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(2)明胶酶(MMP2,9)。
(3)间质溶解素(MMP3,10,11)。
(4)模型MTMMPs(MMP14,15,16,17,24,25)。
(5)其他亚群(MMP7,12,20,23)。
MMPs能直接切断软骨的II型胶原和蛋白聚糖,使软骨的拱形纤维结构破坏、受损,软骨失去弹性,其包绕胶原纤维的分子筛滤过作用下降,关节软骨易受到降解酶的作用而破坏,而且由于MMP特异性地裂解胶原分子,致使胶原网受到破坏,本来被关节软骨ECM包埋的软骨细胞暴露于炎性因子的解决之下,最终致使骨关节炎的发病[2]。
MMPs在骨关节炎的滑膜、软骨组织都可产生,初始产物为没有活性的酶原形式RPPro-MMPs,当被尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)激活的纤溶酶裂解后,活化为具有活性的形式MMPs。
每种MMPs可在细胞内或细胞外被激活,许多有活性的MMPs也能激活其他MMPs酶原,形成瀑布效应。
有研究[3]说明在OA的病理进程中,关节滑膜细胞及软骨细胞分泌过量的MMPs,打破了MMPs及其抑制剂TIMPs的平稳,在力学负荷和炎性因子的作用下,关节软骨抗应力的能力降低,软骨细胞发生凋亡,细胞外基质成份游离出软骨,最终软骨被破坏[4]。
2MMPs各亚型在骨关节炎中的作用
由于MMPs不同亚型对各基质成份的降解能力存在专门大的不同,许多学者以为它们在软骨退变的不同时期所起的作用也可能各有偏重[5]。
其中胶原酶、基质溶解素和胶原酶的作用是决定性的。
胶原酶目前所发觉的3种胶原酶都在关节软骨中成活性状态,即MMP-一、MMP-八、MMP-13。
它们以胶原酶原的形式散布在各自所特异性降解的胶原周围,在受到刺激时表达上调,激活并降解这些胶原。
(1)MMP-1又名间质胶原酶,散布普遍,其要紧由成纤维细胞分泌,是成纤维细胞型胶原酶,可切割I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅶ、Ⅷ、X型胶原、明胶、可聚蛋白多糖和细胞粘合素。
在正常软骨中很难发觉,但在OA软骨中那么有明显升高,而且其作用对象主若是新生成的II型胶原。
在病理状态下,软骨细胞大量产生MMP-1并激活,作用于软骨基质Ⅱ型胶原α链上的Gly775-Leu/Ile776位点,使Ⅱ型胶原裂解,网架结构破坏,固相结构中的蛋白多糖流失或分解,软骨基质降解速度明显加速,软骨发生破坏和缺损,致使骨性关节炎发病[6-7]。
有学者发觉,只有操纵了MMP-1的活性后,培育基中新生成的Il型胶原才明显增加[8]。
(2)MMP-8即中性粒细胞胶原酶。
其作用是在ASn341-PHe342和GLu373-Ala374位点降解蛋白多糖和降解基质胶原。
正常软骨中可测到MMP-8的表达,但OA时其mRNA的表达明显升高。
现在MMP-8降解胶原和黏白多糖的能力增加,说明该酶在OA的病理转变扮演着重要的角色,但也有学者以为MMP-8在OA并无特意性的增加[9]。
(3)MMP-13又称为胶原酶-3,与OA关系紧密,但滑膜细胞不能合成,能够优先降解透明软骨特点性Ⅱ型胶原,是所知的酶中最有效的Ⅱ型胶原纤维降解酶[10]。
其降解能力是MMP-8的10倍。
它可直接降解软骨基质中Ⅱ型胶原,且其它许多MMPs亚型对Ⅱ型胶原降解需要通过它发挥作用。
其可分解Ⅱ型胶原Gly794-Leu795之间的肽键,形成了一个具有794个氨基酸的Ⅱ型胶原3/4片段和具有266个氨基酸的Ⅱ型胶原1/4片段,随后这2个胶原前体片段的三螺旋结构解螺旋,并进一步由其他蛋白水解酶降解。
基质降解素包括基质降解素-一、-二、-3三种。
(1)基质降解素-1(MMP-3)在OA中起着很重要的作用。
既往研究说明,OA患者的血清和关节液中MMP-3含量较健康人增高,同时有研究[11-13]说明0A关节软骨及滑液中MMP-3表达增高水平与软骨破坏程度相一致。
MMP-3可由软骨细胞、成纤维细胞、成骨细胞分泌,MMP-3不能直接降解Ⅱ型胶原,但可参与间质胶原酶的激活而降解Ⅱ型胶原,不仅降解多种细胞外基质,而且还可激活其他蛋白酶原,其它蛋白酶可降解前肽区中的诱饵区从而暴露了MMP-3易于裂解的位点,同时激活MMP-l,-3,-9,-13酶原,从而产生瀑布放大效应,进一步加速了软骨的破坏[14]。
在OA时,软骨损伤部位显现缺氧和代谢产物堆积而显示出的酸性环境更有利于MMP-3发挥降解作用。
MMP-3还能够通过降低激活纤溶酶原而下调与细胞有关的纤溶酶活性,也能够水解抗纤溶酶(a-AP),从而增进纤溶酶介导的蛋白酶解[15]。
(2)基质降解素-2(MMP-10)和基质降解素-3(MMP-11)在关节炎中的相关研究较少。
明胶酶在中性环境下明胶酶(MMP-2,-9)有活性,具有降解变性Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原明胶的特异能力,也可切割天然Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅺ型胶原,对纤维结合素、弹性蛋白也有必然作用:
(1)MMP-2来源于广谱的间质细胞。
有的学者发此刻正常马关节(软骨和滑膜)只含有MMP-2酶原,而骨关节炎关节中那么不仅可见MMP-2酶原和而且有活化的MMP-2[16]。
说明MMP-2在关节炎的发生进程中确实起到了必然的作用。
(2)MMP-9又称明胶酶13,是一种糖化蛋白酶,可来自外周血中性粒细胞和单核细胞,专门是血多形中性粒细胞分解后可释放大量MMP-9。
同时MMP-9也可来源于破骨细胞,说明它除基质消化功能外更是一个重要的骨破坏因素。
而且与MMP-1不同,MMP-9的基因表达位于深层软骨而不在表面,显示出它对骨损坏的位置优势。
在髋关节炎患者中,可发觉MMP-9与髋关节的迅速破坏呈正相关,一样的结果也别离出此刻颞颌关节与膝关节[17]。
其他类型的MMPImai报告MMP-7对蛋白多糖的降解活性是MMP-3的~倍,而且可激活MMP-2和MMP-9对型胶原进一步裂解[18],在OA软骨的退化中起着必然的作用。
刘谟震等人以为MMP-12在骨关节炎的发病进程中也起到必然的作用[18]。
剩余的基质金属蛋白酶在关节炎中的研究很少,尚须进一步探讨。
3TIMPs的分类与作用
机体内存在的基质金属蛋白酶抑制物包括非特异性抑制剂和TIMPs。
TIMPs是一种内源性的、散布普遍的低分子蛋白质,能特异性抑制MMPs活性。
目前已发觉4种亚型(TIMP-1至TIMP-4)。
TIMP分子包括2个蛋白质结构域,N端结构域拥有MMP抑制活性,C端结构域可能与明胶酶原的蛋白定位或复合物的形成有关。
保守性最强的区域是N端的前22个氨基酸残基(在信号肽断裂位点周围),在这位点中的第7个组氨酸和第9个甘氨酸与Zn2+的彼此作用尤显重要[19]。
TIMPs可由滑膜及软骨细胞合成,可与活化的MMPs1:
1形成不可逆的非共价结合,抑制MMPs对基质蛋白质的降解。
TIMP-1是N-乙酰糖基化蛋白,能抑制绝大多数的MMP,可与MMP-9前体及有活性的MMP-1,-3,-9形成高度亲和的,非共价键结合的复合物。
TIMP-2是一种非糖基化蛋白,与MMP-2有很强的亲和力,要紧抑制MMP-2活性,对MMP家族其他成员的活性也有抑制作用,能阻断所有被激活的MMP的水解酶活性[20-21]。
TIMP-3也是非糖基化蛋白,是全功能MMP抑制剂,对MMP-2,-9,胶原酶-1及基质溶素的抑制作用相似[22]。
它抑制MMP-2,7作用稍强于MMP-1,-3,-9。
在正常关节中MMPs与TIMPs的表达量极低,而在OA患者关节软骨和滑膜MMPs的表达明显增高[20]。
在OA的病理进程中,关节滑膜细胞及软骨细胞分泌过量的MMPs,打破了MMP-TIMP的平稳,造成对关节软骨ECM的过度降解,使软骨慢慢显现糜烂、溃疡、缺失等一系列退行性变。
李德达[23]通过实验研究发觉OA组与正常对照组相较,MMP-3升高约10倍,而TIMP-1那么升高了5倍,即MMP-3增高的幅度比TIMP-1要大,二者间的平稳被破坏而增进了关节软骨的降解。
Handa[24]研究发觉,生理程度的静压力是一种能够刺激蛋白多糖和TIMP-1生成的因素。
可是当压力过大(>30atm)或过小(<1atm),即软骨面受力不均或异样时,会致使软骨细胞MMP-3分泌增多和TIMP-1分泌减少,从而引发关节软骨退变。
在力学负荷和炎性因子的作用下,关节软骨抗应力的能力降低,软骨细胞发生凋亡,细胞外基质成份游离出软骨,最终软骨被破坏[25]。
4展望
MMPs的发觉已有40连年.但MMPs在OA中作用的研究最近几年才被重视。
随着现代科学的迅猛进展及国内外学者的深切研究,相信以后在分子水平不断研究的基础上,对OA软骨基质大分子物质MMPs的功能、作用机制等方面的探讨将会取得进一步进展,为OA理想医治方案提供理论基础。
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