灭菌无菌工艺验证指导原则sterileasepticprocessvalidationguidelineWord文件下载.docx
- 文档编号:19137940
- 上传时间:2023-01-04
- 格式:DOCX
- 页数:25
- 大小:51.02KB
灭菌无菌工艺验证指导原则sterileasepticprocessvalidationguidelineWord文件下载.docx
《灭菌无菌工艺验证指导原则sterileasepticprocessvalidationguidelineWord文件下载.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《灭菌无菌工艺验证指导原则sterileasepticprocessvalidationguidelineWord文件下载.docx(25页珍藏版)》请在冰豆网上搜索。
1)湿热灭菌;
2)干热灭菌;
3)辐射灭菌;
4)气体灭菌;
5)除菌过滤。
按工艺的不同分为最终灭菌工艺(sterilizingprocess)和无菌生产工艺(asepticprocessing)。
其中最终灭菌工艺系指将完成最终密封的产品进行适当灭菌的工艺,由此生产的无菌制剂称为最终灭菌无菌药品,湿热灭菌和辐射灭菌均属于此范畴。
无菌生产工艺系指在无菌环境条件下,通过无菌操作来生产无菌药品的方法,除菌过滤和无菌生产均属于无菌生产工艺。
部分或全部工序采用无菌生产工艺的药品称为非最终灭菌无菌药品。
基于无菌药品灭菌/除菌生产工艺的现状,本指导原则主要对在注射剂与无菌原料药的生产中比较常用的湿热灭菌与无菌生产工艺进行讨论。
本指导原则中的湿热灭菌工艺验证主要包括灭菌条件的筛选和研究,湿热灭菌的物理确认,生物指示剂确认等内容;
无菌生产工艺验证主要包括无菌分装、除菌过滤、培养基模拟灌装、过滤系统的验证等验证内容。
Sterilemethodinclude:
moistheatsterilization;
dryheatsterilization;
Radiationsterilization;
gassterilization;
asepticfiltration.Sterileprocesscanbedividedinto:
sterilizingprocessandasepticprocessing.Finalsterileproductusesterilizingprocess,moistheatsterilizationandradiationsterilizationbelongtothiscategory.Asepticproductionprocessmeans:
productsterileproductinasepticenvironmentanduseasepticoperation,bothsterilefiltrationandasepticproductionbelongtosterileproductionprocesses.Drugthatpartorthewholeprocessuseasepticprocesswascallednon-finalsterileproducts.Thisguidancefocusesondiscussionswithmoistheatsterilizationandasepticprocessing.Moiststerilizationprocessvalidationmajorincludeselectandresearchonsterilizationconditions,physicalconfirmation,biologicalindicatorsconfirmationetc.asepticproductionprocessvalidationbacteriamainlyincludesterilepackaging,sterilizationfiltration,mediasimulationfilling,filtrationsystemvalidationetc.
最终灭菌工艺和无菌生产工艺实现产品无菌的方法有本质上的差异,从而决定了由这两类工艺生产的产品应该达到的最低无菌保证水平的巨大差异。
最终灭菌无菌产品的无菌保证水平为残存微生物污染概率≤10-6,非最终灭菌无菌产品的无菌保证水平至少应达到95%置信限下的污染概率<
0.1%。
由此可见,非最终灭菌无菌产品存在微生物污染的概率远远高于最终灭菌无菌产品,为尽量减少非最终灭菌无菌产品污染微生物的概率,鼓励企业在生产中采用隔离舱等先进技术设备。
ThelowestSALbetweensterilizingprocessandasepticprocesshasgreatdifferences.SterilizingprocessSAL≤10-6,asepticprocessingSALis:
limitofpollutionprobabilityunderthe95%confidenceis<
0.1%.Thusitcanbeseen,probabilityofmicrobialcontaminationofasepticprocessishigherthanthesterilizingprocess.Toreducetheprobabilityofmicrobialcontaminationofasepticprocess,weinspirethatthecompanyuseisolatorinproductionprocess.
基于质量源于设计的药品研发与质量控制的理念,为保证无菌药品的无菌保证水平符合要求,研发者在产品的研发过程中应根据药品的特性选择合适的灭菌方式,并系统地评估生产的各环节及各种因素对无菌保证水平的影响,根据风险的高低与风险发生的可能性等来针对性地验证灭菌工艺的可靠性,验证的内容、范围与批数等取决于工艺与产品的复杂性以及生产企业对类似工艺的经验多少等因素。
只有在研发中经过系统而深入的研究与验证,获得可靠的灭菌工艺,并在日常的生产过程中严格执行该工艺,才能真正保证每批药品的无菌保证水平符合预期的要求。
当然,在药品的整个生命周期内,随着对所生产的药品的特性和生产工艺等的了解越来越全面和深入,灭菌工艺也在不断的完善,此时就会涉及到对变更后的工艺如何进行验证的问题,本指导原则也适用于此种情况。
由于灭菌/除菌工艺验证的工作在我国开展的时间不长,基础还不牢靠,因此必然在实际工作中会遇到很多难以预料的问题,故本指导原则只是一个一般性原则,药物研发者应从药物研发的客观规律出发,具体问题具体分析,必要时根据实际情况采用其他有效的方法和手段。
同时,本指导原则作为阶段性产物,必将随着药物研究者与评价者对灭菌工艺研究与验证的认知加深,而不断进行修订与完善。
Tocomplyqualitybydesignconcept,thedevelopprocessshouldselectsuitablesterilemethodaccordingtodrugfeaturesandsystematicassesstheimpactofallthesegmentandfactorsinproductiontoSAL,andvalidatethesterileprocessaccordingtorisklevelandprobability,thevalidationcontentandbatchesweredecidedontheprocesscomplexityandexperience.Inthewholeproductlifecycle,thesterileprocesswillbemoreandmoreperfect,astheknowledgeoftheproductandtheprocessbecomemoreandmorecomprehensiveandin-depth,thusweencountertheproblem:
howtovalidatethechangedsterileprocess.Thisguidelinewillalsosuitableforthissituation.Thisguidelineonlyprovidedageneralprinciple,thecompanyneedanalysiscombinedwithspecificcase.Meanwhile,thisguidelineisaperiodicproductandneedtobemodifiedtobecomemoreandmoreperfect.
2制剂湿热灭菌工艺
Moistheatsterileprocess
2.1湿热灭菌工艺的研究
Studyonmoistheatsterileprocess
2.1.1湿热灭菌工艺的确定依据
Determinationbasisofmoistheatsterileprocess
灭菌工艺的选择一般按照灭菌工艺的决策树(详见附件1)进行,湿热灭菌工艺是决策树中首先考虑的灭菌工艺。
湿热灭菌法是利用高压饱和蒸汽、过热水喷淋等手段使微生物菌体中的蛋白质、核酸发生变性而杀灭微生物的方法。
高温在杀灭微生物的同时,可能对药品的质量也有所影响。
如果产品不能耐受湿热灭菌,则需要考虑采用无菌生产工艺。
所以,对于药品的灭菌工艺的考察和确定,首先是考察其能否采用湿热灭菌工艺,能否耐受湿热灭菌的高温。
目前湿热灭菌方法主要有两种:
过度杀灭法(F0≥12)和残存概率法(8≤F0<
12)。
用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺,则应该按照无菌生产工艺要求。
以上两种湿热灭菌方法都可以在实际生产中使用,具体选择哪种灭菌方法,在很大程度上取决于被灭菌产品的热稳定性。
药物是否能耐受湿热灭菌工艺的高温,除了与药物活性成分的化学性质相关外,还与活性成分存在的环境密切相关,所以在初期的工艺设计过程中需要通过对药物热稳定性进行综合分析,以确定能否采用湿热灭菌工艺。
Sterileprocesswasdecidedbysterilizationprocessofdecisiontree.Moistheatsterileprocessispreferred.Theproductshouldconsiderabouttouseasepticprocessifitcan’tusemoistheatsterileprocess.So,thefirstworkistodecidewhethertheproductcanusemoistheatsterileprocess,whethertheproductcantoleratehightemperature.Current,therearemainlytwomoistheatsterilemethods:
Overkillmethod(F0≥12)andprobabilityofsurvival(8≤F0<
12).UseasepticprocessifsterilemethodF0<
8.Whethertheproductcantoleratethehightemperatureofthemoiststerileprocessisdecidedbothonthechemistryofthedrugactiveingredientandactiveingredientspresenceenvironment,soacomprehensiveanalysisofdrugthermalstabilityshouldbetakenanddecidewhethercanusemoistheatsterileprocessininitialprocessdesignprocess.
2.1.1.1活性成分的化学结构特点与稳定性
Chemicalstructurecharacteristicsandstabilityoftheactiveingredient
通过对活性成分的化学结构进行分析,可以初步判断活性成分的稳定性,如果活性成分结构中含有一些对热不稳定的结构基团,则提示主成分的热稳定性可能较差。
在此基础之上,还应该通过设计一系列的强制降解试验对活性成分的稳定性做进一步研究确认,了解活性成分在各种条件下可能发生的降解反应,以便在处方工艺的研究中采取针对性的措施,保障产品能够采用湿热灭菌工艺。
Throughtheanalysisofthechemicalstructureofactiveingredients,canpreliminaryassessmentthestabilityoftheactiveingredient,ifthestructureoftheactiveingredientcontainssomethermalinstabilitystructure,indicatesthatthethermalstabilityoftheprincipalcomponentmaybepoor.Onthisbasis,designaseriesofforceddegradationtesttoqualifythestabilityofactiveingredientstounderstandtheactiveingredientsinthepossibilityofdegradationreactionunderdifferentconditionsisneeded.
2.1.1.2处方工艺的研究
Prescriptioncraftresearch
在对活性成分的结构特点与稳定性进行研究的基础上,可以有针对性的进行处方工艺的优化研究。
如活性成分易发生氧化反应,则需要考虑是否需要在工艺中去除氧并采取充氮的生产工艺,或在处方中加入适宜的抗氧剂;
如活性成分的稳定性与pH值相关,则需要通过研究寻找最利于主成分稳定性的pH值,当然此时需要关注该pH值在临床治疗时能否接受;
如果主成分是因为某些杂质的存在影响了稳定性,则需要通过适宜的手段去除相关的杂质;
如果是主成分在某种溶剂系统中稳定性较差,则需要考虑更换溶剂系统,此时同样需要考虑所选用的溶剂系统在临床应用时能否被接受;
湿热灭菌的不同灭菌温度和灭菌时间的组合对产品的稳定性的要求有所不同,可以在保证提供所需的SAL的基础上,通过灭菌时间和灭菌温度的调整来确定药物可以耐受的湿热灭菌工艺。
Thestudyofthestructurecharacteristicsandstabilityoftheactiveingredientscandirectlyhelpprescriptionprocessoptimizationresearch.Forexample:
iftheactiveingredienteasytohappenoxidationreaction,thentheprocessdesignwillconsiderabouttoadddeoxidizeandfillnitrogenprocedures.Differentsteriletemperaturecombinationdifferentsteriletimehavedifferentstabilityrequirement,sowecanestablishtheproductsterileprocessbymodulationthesteriletemperatureandsteriletime,onthebasisofanadequateSAL.
总之,需要通过各个方面的研究,使药物尽可能的可以采用湿热灭菌工艺。
只有在理论和实践均证明即使采用了各种可行的技术方法之后,活性成分依然无法耐受湿热灭菌的工艺时,才能选择无菌保证水平较低的无菌生产工艺。
Overall,moistheatsterileprocessisthebestchoice.Theasepticproductionprocessisusedonlywhenactiveingredientisstillnotoleranceofmoistheatsterilizationprocessaftertryavarietyofresearch.
2.2.1.3稳定性研究stabilitystudy
无论使用何种设计方法,都需要进行最终灭菌产品的稳定性研究。
考察最终灭菌程序对产品性质稳定性影响的试验可包括产品的降解、含量、pH值、颜色、缓冲能力以及产品的其它质量特性。
灭菌时,杀灭微生物的效果和活性成分的降解都随着时间和温度而累积。
这意味着加热和冷却的变化将影响产品的稳定性,同时影响杀灭效果。
因此,稳定性研究用样品最好选取处于最苛刻的灭菌条件的产品,如:
可采用在热穿透试验中F0最大的位置上灭菌的产品进行稳定性考察,以确保灭菌产品的质量仍能符合要求。
Nomatterusewhatkindofdesignmethod,thestudyonthestabilityofthefinalsterilizationproductsisrequired.Thefinalsterilizationprocessmaybehaveaninfluenceonstabilitystudy,sothetestcanincludethedegradationofproducts,content,pHvalue,color,bufferingcapacity,andotherqualityattributes.
2.1.2过度杀灭法的工艺研究processresearchofoverkillmethod
通常来说,与残存概率法相比,过度灭杀法所需的被灭菌品开始生产阶段和日常监控阶段生物负荷的信息较少,但是过度杀灭要求的热能比较大,其后果是被灭菌品降解的可能性增大。
Overkillmethodneedlessinformationofthebioburdenmonitordatabeforesterilization,butitneedmoreenergy,sothedegradationpossibilityofsterilizedgoodsincreased.
过度杀灭法的目标是确保达到一定程度的无菌保证水平,而不管被灭菌产品初始菌的数量及其耐热性如何。
过度杀灭法假设的生物负荷和耐热性都高于实际数,而大多数微生物的耐热性都比较低,很少发现自然生成的微生物的D121℃值大于0.5分钟。
因此,过度杀灭的灭菌程序理论上能完全杀灭微生物,从而能提供很高的无菌保证值。
由于该方法已经对生物负荷及耐热性作了最坏的假设,从技术角度看,对被灭菌品进行初始菌监控就没有多大必要了。
但这并不意味着生产过程中对污染可以完全不加控制。
仅从控制热原的角度,也应当遵循工艺卫生规范,控制产品的微生物污染。
如果实际生产中能够严格遵循GMP的要求,这一点是可以实现的。
Asoverkillmethodassumedbioburdenandheatresistancearehigherthantheactualnumber(mostofthemicrobialheatresistanceislow,itishardtofindanaturallyoccurringmicroorganismswithD121℃>
0.5min),so,Intheorytheoverkillmethodcancompletelykillmicroorganisms.Asthismethodhaveassumetheworstbioburdenandheatresistance,sofromatechnicalpointofview,theinitialbacteriamonitorbeforesterilizationisnotnecessary.Butitdoesn’tmeansthemicrobecontrolinproductionprocessisnotnecessary,weshouldcontrolmicrobeatleastforonereason:
tocontrolpyrogen.
2.1.3残存概率法的工艺研究Survivalprobabilitymethodtechnologyresearch.
与过度杀灭法相比,残存概率法方法所需的信息量要大得多,包括被灭菌品生产开始阶段及常规生产阶段的信息、指示菌(对灭菌程序呈现强耐热性的试验菌)以及生物负荷的信息。
只有积累了这类有价值的信息后,才能制定比过度杀灭法F0值低的热力灭菌程序,同时产品的无菌保证水平不会降低。
使用热力较低灭菌程序更有利于药品的稳定性,使产品的有效期延长。
正是因为这个原因,残存概率法更适合那些处方耐热性较差的最终灭菌产品。
Comparedwithoverkillmethod,survivalprobabilitymethodneedsmoreinformation,include:
beginningandroutineproductionphaseinformation,i
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 灭菌 无菌 工艺 验证 指导 原则 sterileasepticprocessvalidationguideline
![提示](https://static.bdocx.com/images/bang_tan.gif)
链接地址:https://www.bdocx.com/doc/19137940.html