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世界卫生组织于20世纪70年代指出,全球死亡患者中有1/3并不是死于自然疾病本身,而是死于不合理用药。
据不完全统计,20世纪国外报道的重大药害事件就有20起左右,累计死亡万余人,伤残数万人。
因此密切追踪国外重大药害事件发生发展的全过程,深入了解和掌握国外药害事件的处理方式以及对药品政策的影响,这对于尽快建立并完善合乎我国国情的药害救济制度,实现我国政府保障公众用药安全的目标,都可以提供确切可靠的案例分析与情报研究结果,以供作为分析问题、进行决策的基础。
142课题组:
国家食品药品监督管理局安监司和军事医学科学院,联系方式:
yanmin@cdr.gov.cn。
食品药品蓝皮书一药害有关概念界定与发展概况药害事件泛指由药品使用导致的患者生命或身体健康损害的事件,导致药害事件发生的原因有:
药品质量缺陷、医生或患者使用过错、正常使用情况下发生的不良反应损害和人为用药错误而导致药物损害,本研究所关注的国际重大药害案例主要是第一和第三类情况,未涉及因医师、药师或患者使用过错导致的药物损害情况。
1.药害相关概念药害(drugmisadventures)是用药固有的医源性意外风险,它使用药者因接受或遗漏用药而受到往往是非预期的、不能接受的伤害,其发生与原有疾病有关或无关,可能涉及人为及/或系统的差错、免疫学或特异质反应。
与药物不良反应(合格药品正常量用法的意外有害后果)相比,除两者都包括过敏与特异质之外,药害还可能与不合格药品(成分、包装、调配、标示问题)及不正常用法(适应症、用法、用量有误)有关。
药品质量缺陷引起的药害事件,在药害事件中占有较大的比例。
药品质量缺陷引起的药害事件的构成要件是:
①有患者使用药品并造成生命或身体健康损害的事实;
②药品属于假药或劣药,包括质量检验结果不符合规定的假药劣药,也包括依法按假药或劣药论处的假药劣药;
③患者生命或身体健康损害与所使用的假药劣药存在着因果关系。
药品不良反应,是指合格药品在按说明书正常使用下发生的与用药目的无关的有害反应。
药品不良反应在本质上是药品研制过程中形成,并固定于国家药品标准中的研制设计缺陷所导致的药害事件,即合格药品仍然可能存在对患者生命或健康的不当危害。
导致药品不良反应发生的风险因素,既有一些当今科学技术无法发现的风险因素,也有一些已经发现或应当发现的风险因素。
有相当一部分药害事件是合格药品因使用过错而引起的。
药品的使用过错是指违反药品说明书明示的使用要求,包括违反说明书明示的适应症(或功能主治)、用法用量、注意事项和配伍禁忌等。
药品使用过错主要来自医师的处方用药错误,也有来自药师的处方调配错误或护士工作失误。
对于因患者自身的原因造成的药品错误使用,所引起的损害由患者自行承担一切后果。
2.药害类型与药物不良反应(adr)相同,药害可分为a型和b型两个类型,c、d、242国际重大药害案例及其影响研究e、f4个附加类型。
过量用药一般引起a型反应,属药害而非adr。
a型(augmented):
不可预测、剂量相关、较易防治的药效过强;
b型(bizarre):
不一定可预测,与剂量、药效无关的特异反应,如过敏、特异质;
c型(continuous):
长期用药的慢性毒性,如止痛药胃损害、中草药肾病、抗精神病药所致迟发性运动障碍;
d型(delayed):
延迟至用药后若干月、年出现,如致畸、致癌;
e型(endingofuse):
停药后出现反跳,如肾上腺皮质功能不全;
f型(fellowdrug):
药物相互作用所致不良反应。
3.药害的发生率美国医学会、美国护理学会、美国医院药师学会于1994年联合召开的全美药害概况与预防研讨会纪要指出:
药害成为美国8%~10%病人入院的原因,65岁以上的老人入院有25%归咎于药害,有些市区的急诊部10%~15%的门诊者是因为药害求医、住院死亡者有0.2%由药害造成。
lawmuu等从美国1966~1996年30年中的4个电子数据选出39份前瞻性研究作汇总分析,指出住院者严重药物不良反应(adr)为6.9%,致死adr为0.32%。
由此推算美国1994年有221.6万例住院者发生严重adr;
有10.6万例为致命adr,占社会人口死亡原因第4位(均值)及第6位(下限)。
药害造成的严重损失已引起美国当局及舆论界高度重视。
国内调查发现,1981年武汉地区9所医院的住院死亡病例200份,用药不当导致或促成死亡者22例(11%);
广州市对3020份病例的回顾性调查提示不合理用药占591份(19.6%)。
2000年河南医科大学对河南省、市、县三级医院6081张门诊处方调查,不包括选药不当在内的不合理用药分别为4.28%、5.25%、6.07%,若包括选药的不合理性,此数值将可上升1~2倍。
因抗生素在我国的普遍应用,合理使用率只有50%左右,按平均30%的抗生素使用率,仅此一项不合理用药即占患者的15%。
无论从国外还是国内看,药害事件的发生率普遍较高,药害造成的严重损害应引起高度重视。
二药品责任的特殊性与药品责任的立法药品的两重性、优质性、可获利性、个体差异性、专用性等诸多特性决定对广大用药人群,或多或少地总会存在发生药害的可能,可能性的大小及严重程度与合理用药水平、药品研制流通诸环节的系统误差呈制约的关系。
342食品药品蓝皮书1.药品的安全性与有效性并重人们使用药品的目的在于诊断、治疗、预防以及减轻疾病,由于疾病对人的身体或精神有伤害的可能性,因此,药品必须具备改善这种伤害可能性的能力。
跟普通商品不同,药品必须具有这两方面要求:
一是消极性要求,即药品必须具有不加剧损害的安全性;
二是积极性要求,即药品必须具有诊断、治疗、预防及减轻疾病的有效性。
这两大要求缺一不可,由于安全性要求缺乏而导致的严重后果自不必多说,药品有效性缺乏亦会导致误诊、延误治疗,甚至是药源性疾病等严重后果。
因此,在治疗疾病,尤其是重大疾病时,如何平衡安全性和有效性就显得尤为重要。
2.药品危险的不可避免性和不可预测性是药三分毒,药品在有效治疗疾病的同时必然会带来一定的不利影响,从而不可避免地带来一定的危险。
因此,药品必须适当选择并谨慎使用,否则治疗的同时亦会产生损害结果,尤其对新药的使用在预期利益与预期危险中如何平衡取舍,是各国药品责任立法的重大课题。
药品危险的不可预料性是指基于当时在药物的制造、销售、使用方面的知识水平所限,无法得知药品所潜在的危险性。
尽管在药物的研发阶段做了大量试验,但由于受受试人群的数量、年龄以及试验的时间限制,有些危害在上市使用之前仍不能得到有效确认,因而也会产生不可预料的药害事故。
对于这种不可预料其危险的药物,临床试验设计与执行应是立法关注的重点。
此外,由于受害人多为群体,而且事件发生的时间、地点又无法预料,因此,诉讼以外的救济补偿制度应当如何建立亦属当务之急。
3.药品责任主体的复杂性药品的使用一般需要医疗人员的参与。
在国外的药品责任立法中,将医疗人员称为专业中间人(learnedintermediary)。
对于医疗人员,如何行使其说明义务及说明义务的范围,是探讨药品责任的重心,特别是医生和药师是法律规定的关键所在。
而对于药品所涉及的人员,除了药品制造者、销售者和进口商之外,还有医疗机构和行政部门的参与,这就使得责任主体变得更为复杂。
由于各个主体之间都有可能发生关系,所以责任的形成与分担就有可能受到影响,结果可能反而导致受害者不易获得补偿。
所以,对于药品责任的相关制度应明确到位,才能保护消费者的利益。
442国际重大药害案例及其影响研究4.药品行政管制严格性与损害弥补的迫切性药品与一般商品不同,属于政府严格管制的产品范畴。
各国政府对于用药安全也予以特别重视,从药品的研发、生产、销售乃至进口都有严格的行政规范。
以新药申请为例,其需要投入的财力之大,审批过程之复杂、严密,从研发到批准上市经历时间之长,都是一般商品所无法比拟的。
而且,对于药品的质量控制都有严格的操作规范,如glp、gcp、gmp、gsp等。
同时,对于药品上市后的不良反应报告亦有规定,如我国制定了《药品不良反应报告和监测管理办法》。
在这些方面,各国都制定了比一般商品更为严格、更为详尽的法律规范。
政府严格管制药品的目的就在于保证药品的安全性、有效性,但涉及药品责任问题时还会引起不少争议。
比如说经政府批准生产销售的药物,对于其所导致的损害是否可向政府请求赔偿?
对于如疫苗接种这类因强迫义务而导致的损害,又可否向政府求偿?
此外,药物事故不发则已,一旦发生就会涉及人身损害,受害者需要医治、恢复健康以及维持生存,受害者家属也需要解决丧葬、抚养等一系列问题。
因此,对人体健康、损害的弥补应是药品责任立法最为重要、最为迫切的任务。
5.药品责任的立法模式和内容虽然我国目前也制定了一些适用于特定领域、特殊产品的法律,但这些法律大都从质量的管理、监督等方面予以规定,对因食品、药品致人损害的民事责任的规定则相对较少。
如现行《药品管理法》第93条的规定,即药品的生产经营企业、医疗机构违反本法规定,给药品使用者造成损害的,依法承担赔偿责任。
但我国《民法通则》第122条、《消费者权益保护法》以及《产品质量法》都对受害人有保护不力之嫌。
因此,对药品责任的特别立法,可借鉴德国于1978年1月施行的《药品管理法》,该法对于药品的安全标准、损害赔偿责任、责任主体、警告或召回的授权以及责任保险等都有详细规定,依据该法能对药品缺陷致人损害的民事责任作出法律上的判断,实际可操作性非常强。
同时,对于责任主体不明的情况也应当包括在内,如一些药品的不良反应具有潜伏期长的特点,而一旦发现则可能无法证明谁是真正的责任主体,这时可配以市场份额原则来划分。
如美国有名的des(己烯雌酚)案,法院判决市场上占有95%销售率的5家公司按其市场份额承担连带责任。
我国近年来频发的药品不良反应诉讼中,就有法律专家建议采用该种赔偿方式。
542食品药品蓝皮书6.有关损害赔偿范围与召回制度的建立在制定损害赔偿时,可考虑针对药品设计缺陷和发生危险所导致的损害制定特别救济制度。
其理由在于:
与药品制造缺陷和警示缺陷相比,设计缺陷和发生危险的判断相对较难,一般都以意外的不良反应表现于人体,且受害人举证困难,求偿不易。
为确保消费者的合法权益,可借鉴日本的《医药品副作用救济研究振兴调查基金法》和我国台湾地区的《药害救济法》对受害人实施救济,即主要通过基金方式进行运作,资金来源可由政府补助和企业所交的部分销售收入组成,同时对不良反应受害人救济补偿的条件和范围进行限制,以最大限度地保护受害人的权益。
三国外重大药害案例及影响本部分重点分析31个药害案例中有重大影响的11个案例,侧重点是药品所造成的损害,及对药品法规建设所产生的作用。
1.磺胺(二甘醇)药害事件磺胺类药物是指具有对氨基苯磺酰胺结构的一类药物的总称,是一类用于预防和治疗细菌感染性疾病的化学治疗药物。
二甘醇(二乙二醇)主要用作合成纤维的软化剂、烟草的湿润剂、化工产品的中间体和溶剂。
1937年6月,美国田纳西州的马森基尔(massengill)公司针对南方各州对磺胺液体制剂的需求,为使小儿服用方便,尝试了各种磺胺溶剂后,最后认为稍有甜味的二甘醇最为合适。
在未做动物实验(当时美国法律允许)的情况下生产了240加仑万能磺胺在全国销售。
同年10月,俄克拉荷马州的一名医生向美国医学会报告,某类磺胺类药剂可能会致人死亡。
美国医学会实验室很快分离出了药品中的毒性组分二甘醇,随即fda采取强硬姿态,要求马森基尔公司立即收回所有售出药品。
经过努力,这240加仑磺胺酏剂收回了234多加仑,而未收回的部分造成至少107人死亡,其中大部分是儿童。
后来动物试验证明,磺胺本身并无毒性,而造成中毒死亡的是工业用二甘醇。
1938年10月,马森基尔公司由于虚假标签被起诉,被罚款26000美元,是fda那时赢得的最大的一笔罚金。
fda坚持该药用的溶剂是二甘醇而非乙醇,因此称为酏剂构成假冒名称,应予查处。
磺胺酏剂事件发生数月之后,国会于1938年6月通过《食品、药品和化妆品法》。
从此,美国法规要求新药必642国际重大药害案例及其影响研究须经过fda安全性检查,批准后方可合法上市。
该法案使美国的制药行业从一小撮没有研发兴趣、没有医药专业人员的公司向重视研发转变,这一法律还使原来市场上的垃圾产品开始消失。
2.反应停事件反应停又名沙利度胺,是一种合成性的谷氨酸衍生物。
该药最初由德国chemiegruenenthal制药公司推出,用于治疗孕早期妊娠呕吐。
反应停在1957年10月作为抗妊娠反应药物正式投放欧洲市场,在此后不到一年的时间内,反应停在全球46个国家畅销,成为孕妇的理想选择。
然而,随着该药的广泛应用,在服用反应停的孕妇中间,许多人分娩出短手短脚的畸形儿,医学界将这种畸形新生儿命名为海豹儿。
1962年,chemiegruenenthal公司正式撤回联邦德国市场上所有反应停,不久其他国家也陆续停止了反应停的销售,但这时已出现了约1万到1.2万名因母亲服用反应停而导致生出缺陷的海豹儿。
1971年12月17日,联邦德国卫生部利用chemiegruenenthal公司赔偿的款项专门为反应停受害者设立了一项基金。
截止到2005年12月,基金会支付的赔偿金额已经超过4亿欧元。
据估计,反应停在德国的受害者中至今还活着的约有2700人。
2008年4月,国际反应停受害者联盟(icta)向德国政府和gruenenthal公司提出了高达68亿美元的赔偿要求,为每名受害者在10年内平均提供总计160万美元的赔偿。
出于对反应停药害事件的深刻反思,美国和当时西欧各国纷纷修改了新药试验内容,即增添了三致试验(致癌、致畸、致基因突变)项目,从而使后来上市的新药更加安全可靠。
反应停事件促使德国在1976年制定了欧洲最早的关于药品责任的专门立法《药品伤害法》;
此后为进一步规范药品生产和保护药品使用者的权益,德国于1978年施行新的《药品法》。
反应停事件还促使美国于1962年通过了kafauver-harris药品修正案,提出了一系列对药物安全性证明的要求,最终导致了新药审批程序的大大延长,药品研发费用增加。
3.白百破疫苗事件白百破疫苗是指白喉、破伤风、百日咳三合一(dtp)疫苗。
美国1978~1987年,共发生了792起dtp疫苗不良反应的药害事件。
美国关于白百破疫苗的严重不良反应的新闻报道使人们对疫苗的安全性提出质疑,导致儿童计划免疫工作陷入困境。
不良事件受害者将矛头直指疫苗生产企业和接种服务者,将二者推上了被告席。
有文献记载的诉讼案例数于1984年达到高峰,共733起。
到742食品药品蓝皮书1987年,诉讼案例数下降至178起。
1985年,要求的赔偿总额达到了31亿美元,1987年下降至13亿美元。
更为严重的后果是人们对dtp疫苗的安全性产生了怀疑。
迫于舆论压力和诉讼之争,疫苗生产企业纷纷退出疫苗生产市场,使得疫苗的供应量大为减少,疾病预防受到了威胁。
疫苗短缺直接威胁到整个国民的健康,使国家面临极端尴尬的局面。
为此,美国政府于1986年制定了《国家儿童疫苗接种伤害法案》(ncvia),根据该法案,美国国会1988年10月1日通过国家疫苗伤害赔偿计划(vicp)。
vicp不同于美国传统的侵权行为赔偿,它是为解决疫苗伤害索赔而特定的无过错责任体系。
ncvia和vicp的建立使生产者和受害者之间寻得了一种平衡,既保护了生产者和健康服务提供者,又使受害者得到了救济。
4.己烯雌酚事件己烯雌酚(des)是人类第一个人工合成的雌性激素类药物,美国fda于1941年批准此药上市,用于预防习惯性流产。
但后来证明该药有一种副作用,孕妇服用这种药后,如果其生育的孩子为女性,女儿极可能得一种阴道癌,发病率高达30%~90%。
从20世纪70年代开始,陆续发现全球有成千上万的妇女因其母亲在妊娠期间服用des而患病。
对于己烯雌酚引发后果的诉讼已经成了美国法律体系中的著名案例《因果关系的证明和市场占有率的责任》。
20世纪80年代,全美出现1000余起des诉讼案,但是原告都无法证明她们的母亲在怀孕时服用的是哪一家制药厂生产的des。
为保护受害人的合法权利,加州最高法院在审理sindellv.abbottlaboratories案中,创立了著名的市场份额理论(marketshareliability),法官认为原告虽然不能确认哪一家企业生产的药物造成的损害,但可以确认同类产品的生产者,对于原告的赔偿由所有生产des的制药厂按照它们在市场中的占有份额来分担。
市场份额理论对于充分保护弱者权利,完善产品责任制度发挥了积极的作用。
己烯雌酚女儿事件是药物治疗史上最长的诉讼案件,因为数以百万计的、曾经服用过此药的母亲所生女儿,目前最小的已近40岁,她们随时都可能发生阴道癌,如确证发病,则要继续赔偿。
5.替马沙星事件替马沙星是美国雅培公司开发的第三代喹诺酮类广谱抗菌药,于1991年7月首次在瑞典上市,1992年在美国上市。
该药品在美国上市仅3个月,fda就842国际重大药害案例及其影响研究收到50多份有关该药使用的严重不良反应报告,其中包括3例死亡病例。
截止到1992年6月,fda共接到了318份严重不良反应报告,其发生率相当于其他喹诺酮类药物的4倍。
因此,美国雅培公司在该药上市后主动将该药撤出了市场。
fda也随即发布了该药撤出市场的消息,建议服用该药的患者寻求医生的帮助,并把未使用的药物退回到购买的地方。
替马沙星的严重不良反应是首先在单个病例报告后发现的。
由此可见,个案报告非常重要,有时也能给人类的健康和医学、药学的发展作出很大的贡献。
替马沙星事件使人们认识到,对上市后新药进行药学监测是药物流行病学的重要组成部分。
替马沙星事件后不久,瑞典乌普萨拉的监测中心提出了药学警戒(pharmacovigilance)这一术语。
6.hiv病毒污染Ⅷ因子事件血友病a是由Ⅷ因子缺失而导致的遗传性疾病,临床上常用Ⅷ因子浓缩剂替代治疗。
目前,输注Ⅷ因子的最大损害就是病毒感染(主要是hiv病毒和肝炎病毒感染)。
目前世界上因输注Ⅷ因子而感染艾滋病的血友病患者不计其数,据美国疾病预防与控制中心估计,1974~1984年,美国全国把Ⅷ因子和Ⅸ因子作为常规治疗药物的14000名血友病患者中有一半人将会因为这两种药物的输注感染hiv和hcv病毒。
1993年9月,一个10000人的血友病患者组织代表所有感染hiv的血友病患者在伊利诺依州南部地区提起诉讼,但未取得任何结果。
1996年,一个印度陪审团判定catter生物制品公司应当对一名艾滋病患者的死亡负责,陪审团判决该死者的家属应获得2000万美元赔偿。
1996年,芝加哥第七联邦地区巡回法院的一项集体诉讼最终达成调解协议,协议规定制药商向6000名受害者每人支付10万美元赔偿,赔偿总额达60亿美元。
接下来又有几百项索赔诉讼都赢得相当于之前集体诉讼数倍的赔偿额。
在我国也曾有类似事件发生。
如1998年上海地区曾经对使用过上海生物制品研究所凝血因子产品的血友病人相继做了检查,现已发现64名艾滋病感染者,已知死亡4人。
目前上海的50多名艾滋病患者每人已经一次性得到10万元,而且每月还有1000元的补贴,治疗艾滋病的费用也全免,但这笔钱由上海红十字会负担。
7.镇吐灵事件镇吐灵是一种治疗怀孕期间晨吐症状非常有效的药品,主要成分为维生素b6和抗组胺药多西拉敏。
梅里尔道药品公司及其前身早在1957年就从德国引942食品药品蓝皮书进了该药,并获得美国fda批准而生产与销售,直至1983年该公司停产该药,约有1750万美国孕妇服用过此药,全球估计有3000万孕妇服用过该药。
从1977年起,就陆续开始出现诉讼该药导致畸形胎儿要求赔偿的案件,无论是集团性诉讼,还是个体性诉讼,总计在1000件以上。
但是只有1988年华盛顿特区上诉法院第506a案判决原告胜诉,梅里尔道药品公司赔偿原告75万美元。
由于高额的诉讼费用,梅里尔道药品公司于1983年主动停产该药。
许多评论家指出,这类的侵权诉讼所带来的威胁很可能挫伤制药公司研发新药的积极性。
2004年和2005年,美国国会众议院曾两次通过一项立法,禁止在药品诉讼中给予惩罚性损失赔偿,但是这项立法最终都没能通过。
目前,加拿大的anomalies公司已经与fda协作,使这种药物获准重新上市,新上市的药物改名为diclectin,成分与镇吐灵完全一样。
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