树突状细胞影响GMCSF预防儿童非霍奇金淋巴瘤化疗相关感染的随机Word格式文档下载.docx
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3.4
治疗方案……………………………………………………………………
5
3.5
试验期间观察………………………………………………………………
6
3.6
研究终点…………………………………………………………………….
3.7
技术路线……………………………………………………………………
3.8
不良反应评价………………………………………………………………
7
4.
统计分析方法………………………………………………………………
5.
参考文献……………………………………………………………………
1.研究背景
1.1复发/难治性多发性骨髓瘤治疗现状
多发性骨髓瘤(MultipleMyeloma,MM)是骨髓克隆性恶性浆细胞疾病,以异常M蛋白生成、溶骨性骨病为特征。
作为最常见的骨髓原发性肿瘤之一,MM在美国的发病率约为十万分之4.8~8,据统计美国共有21700例MM患者,仅2012年一年就有6020例患者因MM死亡1。
在上世纪七八十年代,第一次复发后使用传统化疗为基础的方案中位生存期<2年。
最近20年来,自体造血干细胞移植和新药(沙利度胺、硼替佐米和来那度胺)的使用使MM患者的生存大大的延长了。
在复发/难治MM患者人群中联合传统化疗方案和确证有效的新药可以将缓解率提高到88%,使中位生存期延长到3年2。
但是MM依然是不可治愈性疾病,几乎所有的患者都将复发,并对某些治疗方案产生耐药。
目前对复发/难治性MM的治疗尚无标准方案,主要根据疾病因素和患者因素进行选择,疾病因素包括既往治疗缓解时间、复发侵袭性;
患者因素包括合并症、年龄、一般情况和前驱治疗毒性等。
在复发/难治性MM中硼替佐米单药治疗缓解率为25%-35%3,4。
III期临床研究APEX试验5显示,在复发/难治MM(RRMM)患者中,硼替佐米单药较高剂量地塞米松明显获益,缓解率(43%对比18%,p<0.001)、进展时间(TTP;
6.2个月对3.5个月,p<0.001)、1年OS(80%对66%,p<0.003)均占优。
尽管硼替佐米联合地塞米松后缓解率提高18-34%,但仍然有较大的提高空间。
另外复发患者多意味着存在着多药耐药的骨髓瘤细胞,可能较难通过单一作用机制克服,因此某些通过调控骨髓瘤细胞生长新靶点或新信号通路的药物可能能够改善临床疗效和预后。
1.2西达本胺的抗骨髓瘤作用
西达本胺(CS055)是一种新型苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi),主要选择性抑制I类HDAC,如HDAC1,2,3,10等的代谢活性。
前期研究显示西达本胺能够在血液和淋巴系统恶性肿瘤细胞中导致生长停滞或凋亡,激活NK细胞和抗原特异性的CD8+细胞毒T淋巴细胞介导的抗肿瘤细胞免疫反应,逆转上皮细胞向间质细胞转变,逆转肿瘤细胞耐药机制6-9。
I期研究显示西达本胺口服剂量在进展期实体瘤或淋巴瘤病人中普遍耐受良好,药代动力学良好,可带来持久强大的组蛋白乙酰化(单次给药后持续超过72小时)10。
在复发、难治性外周T细胞淋巴瘤的II期临床试验11中口服西达本胺30mg每周两次,ORR可达28%,其中14%为CR/CRu,中位PFS为2.1个月,中位OS为21.4个月,大多数不良反应为1-2级AE,最常见≥3级AE为血小板减少(22%)、白细胞减少(13%)和中性粒细胞减少(11%)。
这些结果显示了西达本胺在血液肿瘤中的有效性和安全性。
在骨髓瘤中许多不同的HDACi也在试验其有效性和安全性,其中Vorinostat和panobinostat是临床证据最充足的两个。
VANTAGE095II期临床试验12在143例硼替佐米耐药的RRMM患者取得了11%ORR和47%的SD,VANTAGE088III期临床试验13中,对比硼替佐米+安慰剂对照,硼替佐米+vorinostat取得了显著的ORR、CBR和PFS获益。
Panobinostat方面,PANORAMA2II期临床试验14中联合硼替佐米、地塞米松方案在硼替佐米复发、难治患者中获得34.5%的ORR和52.7%的CBR;
PANORAMA1III期临床试验15证实,HDACi联合硼替佐米、地塞米松的方案显著提高了ORR、CRR、PFS,并最终延长OS将近3个月(33.6个月比30.4个月),从而促使FDA批准在至少2线方案后RRMM中临床应用的适应证。
西达本胺在MM中的相关研究相对落后,一项研究16显示,西达本胺能够显著抑制骨髓瘤细胞系RPMI8226和H929的细胞增殖,上调p21蛋白,使细胞周期停滞于G0/G1期,DNA损伤相关蛋白γH2AX、pATM及凋亡相关蛋白CleavedCaspase-3表达水平升高;
抑制SIRT1基因的转录及表达,上调组蛋白H4K16的乙酰化水平;
下调自噬相关基因ATG7和LC3的转录和表达。
上述研究结果表明,在复发多发性骨髓瘤患者中西达本胺等HDACi与其他化疗药物无交叉耐药,而且与硼替佐米联合使用有助于克服硼替佐米耐药,提高有效率,没有见到影响患者完成治疗的副作用,是在目前SFDA批准上市的复发难治性骨髓瘤治疗用药中潜在的合理选择。
本研究拟对不适合移植的复发/难治性成人多发性骨髓瘤患者,接受西达本胺、硼替佐米、地塞米松方案治疗,评估临床疗效及安全性。
观察的指标包括近期疗效、远期疗效、毒副作用,为复发/难治性多发性骨髓瘤患者个体化化疗方案选择提供依据。
2.研究目的
评估西达本胺、硼替佐米、地塞米松方案治疗复发/难治性MM的评估临床疗效及安全性。
3.研究计划
3.1试验药品
西达本胺:
爱谱沙®
,深圳微芯生物,口服药片剂,遮光密封25°
C以下保存。
硼替佐米:
万珂,西安杨森制药有限公司,避光不超过20°
C保存。
地塞米松:
注射液/口服药片剂(江苏神龙药业有限公司,辅仁药业集团有限公司),室温避光保存。
3.2试验设计
本试验为前瞻性、单中心、单臂、II期临床研究。
计划入组80人,均采用西达本胺、硼替佐米、地塞米松方案治疗,作为主要终点评估完全缓解(CR)率(CRR)和总缓解率(ORR;
定义为达到严格意义完全缓解[sCR]、完全缓解[CR]、很好的部分缓解[VGPR]和部分缓解[PR]的最佳总缓解比例)。
同时也希望作为次要终点初步探讨无进展生存(PFS)、总体生存(OS)和安全性数据。
依据一般II期临床研究规则,考虑在50例左右时做一个初步分析,通过与历史研究的数据(即文献报道复发/难治性MM中VD方案的临床研究结果)比较,确定最终研究所需的病例数。
3.3试验人群
入选标准:
(1)年龄≥18岁;
(2)既往曾经接受过规范骨髓瘤治疗但是有复发或治疗无效,明确确诊为复发/难治性多发性骨髓瘤的住院或门诊患者,有可测量疾病;
(3)ECOG≤2;
(4)既往未接受西达本胺药物治疗;
(5)预期生存期≥3个月;
(6)无自体干细胞移植适应症或无自体干细胞移植意愿;
(7)谷丙转氨酶、谷草转氨酶在正常值上限的3倍以下、总胆红素在正常值上限2倍以下。
肌酐清除率≥90ml/min。
血小板计数≥20*10^9/L,血红蛋白≥70g/L,绝对中性粒细胞计数≥0.5*10^9/L;
(8)患者同意使用避孕措施,育龄期女性患者在入组前须明确妊娠试验阴性;
(9)签署知情同意。
排除标准:
(1)心肝肾肺功能异常不能耐受化疗者;
(2)未控制糖尿病者;
(3)感染乙肝、丙肝、HIV活动期患者;
(4)严重外周神经毒性或既往硼替佐米不能耐受的患者;
(5)其他不符合入组标准者。
中止标准:
(1)患者自行退出治疗;
(2)违反临床试验方案者;
(3)试验中出现严重不良反应终止治疗者;
(4)研究者认为患者不再适合继续完成临床试验者。
3.4治疗方案
所有符合入组条件的患者采用西达本胺、硼替佐米、地塞米松:
西达本胺30mgbiwpo,硼替佐米1.3mg/m2scqw,地塞米松40mgpoqw,每28天一疗程,最多9个疗程,直到进展或最大缓解后2疗程或毒副作用不可耐受;
其他辅助治疗措施:
患者出现感染时,根据病情、按照感染治疗常规使用抗生素;
WBC下降至4.0*10^9/L后加用粒细胞集落刺激因子(G-CSF:
瑞白®
、齐鲁制药,或北京双鹭药业股份有限公司或其他临床规范用药)50ug/kgwt;
存在骨病的无禁忌症的患者给予唑来膦酸(因力达®
、新时代药业,或江苏正大天晴药业股份有限公司或其他临床规范用药)Q4W治疗;
存在病毒感染危险因素的无禁忌症的患者给予阿昔洛韦口服预防;
其他辅助治疗措施按临床常规处理,并详细记录。
出现化疗毒性,剂量调整:
每周期化疗前验证以下参数:
血小板计数应≥50*10^9/L,ANC应≥1.0*10^9/L,非血液学毒性应缓解至1级或基线水平。
结束化疗后进入西达本胺维持治疗,持续至疾病进展或毒副作用不可耐受。
3.5试验期间观察
入组时需观察记录患者临床症状、合并症情况,进行体格检查、体能评分、血尿常规、血液生化、肝肾功能检查,完成血清蛋白电泳、免疫固定电泳,轻链型患者需完成游离轻链检测,完成骨髓穿刺进行涂片、流式细胞学检查,影像学检查需完成全身骨显像(ECT)或PET/CT。
疗效评估:
每疗程前复查血清蛋白电泳、免疫固定电泳、游离轻链检测(必要时),在第2、4、6、8周期前完成骨穿涂片、流式细胞学复查,有局部骨质破坏或髓外浆细胞瘤者可复查影像学。
进入维持阶段后每三个月进行一次上述复查。
3.6研究终点
(1)主要终点:
完全缓解(CR)率(CRR)
总缓解率(ORR);
(2)次要终点:
无进展生存(PFS)
总体生存(OS)
安全性数据
(3)探索性终点:
流式细胞学检测MRD;
PETCT监测MRD
不适合移植的复发/难治性成人MM
3.7技术路线
筛选入组
西达本胺30mgbiwpo,Bor1.3mg/m2scqw,dxm40mgpoqw,q4w
主要终点:
观察CRR、ORR;
次要终点:
观察PFS、OS、安全性
探索性终点:
MRD
3.8不良反应评价
观察并记录药物使用过程中的不良反应,不论严重与否,不论是否与治疗药物有关,必须在病例报告表上加以记录,包括:
不良反应的表现类型、发生时间、严重程度、持续时间、治疗措施与结果。
由研究者评估不良反应与试验药物的关联,按肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、无关五级进行分析,前三者计为不良反应,统计不良反应发生率。
按照CTCAE4.0对不良反应的定义(见表2),3级以上定义为严重不良反应,统计不良反应和严重不良反应发生率。
表2不良反应分级标准(NCICTCAE4.0)
级别
定义
1级
轻度AE;
无症状或轻微;
仅为临床或诊断所见;
无需治疗
2级
中度AE;
需要较小、局部或非侵入性治疗;
与年龄相当的工具性日常生活活动受限。
工具性日常生活活动指做饭、购买衣物、使用电话、理财等
3级
重度AE;
严重或者医学上有重要意义但不会立即危及生命;
导致住院或者延长住院时间;
致残;
个人日常生活活动受限。
个人日常生活活动指洗澡、穿脱衣、吃饭、盥洗、服药等,并未卧床不起
4级
危及生命或失去生活自理能力的AE
5级
因AE导致的死亡
4.统计方法
各组观察指标数据采用以下统计分析方法:
①正态计量资料用均数±
标准差表示,采用单因素方差分析;
②偏态数据用中位数和四分位数间距表示,采用秩和检验;
③计数资料用频数表示,采用卡方检验(若有25%的理论数小于5采用fisher精确检验);
④分别采用Logistic回归和cox回归进行多因素分析。
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