苯妥英锌的合成Word下载.docx
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Benzilicacid
别名:
Diphenylglycolicacid;
2-Hydroxy-2,2-diphenylaceticacid
分子结构:
分子式:
C14H12O3
分子量:
228.24
物理化学性质
熔点:
148-152º
C
沸点:
180º
C(13MMHG)
水溶性:
1.41G/L(25º
C)
性质描述:
针状结晶,苦味,高温下变深红色。
熔点151-152℃。
溶于热水、乙醇、乙醚,微溶于冷水。
5)尿素
29121
尿素;
碳酰二胺脲;
涂硫尿素
9297
Urea
Carbamide;
Carbonyldiamine
CH4N2O
60.05
131-135º
1080G/L(20º
密度:
1.335
脲的性状:
溶于水、乙醇和苯,不溶于乙醚、氯仿。
白色结晶,无臭,有吸湿性。
熔点135℃(分解),相对密度d2041.323。
在高温下可进行缩合反应,生成缩二脲、缩三脲和三聚氰酸。
加热至160℃分解,产生氨气同时变为氰酸。
安全信息
安全说明:
1:
防止皮肤和眼睛接触。
危险类别:
有限证据表明其致癌作用。
2:
对眼睛、呼吸道和皮肤有刺激作用。
2、原料规格及配比
原料规格用量摩尔数
安息香CP1.5g0.006
六水合氯化铁CP7g0.034
冰醋酸CP7.5ml
尿素CP0.35g0.006
氢氧化钠20%3ml
乙醇50%5ml
盐酸10%适量
氨水CP
七水合硫酸锌CP0.3g0.001
试剂:
氨水、乙醇、活性炭、冰醋酸、安息香、尿素、FeCl3·
6H2O、20%NaOH、10%HCl、ZnSO4·
7H2O
仪器:
熔点测定仪、球形冷凝管(标准口)、沸石、100ml圆底烧瓶(标准口)、250ml圆底烧瓶(标准口)、减压过滤装置(水泵、吸滤瓶、布氏漏斗、滤纸、玻璃塞、剪刀、玻璃棒)、10ml量筒、50ml量筒、100ml量筒、50ml烧杯、100ml烧杯、200ml烧杯、石棉网、滴管、pH试纸、天平、称量纸
五.实验方法和步骤
(一)联苯甲酰的制备
回流50min
加热
加热
(二)苯妥英的制备
滤液用10%盐酸调pH6,析出结晶,抽滤。
结晶用少量水洗,干燥,得粗品,计算收率。
(三)苯妥英锌的制备
0.5g苯妥英置于50mL烧杯中,加入氨水(15mLNH3.H2O+10mLH2O),尽量使苯妥英溶解,如有不溶物抽滤除去。
装置图
(四)结构确证
1.红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。
2.核磁共振光谱法。
【2】
苯妥英锌的结构红外光谱图见附表。
从图可得:
吸收峰为3587.4cm-1区域为C-NH-C的特征伸缩频率,吸收峰为3025.1cm-1区域为Ph-H的特征伸缩频率,吸收峰为760.9cm-1区域为C-C的特征伸缩频率,吸收峰为1033.8~1275.8cm-1区域为C-O的特征伸缩频率,吸收峰为1648.1.1~1669.3cm-1区域为C=N的特征伸缩频率,吸收峰为1652.9~1733.9cm-1区域为酰胺中C=O的特征伸缩频率。
六、【其他合成路线及方法改进】
方法一:
(1)联苯甲酰的制备FeCl3·
6H2O改成HNO3
改进方法缺点:
氧化剂用浓HNO3,会产生大量的NO2气体,腐蚀严重,因此造成本法污染严重,“三废”处理量大。
原方法优点:
三氯化铁使反应在较为温和条件下进行,产率提高。
无废气排放,操作安全。
(2)烧杯直火加热改成三颈瓶水浴加热
优点:
反应安全可靠,容易加料
缺点:
温度升高慢,可能达不到所需温度,反应时间长。
(3)反应生成的苯妥英钠直接与硫酸锌反应
优点:
反应步骤,反应时间,反应物用量等都减少
盐成盐反应所得的产物和反应物难分离纯化,反应不完全,所得的苯妥英锌产率低,操作可行性低。
【3】
方法二:
苯甲醛缩合生成二苯乙醇酮(安息香),经硝酸氧化后得二苯乙二酮,再与脲环合得苯妥英粗品,经三次重结晶的精品,在氨水中转成可溶性铵盐后与不同摩尔醋酸锌成盐。
实验室中当苯妥英与醋酸锌摩尔比为2:
l时,成盐一步收率为92.8%。
【4】
方法三:
MazaahirKilwai等用碘作催化剂催化芳醛、苯偶酰或苯偶姻、醋酸铵,“一个反应瓶’合成2,4,5-三苯基咪唑。
受“一瓶反应”启发,采用将苯偶姻、尿素、氢氧化钠在乙醇水溶液中回流“一瓶反应”合成苯妥英,用薄层层析法监测反应进程,2~3小时反应完全,产率79.0%。
采用薄层层析法监测反应进程,可以有效的掌握反应时间,避免了为使反应完全而无谓的吧时间延长,节省时间和能源。
一瓶反应合成苯妥英,减少了试剂使用和合成步骤,操作简便易行,产率高,可减少污染和废物排放,符合绿色环保节能理念,具有良好的应用开发前景。
【5】
七、相关资料
1、苯妥英钠与苯妥英锌两药的毒性主要来源于苯妥英,与成盐时选用的无机离子关系不大,同时也支持了王氏等提出的锌离子在体内不易蓄积中毒的观点。
2、苯妥英钠是癫痫的首选药物,但苯妥英钠味苦,吸湿性强,给生产、贮存和应用带来困难,且其水溶液pH值高,刺激性大,长期服用导致锌缺乏和小脑损伤等毒性反应。
苯妥英锌与苯妥英钠相比,吸湿性和对限的刺激性较小,在大鼠口服的亚急性毒性试验中,Hb、BP、WBC、SGPT和病理组织学检查表明两药的毒性无显著差异。
3、苯妥英钠是强碱弱酸盐,水溶液碱性太强,(pH值在12以上),肌肉注射部位产生沉淀,静脉注射则易产生静脉炎,因而限制了它的临床应用范围。
在动物实验中,由于药物水溶液与泪液pH的差值太大,必然产生刺激性。
而苯妥英锌是弱酸弱碱盐,制成的混悬剂经测定,其pH值在5~7范围内,因此它的刺激性比苯妥英钠较小。
4、用苯妥英锌治疗慢性癫痫病,可能有助于降低因小脑损伤造成的某些精神方面的毒副作用。
【4】
5、苯妥英钠是治疗显著的抗癫痫药,但其水溶液pH值太高,口服和积弱注射均产生刺激性;
由于味苦,吸湿性较强,给生产,贮存和应用带来困难。
据近期报道,大鼠长期服用苯妥英钠,脑重量减轻,肝内锌浓度降低,指出该药可能引起锌缺乏,而抗癫痫药物的药效基团是苯妥英,已有文献记载,因此,我们用锌来代替钠,来补充用药的锌损失,我们制备苯妥英锌,以改善苯妥英钠的上述确点。
6、近年来的研究表明,苯妥英有促进创面愈合的作用,而锌离子则是烧伤后易丢失又是创面修复的必要微元素之一,有明显促进烧伤创面愈合的作用。
作用机理:
增加成纤维细胞数量及创面毛细管数量,增加巨噬细胞的功能,促进上皮细胞向创面生长,加速创面愈合,此外还具有糖皮质激素拮抗作用和减少创面细菌数目的作用,降低创面感染。
【6】
7、抗癫痫作用临床不良反应:
刺激牙龈增生。
附注:
1、目前文献中制备二苯乙二酮采用的催化剂主要有FeCl3。
6H2O作氧化剂可以使反应在较为温和的条件下进行,同时产率也有所提高。
若产物呈油状析出,应重新加热溶解,然后静置任其冷却,必要时可用两头封口的毛细管代替玻璃棒擦瓶壁,或放入晶种以诱发结晶。
硝酸作氧化剂,产生了大量腐蚀性的棕黄色NO2气体,使用FeCl3.6H2O做氧化剂,可避免上述污染。
氧化步骤中用FeCl3.6H2O代替硝酸,可以使反应在较温和的条件下进行,而且收率有所提高。
2、在苯妥英的合成中,应分批加入15%NaOH溶液,若一次性加入,则会产生副反应,使溶液颜色过深,若脱色不完全所得产物呈黄色,且降低产率。
本反应直接酸化得到苯妥英,如果是无定形的泥状,则难以烘干,而且不纯。
此时可用80%的乙醇进行重结晶,再用乙醇洗涤而纯化,得到苯妥英的白色针状晶体。
八.思考题
1.试述二苯羟乙酸重排的反应机理。
答:
反应历程是:
第一步是氢氧根进攻其中的一个羰基碳原子(快步骤),然后芳基带电子迁移并对临位羰基原子进行亲核加成(慢步骤),接着分子内酸碱中和即完成整个反应。
二苯羟乙酸二苯羟乙酸重排并不局限于芳香族二酮,其它的脂肪族、脂环族及杂环的a---'
酮,也可以发生这类重排。
如:
2.为何不利用第二步反应中已生成的苯妥英钠,直接同硫酸锌反应制备苯妥英锌,而是把已生成的苯妥英钠制成苯妥英后,再与氨水和硫酸锌作用制备苯妥英锌?
制备苯妥英钠时,用了过量的NaOH,必须用HCL将它除掉,再用温和的氨水和ZnSO4反应制备苯妥英锌。
不除掉NaOH,将生成Zn(OH)2.
3、三氯化铁氧化安息香得二苯乙二酮的反应中,为什么醋酸要在回流装置中安装好后放入,而不是和安息香一起先放?
因为醋酸是为了防止氯化铁水解,同时增强三价铁的氧化性(醋酸会和三氧化铁反应从而使其丧失氧化性),所以必须在三氧化铁和安息香充分反应后再加醋酸。
4、安息香制备二苯乙二酮时加水的目的?
加水是为了降低体系的饱和度,使析出的晶体较大。
5、为什么临床上一般选用苯妥英锌,而不选用苯妥英钠?
苯妥英钠是疗效显著的抗癫痫药物,但其水溶液pH值太高,口服和肌注均产生刺激性。
由于味很苦,吸湿性较强,给生产、贮存和应用带来困难,据近期报道,大鼠长期服用苯妥英钠,脑重量减轻,肝内锌浓度降低,指出该药物可能引起锌缺乏。
因此,我们制备苯妥英的锌盐,以改善苯妥英钠的上述缺点。
6、三氯化铁催化安息香氧化的机理是什么?
安息香氧化成时,还可以用什么方法?
三氯化铁不是作为催化剂,而是作氧化剂,把安息香中的醇羟基氧化为酮羰基,自身还原成二氧化铁。
7、氧化剂为什么用FeCl3,能否用其他试剂代替?
在第1步反应中,可作为氧化剂的试剂很多,如在水溶液中可用HNO3、KMnO4/H+、CuSO4/Py、BI2O3/H+等;
有机溶剂可用DMSO/(COCl)2/CH2Cl2、Pr4N-t-RuO4一等[1]。
但这些试剂不是价格昂贵就是腐蚀严重、收率低。
本法采用的方法避免了上述不足,尤其改善了传统工业生产中用HNO3氧化产生大量腐蚀性气体的不足。
九.参考文献
【1】.
【2】.王沛:
《制药工艺学实验》当前第:
25——26页[苯妥英锌可作为抗癫痫药,用于治疗癫痫大发作,也可用于三叉神经痛。
苯妥英锌化学名为5,5-二苯基乙内酰脲锌]
【3】.陈新:
《苯妥英钠合成实验的改进》,(皖西学院化生系;
安徽仿生传感与检测技术省级实验室,安徽六安237012)[
(1)联苯甲酰的制备FeCl3·
6H2O改成HNO3
(2)烧杯直火加热改成三颈瓶水浴加热(3)反应生成的苯妥英钠直接与硫酸锌反应]
【4】.蒲其松李毓倩崔刚陆天才:
《苯妥英锌的制备及初步药理学研究》,(石河子医学院药学系一医学系,新疆8B2000)中国医药工业杂志,1991,22(7):
308-310
【5】.刘志良张康华曹小华陈福山吕国阳:
《苯偶姻“一瓶反应”合成苯妥英》,(九江学院化工学院江西九江332005)
【6】.中国临床药理学与治疗2003Apr;
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(2):
192—1
〖7〗.胡喜兰,施鹏飞,2许兴友,王大奇,朱本艳.锌配合物的合成、晶体结构与抗微生物活性[J].无机化学学报,2008,24
(2):
241-242
〖8〗.全国普通高等专科教育药类规划教材__药物化学实验_(第2版)
〖9〗冯金城,麦禄诚.苯妥英钠的制备[J].天津大学学报(自然科学版),2000,20(3):
70—72.[联苯甲酰1g,尿素0.35g,20%氢氧化钠3mL,50%乙醇5mL及沸石一粒
]
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- 苯妥英锌 合成