丙酸倍氯米松(BDP)>
1260μg/d;
b.布地奈德(BUD)>
1200μg/d;
c.氟尼缩松(FLU)和曲安奈德(TAA)>
2000μg/d;
d.丙酸氟替卡松(FP)>
880μg/d。
2.次要特点
(1)除每天需要应用激素治疗外,还需要使用长效的β2受体激动剂(LABA)、茶碱或白三烯调节剂治疗;
(2)每天或接近每天需要使用短效β2受体激动剂缓解症状;
(3)持续的气流受限,FEV1占预计值百分比<
80%;
最大呼气流量(PEF)日内变异率>
20%;
(4)每年急诊就医次数超过1次;
(5)每年需要使用>
3次口服激素治疗;
(6)口服激素或ICS减量≤25%即导致哮喘恶化;
(7)过去有过濒死的哮喘发作。
2006年版全球哮喘防治创议(GINA)对于难治性哮喘进行了描述,它的定义是难治性哮喘患者通常对激素的作用不敏感,并且经常不能达到与其他哮喘患者相同的控制水平。
具体讲,这类患者经GINA推荐的第4级治疗方案,即两种或两种以上的控制药物加缓解药物治疗,仍不能达到哮喘控制。
(三)缓解期哮喘的治疗方案
1.GINA指南关于缓解期哮喘治疗方案的制定推荐分成五级。
从第1级到第5级治疗强度是逐渐加强的。
对于所有的哮喘患者来说,都要接受哮喘教育,并受环境因素的控制。
另外所有哮喘患者都应该按需使用短效β2受体激动剂,以快速缓解哮喘的症状。
1级:
按需使用速效β2激动剂。
2级:
2级治疗方案是在按需使用速效β2激动剂的基础上,选择低剂量吸入激素,或白三烯调节剂,两者取其一。
3级:
(1)低剂量吸入激素+长效β2激动剂;
(2)中-高剂量吸入激素;
(3)低剂量吸入激素+白三烯调节剂;
(4)低剂量吸入激素+缓释茶碱。
上述方案任选其一。
其中,低剂量吸入激素+长效β2激动剂目前应用最为广泛。
4级:
可在3级基础上加大吸入激素的剂量,也可在此基础上加用白三烯调节剂或者缓释茶碱。
5级:
在4级治疗的基础上加用口服激素或进行抗IgE治疗,但目前国内还没有广泛应用抗IgE治疗。
2.每日ICS的等效剂量见表1。
表1每日ICS的等效剂量(g)
药物
每日低剂量
每日中等剂量
每日高剂量
布地奈德
200~400
>
400~800
800~1600
氟替卡松
100~250
250~500
500~1000
上图为使用ICS治疗前后气道上皮细胞的情况。
左图为治疗前,可见上皮细胞排列紊乱,表面纤毛多数脱落,同时伴有上皮下基底层肥厚及炎症细胞浸润等。
右图为经过12周吸入激素治疗后,其上皮细胞获得修复,排列整齐,纤毛也排列有序,同时黏膜下的炎症细胞浸润也显著得到了抑制。
吸入激素,作为控制哮喘抑制气道炎症的首选治疗的药物,不仅能够使患者症状得到缓解,同时组织病理学上也得到了证实。
3.哮喘控制剂
(1)ICS;
(2)白三烯调节剂;
(3)长效β2受体激动剂(LABA);
(4)缓释茶碱;
(5)抗IgE;
(6)全身用糖皮质激素。
(四)难治性哮喘定义的实质
GINA没有对第4级治疗需要多长时间才能诊断为难治性哮喘进行说明。
ERS和ATS的专家共识,以及GINA对难治性哮喘的定义,其核心是强调“难治性”,这与目前多数哮喘患者经过以吸入激素为主的治疗即可获得良好控制的情况明显不同。
由此可见,目前的定义是对难治性哮喘临床治疗反应特性的定义。
(五)哮喘控制评估标准
见表2。
表2哮喘控制评估标准
(六)哮喘控制定义
1.无(或≤2次/周)白天症状;
2.无日常活动(包括运动)受限;
3.无夜间症状或因哮喘憋醒;
4.无(或≤2次/周)需接受缓解药物治疗;
5.肺功能正常或接近正常;
6.无哮喘急性加重。
治疗哮喘的目标是达到并且能够长期维持哮喘控制。
(七)GOAL研究
GOAL研究是指达到理想的哮喘控制的英文缩写,它是哮喘里程碑式的研究。
通过该项研究证实,病人经过规范化的治疗,可以实现哮喘控制并且长期维持。
研究发现,大约40%左右的患者能够达到哮喘的完全控制,40%达到良好控制,20%达到控制改善。
(八)关于难治性哮喘的共识
中华医学会呼吸病学分会哮喘学组“难治性哮喘诊断与处理专家共识”,难治性哮喘的定义为采用包括ICS和β2受体激动剂(LABA)两种或更多种的控制药物,规范治疗至少6个月仍不能达到良好控制的哮喘。
二、难治性哮喘的临床表现类型
(一)激素依赖性/抵抗性哮喘
这类患者常常存在持续的气流受限,气流受限的可逆性差,而且对激素治疗反应差,表现出不同程度的激素抵抗,需要长期依赖大剂量吸入激素,甚至是口服激素。
过去将对激素治疗无效的哮喘称为“激素抵抗性哮喘”,而实际上,真正对激素治疗完全无反应的哮喘极为少见,过去认为的激素抵抗性哮喘,多数经加大激素剂量和延长治疗时间仍然有治疗反应。
所以,多数所谓“激素抵抗性哮喘”只是相对性的激素治疗“抵抗”,又称为“激素依赖性哮喘”。
(二)脆性哮喘
1.Ⅰ型的特点:
尽管大剂量吸入激素治疗,峰值呼气流速(PEF)仍然呈大幅度的波动和反复哮喘发作;
2.Ⅱ型的特点:
在哮喘控制良好的情况下,突然发生致死性的哮喘发作。
(三)致死性哮喘
尽管这类患者在使用“适当”的治疗方法,但仍会发生致命或濒死的哮喘发作。
发作时常伴有高碳酸血症和需要使用机械通气治疗。
三、难治性哮喘的病理和病理生理学
(一)炎症机制
难治性哮喘的气道炎症存在明显异质性,具有不同的气道炎症表型。
1.嗜酸粒细胞型:
部分难治性哮喘患者即使在使用大剂量全身性激素治疗的情况下,仍可见明显的以嗜酸粒细胞为主的气道炎症。
这种对激素治疗不敏感的嗜酸粒细胞炎症可能与嗜酸粒细胞凋亡功能缺陷,以及大量前炎性介质干扰了激素抗炎作用有关,也有人认为与激素治疗不足有关。
2.中性粒细胞型:
这类患者表现为以中性粒细胞浸润为主的气道炎症。
目前还不清楚这是导致哮喘难治的原因,还是长期使用激素的结果。
这类患者气道中浸润的中性粒细胞处于活化状态,同时伴有基质金属蛋白酶-9(MMP-9)和转化生长因子-β(TGF-β)表达的增加,加重气道重塑。
3.少炎症细胞型(pauci-inflammatoryphenotype):
还有一些难治性哮喘患者不存在明显的气道炎症,而以气道平滑肌的异常增生为主要特征,其发生机制尚不清楚。
(二)气道重塑
难治性哮喘存在气道重塑,它涉及多个方面,包括:
气道上皮、上皮下基底膜、平滑肌、胶原和血管等。
气道重塑的发生与持续存在的气道炎症以及气道上皮的慢性损伤有关,伴随着一系列生长因子的释放,主要包括表皮生长因子(EGF)、TGF-β、双调因子、角化生长因子、成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)等。
这些因子可促进气道上皮-间质营养单位(EMTU)过度应答,导致气道和血管重塑的发生,包括上皮下基底膜和平滑肌层增厚、胶原基质沉积增加,从而导致气道壁增厚。
此外,难治性哮喘患者的气道上皮中杯状细胞比例增加,气道黏液分泌增加,小、中气道中形成黏液栓,也可导致气流受限不完全可逆。
(三)遗传因素
近年来,多项研究均发现难治性哮喘存在遗传因素。
该病发病存在性别差异,男女发病率之比约为1︰4;
β2受体及激素受体基因皆存在遗传多态性,受体基因的突变会导致哮喘患者原发性对哮喘常规治疗效果不佳;
重症哮喘、夜间哮喘和激素依赖性哮喘患者,16位的精氨酸被甘氨酸替换概率较高;
一些细胞因子受体基因突变(如IL-4受体基因突变)与哮喘患者肺功能减低及严重发作有关;
此外,TGF-β和单核细胞趋化蛋白-1基因突变可促进气道纤维化与气道重塑有关。
目前对难治性哮喘的遗传因素研究不多,多认为与受体基因突变及多态性有关。
哮喘是一种具有遗传倾向的疾病,受多基因调控,如HLA基因多态性、染色体5q的多种细胞因子基因、IgE受体、β2受体及激素受体等基因多态性皆与哮喘发病及治疗反应相关。
难治性哮喘可能存在遗传易感性。
(四)激素反应性
难治性哮喘的确定很大程度上取决于患者对吸入或口服激素治疗的反应性。
对于激素抵抗性哮喘,激素并不能降低患者的嗜酸粒细胞数量,也不能抑制气道黏膜的IL-4和IL-5的mRNA表达。
1.原发性激素抵抗性哮喘为遗传因素所致,可能与激素受体基因或调控激素受体功能基因的突变有关;
2.继发性激素抵抗性哮喘可能与细胞因子、抗原、感染及炎症反应有关,其中由细胞因子诱导的继发性激素抵抗也能伴有遗传多态性。
导致哮喘难以控制的危险因素是什么?
四、导致哮喘难以控制的危险因素
(一)依从性差
依从性差是导致我国哮喘难以控制的最重要和最常见原因之一。
主要表现为:
1.不按书面治疗方案的剂量和疗程用药;
2.不能客观、正确地评估和监测自己的病情;
3.不能正确使用药物吸入装置;
4.不能定期来医院复诊;
5.擅自采用许多所谓能“根治”哮喘的“验方”。
(二)呼吸道感染
儿童喘息与呼吸道病毒感染有关,呼吸道合胞病毒感染可能导致难治性哮喘。
对于成年人,
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