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(二)按分散状态分类
1、简单低共熔混合物
如果药物与载体材料两种固体以低共熔物的比例混合,共熔后快速冷却可以完全融合而全部形成固体分散体,称之为低共熔型固体分散体。
2、固体溶液
固体药物以分子状态分散于载体材料中形成的均相体系称为固体溶液(solidsolution)。
由于固体溶液的药物分散度比低共熔混合物高,因此固体溶液药物的溶出速率极快。
固体溶液按药物与载体的互溶情况又可分为完全互溶和部分互溶两类。
药物与载体的分子量相近,晶格相似时,二者可以任何比例完全互溶。
如果药物与载体可以互溶,但在混合比例相差很大时又不能互溶而形成低共熔混合物,则称之为部分互溶,如水杨酸-PEG600固体分散体。
根据晶格情况可将固体溶液分为置换型和填充型。
当药物与载体材料的晶格与形状相似时,而药物分子小于载体分子达1/5时,药物可填充于载体分子的空隙内构成填充型固体溶液。
无论是哪种类型的固体溶液,其药物均以分子状态高度分散在载体中,因此药物的溶出速率较低共熔混合物快。
3、共沉淀物
共沉淀物也称共蒸发物,是由药物与载体材料以适当比例溶解于有机溶剂后形成的非结晶性无定形物,常用载体材料为多羟基化合物,如PVP、枸橼酸、蔗糖等。
磺胺噻唑与PVP(1:
2)的共沉淀物,磺胺噻唑分子进入PVP分子的网状骨架中(填充型),由于药物晶体受到PVP的抑制而形成非结晶性无定形物,也称为玻璃态固熔体。
因其如同玻璃,透明而具脆性,无固定熔点,加热只能逐渐软化,熔融后有较大粘性。
由于玻璃态固熔体的晶格能很小,其溶出速率大于低共熔混合物,甚至比固体溶液的溶出还快。
三、载体材料
载体材料是构成固体分散体的重要组成部分,载体材料的类型与制成的固体分散体释放药物类型密切相关。
固体分散体的载体材料应具有以下性质:
①无毒,无刺激性,无致癌性。
②不与主药发生化学反应,不影响主药的化学稳定性和含量测定。
③能使药物产生最佳分散状态,达到临床需要的释药效果。
④采用熔融法制备固体分散体的载体材料应有适宜的凝固点。
⑤价廉易得。
通常,固体分散体的载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类。
载体材料可单一应用,也可联合应用,联合应用一般对难溶性药物的分散作用和缓控释作用有时优于单一应用。
(一)水溶性载体材料
水溶性载体多为高分子聚合物类、有机酸类、糖类及表面活性剂等。
1、聚乙二醇类
聚乙醇(PEG)为常用的固体分散载体材料,可选用分子量范围在1000~20000之间,其中PEG4000和PEG6000最为常用。
2、聚维酮类
聚维酮(PVP)为无定型高分子聚合物,依据聚合物度的不同可分为PVPK15,PVPK30及PVPK90等多种规格,K值越大,分子量越高。
3、有机酸类
常用载体材料有枸橼酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸等。
4、表面活性剂类
可用作载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基,在水和多数溶剂中溶解,载药量高。
5、糖类与醇类
糖类常用载体材料有右旋糖、半乳糖和蔗糖。
甘露醇、山梨醇、木糖醇为常用醇类载体材料。
(二)难溶性载体材料
1、乙基纤维素
乙基纤维素(Ethylcellulose,EC)无毒,无药理活性,不溶于水,溶于乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿等多种有机溶剂,所含羟基能与药物形成氢键结合,有较大的粘性,制备固体分散体时多采用乙醇为溶剂,常以溶剂法制备。
用EC制备的固体分散体,药物的释放受载体材料的控制,使药物缓慢的从载体材料中释放出来,达到缓释的效果。
在EC为载体材料的固体分散体中加入PEG、PVP等水溶性物质作为致孔剂,可调节释药速度,制成按零级释放的固体分散体。
以EV为载体材料的固体分散体稳定性好,载药量大,不易老化。
2、聚丙烯酸树脂
通常为含季胺基的聚丙烯酸树脂如EudragitE、EudragitRI和EudragitRS等。
3、脂质类
制备缓释固体分散体的脂质类载体材料有胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡及蓖麻油酯等。
(三)肠溶性载体材料
1、纤维素类
常用的有醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP,有HP50和HP55两种商品规格)和羧甲乙纤维素(CMEC)等。
常用II号(EudragitL)和III号(EudragitS)丙烯酸树脂,前者在pH6以上的介质中溶解,后者在pH7以上介质中溶解。
将二者混合作用,获得的固体分散体有肠溶作用。
乙醇为药物或载体材料常用溶剂。
四、固体分散体的速效和缓效原理
(一)速效原理
1、药物的高度分散性
药物可以分子状态、高能状态、胶体状态、微晶状态分散于载体材料中,构成一种均匀的高度分散体系,从而增加难溶性药物的溶出速率和吸收速率,这是固体分散体产生速效作用主要原因。
(1)分子状态分散采用PEG类(PEG4000、6000、12000、20000)作为载体材料时,由两列平行的螺状链所组成PEG分子经熔融—凝结后,使螺旋的空间晶格产生缺损,这种晶格的缺损改变结晶的性质,如溶解度、溶出速率,吸附能力以及吸湿性等。
当药物分子量小于1000时,在熔融时药物可插入螺旋链的载体材料中,形成填充型固体溶液,此时药物以分子状态分散。
分子状态的分散体,其溶出速率最快。
如10%吲哚美辛的PEG6000(1:
9)的固体分散体比原药的溶出速率大10倍。
(2)胶体态或微晶态分散当药物用量超过PEG的溶解度一量时(20%—40%)。
不能溶解的药物微粒由于熔融法的高温骤冷,迅速固化作用,分散的药物难于聚集、合并、长大而形成胶体态或微晶态,有利于药物的溶出和吸收。
(3)高能状态分散高能状态是指药物以亚稳定态、无定型态分散于载体材料中的状态。
高能状态药物的扩散能力强,溶解度大,溶出快,是提高药物吸收的因素之一。
当PVP、甲基纤维素或肠溶材料EudragitL作为载体材料时,药物呈亚稳定状态或无定型状态分散于其中,如硝苯地平与EudragitL按1:
3比例组成的固体分散体,经X射线衍射试验证明硝苯地平呈无定型状态分散,在体内的AUC0-6h比原药(微粉)高6.5倍,并且性质稳定。
当药物剂量较大时,药物在载体中可形成过饱和状态的固体溶液,过饱和固体溶液在胃肠液中易析出溶解度较好的亚稳定态。
药物在载体中的分散状态与药物性质、载体的种类及药物的相对含量有关,倍他米松乙醇-PEG6000固体分散体,当倍他米松乙醇含量小于3%(W/W)时为分子分散,4%~30%时以微晶分散,30%~70%时药物逐渐成均匀的无定型态。
药物分散状态不同,溶出速率也不同,溶出速率大小顺序通常为分子分散状态>
无定型态>
微晶态。
此外,药物与不同载体材料形成的固体分散体,可因形成的分散状态不同而溶出速率各异。
药物分散于载体材料中可以一种分散状态存在,也可以两种或多种状态存在。
2、载体材料的作用
(1)湿润与增溶作用以难溶性高分子材料制成的固体分散体中,药物分子被包含在载体材料中,使疏水性药物或亲水性较弱的难溶性药物表面可湿润性增加而易被湿润,从而增加了药物的溶解性。
有些载体材料本身具有一定表面活性作用,如硬脂酸聚烃氧(40)酯,在溶解过程中形成胶束而对药物增溶,促进了药物的溶解和溶出。
(2)抑晶作用结晶性药物的溶液与载体材料混溶后,在溶剂蒸发过程中,由于氢键作用、络合作用或粘性增大作用,药物晶核的形成和生长受到了抑制,药物以高能的无定型态存在于载体材料中。
如药物与PVP形成共沉淀物,药物分子沿PVP链以氢键形成结合。
PVP分子量大小与形成氢键的能力有关,PVP分子量越小,越易形成氢键,制得的共沉淀物的溶出速率也愈高。
用不同规格的PVP制备共沉淀物,药物溶出速率大小顺序是PVPK15>
PVPK30>
PVPK60。
药物与载体材料也可形成络合物,如磺胺异口恶唑与PVP可按1:
4重量比发生络合反应,可形成稳定常数较大的络合沉淀物。
如果形成的络合物稳定常数很小,就不可能形成沉淀物,抑制作用甚小。
(3)对分散体系的稳定作用固体分散体中药物以分子、晶粒等形式被载体材料包围,载体材料阻止了药物聚集,使药物以高度分散的形式存在于载体中,保证了药物的分散性。
载体材料相对用量与药物分散性相关,药物量与载体材料量比值越小,药物分散程度越高。
如磺胺异口恶唑与PVP按1:
4重量比制成的固体分散体,药物分散性好,溶出快,但如果按10:
1的重量比制成的固体分散体的分散性差。
这是因为PVP量太少,不足以包围药物形成高度分散状态,以致药物溶出较差。
(二)缓释原理
用疏水性、肠溶性或脂质类为载体材料制备的固体分散体,均具有不同程度的延长药物释放的作用。
基本原理是这些载体材料能形成可容纳药物分子的网状骨架结构,被分散在骨架内的药物分子或微晶必须通过网状结构慢速扩散而溶出,故整个释放过程缓慢。
根据所用载体材料不同,其释放过程服从一级过程,Higuchi方程甚至零级过程。
EC、Eudragit、HPMCP、胆固醇为常用的具缓释作用的固体分散体的载体材料。
EC为疏水性载体材料,含药量愈低,EC的粘度愈高,固体分散体中药物粒径愈大,则溶出愈慢。
如制成硫酸奎尼丁固体分散体,30min内释药仅66.3%。
而同时间物理混合物的释放达94%,有显著性差异。
用溶剂法EC与ST制备成固体分散体,其释药规律符合零级过程。
以EC为载体材料,同时加入适量的水溶性高分子物质如HPC、PEC等作为致孔剂,可调节至零级过程释放药物。
药物以Eudragit为肠溶性材料制成固体分散体,释药速度大幅度减慢,布洛芬100g与Eudragit30g制成固体分散体5h释药50%,8h释药才达完全。
而同剂量布洛芬普通片剂5h已基本释放完全。
用HPMCP为载体材料,采用喷雾干燥法制得的硝苯地平肠溶固体分散体,药物在人工胃液中不溶,而在人工肠液中溶出,使释药时间延长。
五、固体分散体成型技术
制备固体分散体的技术有研磨法、熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法及溶剂喷雾干燥法5种,可根据药物性质和载体材料的特性,选择不同的制备方法。
(一)研磨法
将药物与载体材料混合后,强力持久地研磨一定时间,使药物与载体材料以氢键结合形成固体分散体。
本法不需要溶剂,而是借助机械力降低药物的粒度。
研磨时间因药物而易。
常用的载体材料有微晶纤维素、乳糖、PEG或PVP等。
由于需用载体材料的比例大,故适用于小剂量药物的制备。
(二)熔融法
将药物与载体材料混匀,用水溶或油溶加热至熔融,在剧烈搅拌下冷却成固体,或将熔融物倾倒在不锈钢板上成薄层,板的另一面用冰浴或吹以空气,使之迅速冷却固化。
然后将此固体在一定温度下放置使其干燥而易碎,放置的温度与时间视不同产品而定。
例如:
药物-PEG类固化分散体只需在干燥器内室温放置,数日即可固化。
而灰黄霉素-枸橼酸固体分散体则需在37℃度或更高温度下放置多日才可固化变脆。
骤冷迅速固化是使药物高度分散的关键。
在迅速冷却条件下,药物达到高的过饱和状态,使多个胶态晶核迅速形成而不长大,不形成粗晶。
为了缩短药物的加热时间,可先将载体材料加热熔融后,再加入已粉碎的药物(过60-80目筛)混匀。
本法操作简单、经济,适用于对热稳定药物的制备。
(三)溶剂法
溶剂法也称其共沉淀法或共蒸发法。
将药物和载体材料同时溶于适宜的有机溶剂中,或分别溶于有机溶剂后混合均匀。
蒸去溶剂后,使成粘稠物,再予骤冷固化,得到共沉淀物经干燥即得固化分散体。
(四)溶剂、熔融法
将药物溶于少量溶剂中,再与熔化了的载体材料混合均匀,蒸去有机溶剂后,冷却固化、干燥即得。
(五)溶剂喷雾干燥法和冷冻干燥法
将药物与载体材料共溶于溶剂中,然后经喷雾和或冷冻干燥,除尽溶剂即得。
常用载体材料有PVP、PEG、纤维素及其衍生物,聚丙烯酸树脂、β-CYD、水解明胶、乳糖及甘露醇等。
包合物
包合物(inclusioncompounds)是指药物分子被包嵌于另一种物质分子的空穴结构内形成的包合体。
包合物由主分子(hostmolecules)和客分子(guestmolecules)两部分组成。
主分子为具有一定空穴结构的药用材料,小分子药物作为客分子被包合在主分子内,形成分子囊(moleculecapsule)。
药物被包合后,其物理性质产生改变,包括药物的溶解度,溶出速率,口服生物利用度等。
包合物具有以下优点:
(1)掩盖不良臭味,降低刺激性如盐酸雷尼替丁具有不良臭味,制成包合物后,不良臭味被消除。
又如将双氯芬酸钠制成包合物后,对胃粘膜的刺激性明显降低。
大蒜精油不仅有特异臭味,对胃肠道也有刺激性,应用β-环糊精包合后,不良臭味消失,刺激减小。
(2)增加药物溶出度与生物利用度药物被包合后,溶解度增大,溶出加快,有利于药物的吸收,如诺氟沙星难溶于水,口服生物利用度为40%左右,将其制成β-环糊精包合物胶囊剂后,相对生物利用度提高到141%。
(3)提高药物稳定性将遇光不稳定、受热、湿、空气中氧影响的药物制成环糊精包合物后,可改变其物理性质,提高稳定性。
如前列腺素PGE,在40℃紫外光下照射6小时后活性失去75%,而包合物在相同条件下照射10天损失仅5%。
又如维生素D3对光、氧、热均不稳定,将药物和其包合物同时在60℃下放置10小时,未包合物含量几乎为零,而环糊精包合物的含量仍为100%。
(4)液体药物粉末化许多药物含有挥发性成分如挥发油类,这些挥发油一般不溶于水,由于其挥发性使含量受损失,制成包合物后,不仅可能形成粉末状物,而且可防止药物的挥发,解决了挥发油类药物制剂的问题,提高了产品的质量。
二、包合材料
常用包合材料有环糊精、淀粉、胆酸、纤维素、蛋白质、核酸等。
环糊精及其衍生物是目前常用的包合材料,本节作重点介绍。
(一)环糊精
环糊精(cyclodextrin,CYD)系指用嗜碱性芽胞杆菌所产生的环糊精葡萄糖转位酶(cyclodextringlucanotransferase)与淀粉作用生成的环状低聚糖化合物,为水溶性的非还原性的结晶性粉末。
(二)环糊精衍生物
1、水溶性环糊精衍生物;
2、疏水性环糊精衍生物。
三、包合技术
环糊精包合物的制备方法常用的有:
研磨法、饱和水溶液法、超声法、球磨法、冷冻干燥法和喷雾干燥法等,可根据药物的性质及使用的包合材料来选择使用。
取β-CYD加入2~5倍的水混合均匀后,再加入药物(难溶性药物可先溶解于适宜的有机溶剂中),充分研磨成糊状物,低温干燥后,用适宜的有机溶剂洗涤,再次干燥即得。
此法操作简单,但研磨程度难控制,包合率重复性较差。
(二)饱和水溶液法
也称重结晶法或共沉淀法。
将β-CYD制成饱和水溶液,加入药物搅拌混合30min以上,使药物被β-CYD包合。
这种包合作用往往不可能达到完全,一些药物特别是水溶性较大的药物仍溶解于水性介质中,此时可加入某些有机溶剂使包合物析出,再根据药物性质选择合适的溶剂洗涤,干燥即得包合物。
例如,双氯芬酸钠水溶性差,采用饱和水溶液法制备β-CYD包合物,将药物的乙醇溶液缓缓加至β-CYD的饱和水溶液中,80℃恒温水浴搅拌1小时,冷却后得白色混悬物,置冰箱冷藏后抽滤,沉淀物干燥后即得。
药物包合率为65%,包合物的溶解度比原药大1.77倍。
(三)超声法
(四)球磨法
(五)冷冻干燥法与喷雾干燥法
微囊
制备微囊与微球的过程称为微型包囊术,间称微囊化。
利用天然的或合成的高分子材料(统称为囊材)作为囊膜,将固态药物或液态药物(统称为囊心物)包裹而成药库型微型胶囊,简称微囊;
如使药物溶解和(或)分散在高分子材料基质中,形成骨架型微小球状实体,称微球。
通常微囊与微球的粒径范围为1~250μm。
有的文献未加以严格区分,将微囊或微球统称为微粒。
微囊和微球是20世纪70年代末发展起来的新型给药系统,国内外已进行了大量的研究工作。
目前产品有β-胡萝卜素微囊、红霉素微囊、双氯芬酸钠微囊、注射用丙氨瑞林微球、植入黄体酮微球、阿昔诺韦微球、布洛芬微球等。
二、生物降解材料
微囊化对囊材料的一般要求是:
①性质稳定;
②有合适的释药速率;
③无毒、无刺激性;
④能与药物配伍,不影响药物的药理作用及含量测定;
⑤有一定的强度及可塑性,能完全包封囊心物;
⑥具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等特性。
制备微囊或微球的材料有天然高分子材料、半合成材料和合成材料,载药微囊或微球一般常用生物降解材料或可控制释放的材料。
(一)生物降解材料
生物降解材料包括生物溶蚀材料,如明胶、白蛋白、淀粉、葡聚糖、壳聚糖、海藻酸及其盐类,聚乳酸、乳酸-乙醇酸共聚物、谷氨酸多肽、聚己酸内酯等。
这些聚合物都表现出一定的降解、溶蚀的特性。
降解是聚合物断键、分子量减小直至成为单体的过程,溶蚀是指可分解的小分子脱离聚合物的过程。
重点介绍以下几种生物降解材料。
1、明胶
明胶(gelatin)是氨基酸与肽交联形成的直链聚合物,通常是Mav(平均分子量)在15000~25000之间的混合物。
因制备时水解方法的不同,明胶分酸法明胶和碱法明胶。
2、阿拉伯胶
一般常与明胶等量配合使用,作囊材的用量常为20~100g/L,亦可与白蛋白配合作复合材料。
英国产品的等电点为2.4。
3、海藻酸盐
系多糖类化合物,常用稀碱从褐藻中提取而得。
海藻酸钠可溶于不同温度的水中。
不溶于乙醇、乙醚及其他有机溶剂;
不同Mav产品的粘度有差异。
可与甲壳素或聚赖氨酸合用作复合材料。
因海藻酸钙不溶于水,故海藻酸钠可用CaCl2固化成囊。
4、壳聚糖
壳聚糖是由甲壳素脱乙酰制得的一种天然聚阳离子多糖,可溶于酸或酸性水溶液,无毒、无抗原性,在体内能被溶菌酶等酶解,具有优良的生物降解性和成膜性,在估内可溶胀成水凝胶。
5、白蛋白
白蛋白以其良好的生物相容和生物降解性而广泛用作药物微囊化材料,欲制得不变形、不粘连的微囊或微球,可采用乳化化学交联法或乳化改变温度法。
6、聚酯类
7、聚合酸酐
(二)其他材料
1、在一定pH条件下溶解的材料
(1)羧甲基纤维素盐。
(2)纤维醋法酯(CAP)
(3)聚丙烯酸树脂
2、在水中不溶也不生物降解的材料
如乙基纤维素(EC)的化学稳定性高,适用于多种药物的微囊化,不溶于水或胃肠液,常与甲基纤维素、羟丙甲纤维素合用,以控制微囊的释药速率。
三、微囊制备技术
根据药物的和囊材的性质、所需微囊的粒径、载药量以及释放性能特点,可选择不同的微囊制备方法。
目前可归纳为物理化学法、物理机械法和化学法三大类。
(一)物理化学法
本法微囊化在液相中进行,囊心物与囊材在一定条件下形成新相析出,故又称相分离法(phaseseparation)。
其微囊化步骤大体可分为囊心物的分散、囊材的加入、囊材的沉积和囊材的固化四步,见图11-3。
微囊形成的过程中,囊心物之间或(和)正在形成的微囊之间均可能碰撞合并,无囊心物的空囊之间和空囊与微囊之间也能合并,形成的微囊又可因搅拌而分散,最后微囊的外形应该基本上是球形。
根据形成新相方法的不同,相分离法又分为单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶剂法、改变温度法和液中干燥法。
相分离工艺已成为药物微囊化的主要工艺之一,它所用设备简单,高分子材料来源广泛,可将多种类型的药物微囊化。
1、单凝聚法
单凝聚法(simplecoacervation)是相分离法中较常用的一种,它是在高分子囊材(如明胶)溶液中加入凝聚剂以降低高分子溶解度使之凝聚成囊的方法。
2、复凝聚法
复凝聚法(complexcoacervation)系指使用两种带相反电荷的高分子材料作为复合囊材,在一定条件下交联且与囊心物凝聚成囊的方法。
复凝聚法是经典的微囊化方法,它操作简便,容易掌握,适合于难溶性药物的微囊化。
3、溶剂-非溶剂法
溶剂-非溶剂法(solvent-nonsolvent)是在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂(非溶剂),引起相分离,而将药物包裹成囊的方法。
4、改变温度法
改变温度法(temperaturevariation)无需凝聚剂,而通过控制温度成囊。
乙基纤维素(EC)作囊材时,可先在高温溶解,后降温成囊。
5、液中干燥法
从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制备微囊的方法称为液中干燥法,亦称乳化溶剂挥发法。
(二)物理机械法
物理机械法是将固态或液态药物在气相中进行微囊化,需要一定设备条件。
1、喷雾干燥法
喷雾干燥法(spraydrying)又称液滴喷雾干燥法,可用于水溶性或难溶性的固态或液态药物的微囊化,特别适用于对热敏感的药物。
该法是先将囊心物分散在囊材的溶液中形成混悬液或乳状液,再将此混合物喷入惰性热气流使液滴收缩成球形,进而干燥,可得到微囊。
2、喷雾冻凝法
将囊心物分散于熔融的囊材中,再喷于冷气流中,即凝聚而成囊的方法,称喷雾冻凝法(spraycongealing)。
常用的囊材有蜡类、脂肪酸和脂肪醇等。
它们均是在室温为固体,而在较高温度能熔融的囊材。
3、空气悬浮法
空气悬浮法(airsuspension)亦称流化床包衣法(fluidizedbedcoating),系利用垂直强气流使囊心物悬浮在包衣室中,囊材溶液通过喷嘴射洒于囊心物表面,而使囊心物悬浮的热气流将溶剂挥干,囊心物表面便形成囊材薄膜而得微囊。
4、多孔离心法
利用离心力使囊心物高速穿过囊材的液态膜,再进入固化浴固化制备微囊的方法称为多孔离心法(multiorifice-centrifugalprocess)。
(三)化学法
利用溶液中单体或高分子通过聚合反应或缩合反应,产生囊膜制成微囊,这种微囊化的方法称为化学法。
1、界面缩聚法
界面缩聚法亦称界面聚合法。
本法是在分散相(水相)与连续相(有机相)的界面上发生单体的缩聚反应。
2
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