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1.0绪论5
1.1验证基础及内容5
1.2验证目的6
1.3适用范围6
1.4验证时间6
2.0验证小组的组成及职责7
2.1验证领导小组7
2.2验证实施小组7
3.0相关验证和相关文件7
3.1相关SOP7
4.0验证内容8
4.1生产后存放期限验证8
4.2残留限度的计算:
14
4.3清洁验证的评价指标15
4.4检验方法16
5.0平行试验16
6.0清洁验证结论16
7.0文件检查16
8.0偏差或变更处理16
9.0验证结论17
10.0再验证17
11.0培训计划17
12.0参考文献17
13.0附件18
1.0绪论
1.1验证基础及内容
1.1.1盐酸*******是在614车间生产的,盐酸*******中间体1(化学名称:
***)的制备为其第一个岗位,该岗位分为反应、萃取、浓缩、反应、萃取、浓缩等步骤。
所用到的设备中,反应釜(RE61405)为盐酸*******中间体1专用、旋转蒸发器(EE61405)为盐酸*******中间体1、粗品、成品共用。
生产操作完成后,按设备的清洗操作规程对设备进行清洗,为确认清洗达到预期效果,不会对下一批物料造成污染,同时为了使设备清洁操作日臻完善,特制定此清洁验证方案。
规定了清洗验证过程,设备的清洗方法,取样及样品的检测方法。
生产后的设备存放期限的验证。
1.1.2现将盐酸*******中间体1的制备岗位所涉及的设备列表如下:
序号
设备名称
设备编号
规格型号
设备材质
使用该设备的产品
1
反应釜
RE61405
300L
搪玻璃
盐酸*******中间体1
2
旋转蒸发器
EE61405
5L
玻璃
盐酸*******中间体1、粗品、成品
1.1.3
本次验证主要包括以下内容:
内容
主要残留物及清洗溶剂的确认
最难清洁部位确认
设备的清洁方法的确认
3
取样方法确认
4
允许残留量的计算
5
清洁验证的评价指标
6
检验方法
1.2验证目的
1.2.1确认规定的生产后存放期限的合理、有效。
1.2.2确认设备清洁方法充分有效。
1.2.3设备经清洁后,符合生产下一批次产品的要求。
1.2.4防止来自清洁过程所带来的污染。
1.3适用范围
本方案适用于614车间盐酸*******中间体1制备岗位设备的清洗验证。
1.4验证时间
本验证计划定于2011年10~11月份开始验证。
2.0验证小组的组成及职责
2.1验证领导小组
项目
职位
姓名
职责
主任委员:
***
负责验证方案的批准
委员:
614车间主任
负责验证方案的审核
QC主任
药政总监
***
QA主任
负责验证方案的审批、批准
2.2验证实施小组
部门
**
负责验证方案的起草、实施
负责验证方案的起草、化验分析
3.0相关验证和相关文件
3.1相关SOP
规程号
标题
PO-64001A
盐酸*******中间体1岗位操作规程
PO-64016A
614车间300L反应釜(RE61405)的使用及清洁标准操作规程
PO-64019A
614车间5L旋转蒸发器(EE61405)的使用及清洁标准操作规程
4.0验证内容
4.1生产后存放期限验证
4.1.1清洁方法
4.1.1.1本次验证的内容及验证参数
验证内容
验证参数
参数名称
实际运行
反应釜RE61405的清洁验证
饮用水冲洗
目视无残留
异丙醇用量
240L
洗涤用时
7~10分钟
纯化水用量1
洗涤时间1
纯化水用量2
洗涤时间2
烘干时间
50~60分钟
生产后存放时限
24小时
旋转蒸发器EE61405的清洁验证
擦拭清洗
2L
20~30分钟
4.1.1.2验证检测项目及标准
检验项目
标准
釜体内壁
目视无残留物
黑布擦拭
清洗液
目视无可见异物
HPLC
HPLC检测值≤许可残留限度
TOC
TOC检测值≤许可残留限度
蒸发瓶
目视无可见物
4.1.1.3
主要残留物
溶解度
清洗方法
取样方法
检测方法
300L反应釜
(一般区)
碳酸氢钠、氯化钠、氢氧化钠、盐酸
易溶于水
饮用水冲洗、异丙醇回流洗涤、再用纯化水清洗
异丙醇荡洗取样
盐酸*******中间体1、三乙基硅烷、三氟乙酸、二氯甲烷、乙酸乙酯
易溶于异丙醇
钯碳
不溶物
异丙醇、纯化水搅拌冲洗
清洗剂异丙醇
纯化水洗涤
淋洗水
5L旋转蒸发器EE61405
盐酸*******中间体1、乙酸乙酯
异丙醇蒸馏洗涤、再用纯化水蒸馏洗涤
异丙醇蒸馏洗涤取样
说明:
盐酸*******中间体1制备工序生产结束后,反应釜RE61405内存在的主要残留物有大量主产物盐酸*******中间体1,微量4-[1-(2,3-二甲基苯基)-1-羟乙基]-1-(三苯基甲基)咪唑、三乙基硅烷、三氟乙酸、二氯甲烷、碳酸氢钠、氯化钠、氢氧化钠、盐酸、钯碳、乙酸乙酯。
而盐酸*******中间体1、三乙基硅烷、三氟乙酸、二氯甲烷、乙酸乙酯溶于异丙醇,碳酸氢钠、氯化钠、氢氧化钠、盐酸溶于水,钯碳不溶于水和有机溶剂,但可以利用大量洗涤液冲洗除去,因此,我们主要选用饮用水和异丙醇对反应釜进行清洁,再用纯化水进行清洗。
旋转蒸发器EE61405冷凝系统及旋转瓶内主要残留物为盐酸*******中间体1、乙酸乙酯。
两者均溶于异丙醇,因此选用异丙醇对旋转蒸发器进行清洁,再用纯化水进行清洗。
4.1.1.4设备最难清洁部位的确认
A.反应釜RE61405:
我们对反应釜RE61405的材质、结构以及生产流程进行分析,反应釜内壁为搪玻璃材质,光滑平整,搅拌洗涤时易清洗,反应釜顶部搅拌轴部位位置最高,料液溅上后,较难清洁,因此判定此处为难清洁部位。
釜底口阀门上端短接孔径较小,在洗涤时仅仅是被洗涤液浸泡,难以搅拌到,因此,此处也是难以清洁部位。
对于顶部搅拌轴,我们使用大于生产过程中该反应釜最大料液体积的洗涤液对反应釜进行洗涤,以使洗涤液能尽可能多的搅拌洗涤到料液溅到的部位;
对于釜底口短接处,我们利用洗涤液排放过程对其进行冲洗,取排放出的洗涤液进行检测。
B.旋转蒸发器EE61405:
从旋转蒸发器结构上分析:
旋转蒸发器各部件都是由密封圈和卡箍连接,在瓶口与密封圈接口内壁处(图上处)由于抽料过程中飞溅或者减压旋蒸过程中造成的飞溅都有可能在此处残留物料,但是设备易于拆卸清洗;
旋转蒸发瓶是玻璃材质,内外表面光滑,不吸附物料,且为圆弧结构,没有卫生死角,所以易于清洁,因此该设备无最难清洁部位。
4.1.1.5设备的清洁方法
1、300L反应釜RE61405的清洁方法
(1)当反应釜使用完成后开始计时,放置24小时后开始清洁。
(2)用饮用水冲洗反应釜内壁,直至洗涤水目视无残留。
(3)向反应釜抽入240L异丙醇,搅拌加热至70~80℃,真空度-0.07~-0.1MPa,回流洗涤7~10分钟,排掉洗涤液。
(4)向反应釜抽入300L纯化水,搅拌洗涤7~10分钟,排掉洗涤液。
(5)再抽入300L纯化水,搅拌洗涤7~10分钟,排掉洗涤液。
(6)(此步为取样过程)清洗步骤完成后,向反应釜中加入异丙醇240L,搅拌洗涤7~10分钟,取洗涤液200ml作为样品,100ml进行目视检查,100ml进行HPLC检测,排掉洗涤液。
(7)(此步为取样过程)向反应釜中加入纯化水300L,搅拌洗涤7~10分钟,取洗涤液200ml作为样品,100ml进行目视检查,100ml进行TOC检测,排掉洗涤液。
(8)将反应釜加热至70~80℃,保持真空,烘干50~60分钟,烘干后关闭反应釜各阀门,用干净的抹布清洁反应釜外壁。
挂上已清洁标识牌备用。
(9)反应釜抽料管依据614车间生产器具的清洗标准操作规程(文件号:
PO-64011)进行清洗。
2、5L旋转蒸发器EE61405的清洁方法
(1)当旋转蒸发器使用完成后开始计时,放置24小时后开始清洁。
(2)用抹布浸湿异丙醇反复擦拭密封圈、主轴,目视无可见残留物,将1个已清洁的5L蒸发瓶安装至蒸发器上。
(3)向蒸发瓶内抽入2L异丙醇,设置水浴锅温度为60℃,变速器转速60r/min,保持真空度-0.07~-0.1MPa,减压蒸馏除去异丙醇至蒸发瓶内无液体残留。
(4)向蒸发瓶内抽入2L纯化水,按此方法减压蒸馏洗涤1遍。
(5)向蒸发瓶内抽入2L纯化水,按此方法减压蒸馏洗涤1遍。
(6)(此步为取样过程)清洗步骤完成后,向蒸发瓶中抽入异丙醇2L,减压蒸馏除去异丙醇,取接收瓶内洗涤液200ml作为样品,100ml进行目视检查,100ml进行HPLC检测。
(7)(此步为取样过程)向蒸发瓶中抽入纯化水2L,减压蒸馏除去纯化水,取接收瓶内洗涤液200ml作为样品,100ml进行目视检查,100ml进行TOC检测。
(8)蒸馏结束关闭冷凝水,继续加热、保持真空,烘干20~30分钟,排掉接收瓶内废液,取下蒸发瓶。
(9)将蒸发瓶装入1个450×
700mm药用聚乙烯薄膜袋中,扎口密闭,挂已清洁标识牌。
(10)用1个250×
350mm药用聚乙烯薄膜袋套住主轴敞口部位密闭,在设备上挂已清洁标识牌。
(11)旋转蒸发器抽料管依据614车间生产器具的清洗标准操作规程(文件号:
4.1.2取样方法
设备
位置
反应釜RE61405
异丙醇洗涤取样
清洗步骤完成后,向反应釜中加入异丙醇240L,搅拌洗涤7~10分钟,取洗涤液200ml作为样品,100ml进行目视检查,100ml进行HPLC检测
纯化水洗涤取样
异丙醇洗涤取样后,再加入纯化水300L,搅拌洗涤7~10分钟取最后一遍清洗水200ml作为样品,其中100ml用于目测,100ml进行TOC检测;
目视检查
反应釜烘干后,对反应釜内壁进行目视检测
打开固体投料口,用一不锈钢条一端包上黑布,从反应釜口伸进釜内,在靠近反应釜轴上盖部位用黑布擦拭,然后取出,对黑布进行目视检测;
旋转蒸发器EE61405
清洗步骤完成后,向瓶中抽入异丙醇2L,蒸馏除去异丙醇至冷凝器内无明显液滴滴下,取接收瓶内洗涤液200ml作为样品,100ml进行目视检查,100ml进行HPLC检测,排掉洗涤液
异丙醇洗涤取样后,再加入纯化水2L,减压蒸馏除去纯化水,取接收瓶内洗涤液200ml作为样品,其中100ml用于目测,100ml进行TOC检测;
7
旋转蒸发瓶烘干后,对瓶内壁进行目视检测
8
用一不锈钢条一端包上黑布,在靠近密封圈和主轴部位用黑布擦拭,对黑布进行目视检测;
样品编号及检测项目:
取样设备
样品编号1
样品编号2
样品编号3
异丙醇取样
目测
纯化水取样
1)采用十万分之一(10ppm)或千分之一的固定值进行对比,选取最小值作为其清洁的可接受标准。
a)十万分之一(10ppm)的计算:
WA=GB×
10ppm
WA——清洗后主要残留物A所许可的最大总残留量
GB——清洗后待生产物料B的最小批量
b)千分之一残留限度的计算:
MTDa——清洗前产品最小每日给药剂量中的活性成分含量;
Nb——清洗后产品的批量;
MDDb——清洗后产品的最大日给药剂量的活性成分含量;
Sb——清洗后产品活性成分含量的百分比(100%)。
c)清洗液许可残留限度=WA(mg)÷
清洗液体积(L)
2)盐酸*******中间体1制备岗位所用300L反应釜RE61405为盐酸*******中间体1专用设备,清洗后待生产物料为盐酸*******中间体1。
盐酸*******中间体1的最小批量为2900g。
a)异丙醇取样液许可残留限度
按十万分之一(10ppm)计算:
10ppm=2900×
10ppm=29mg
按千分之一计算:
选择较小值WA=29mg作为清洁的可接受标准。
则异丙醇取样液许可残留限度=WA÷
异丙醇体积
=29mg÷
240L=0.12mg/L
b)清洗异丙醇的纯化水许可残留限度需检测残留异丙醇的TOC值,异丙醇残留值应不大于起始浓度的0.5%,异丙醇用量体积为240L,纯化水用量为300L
WA=GB×
0.5%=240×
0.5%=942060mg
TOC限度=异丙醇许可残留限度÷
纯化水体积×
12×
异丙醇含碳数量÷
异丙醇分子量
=942060mg÷
300L×
3÷
60.07=1881.924mg/L
3)盐酸*******中间体1制备岗位所用旋转蒸发器EE61405为盐酸*******中间体1和粗品、成品的共用设备,清洗后待生产物料为盐酸*******中间体1、粗品、成品。
盐酸*******中间体1的最小批量为2900g,粗品的最小批量为410g、成品最小批量为390g。
10ppm=390×
10ppm=3.9mg
选择较小值WA=3.9mg作为清洁的可接受标准。
=3.9mg÷
2L=1.95mg/L
b)清洗除去异丙醇的纯化水需检测残留异丙醇的TOC值,异丙醇残留值应不大于起始浓度的0.5%,异丙醇用量体积为2L,纯化水用量为2L。
0.5%=2×
0.5%=7850.5mg
=7850.5mg÷
2L×
60.07=2352.406mg/L
对盐酸*******中间体1的制备岗位所用设备允许残留限度计算列表如下:
残留物
GB/g
WA/mg
最后清洗液体积/L
清洗液许可残留限度mg/L
TOC限度mg/L
中间体1
2900
29
异丙醇
240
0.12
/
942060
纯化水
300
1881.924
390
3.9
1.95
7850.5
2352.406
4.3清洁验证的评价指标
1)设备内壁目视无残留物;
2)擦拭黑布目视无残留物;
3)清洗液目视无可见异物;
4)清洗液HPLC检测值≤许可残留限度。
5)清洗液TOC检测值≤许可残留限度
4.4检验方法
1)TOC检测依据制药用水总有机碳测定的标准操作规程(文件号:
SOP-QM1025401)
2)HPLC检测依据:
5.0平行试验
5.1按上述方法进行三个批号的清洁验证。
6.0清洁验证结论
6.1三个验证批号完成之后,汇总样品的检测结果,由生产车间书写验证报告,总结验证结论,并交QC、QA、质量经理审核,QA、生产总监批准。
如果统计数据表明:
各设备清洁后均符合验证评价指标的要求,即可判断清洗方法可有效防止交叉污染,相关设备清洗验证是成功的。
如有任何一个验证批号检测结果不符合验证评价指标,应查找原因,会审评估后确定是否需要重新进行验证。
7.0文件检查
检查内容
检查结果
614车间盐酸*******中间体1岗位操作规程
是否有需要修订的文件
□是□否
若文件有需要修订的内容,可另附页说明需要修订的内容。
结论:
检查人/日期:
复核人/日期:
8.0偏差或变更处理
8.1在执行本验证方案过程中,检测人员需要及时记录出现的任何偏差,并按照QS-004《偏差管理》操作规程处理。
8.2本验证方案批准实施之后,任何的变更需要按照QS-003的规定,由申请人提出书面申请,交由验证小组审核,批准之后,方能执行变更。
8.3将验证过程中,出现的偏差记录于下表中:
日期
偏差内容
记录人
9.0验证结论
9.1验证完成之后,统计验证情况,由验证车间起草验证报告,总结验证结论,并交由相关部门审核,批准。
10.0再验证
在下列情况下,设备需要重新进行清洗验证:
1.生产设备或厂房设施有重大变更
2.清洁剂改变或清洁程序做重要修改
3.生产工艺发生改变
4.增加其他共线产品时,评估后确定是否需要再验证
5.再验证周期5年,每年应根据年度质量审核,确定是否需要再验证,且每年至少取样一次进行清洁效果日常监测,确保清洁方法的持续性、稳定性。
11.0培训计划
需要对相关人员培训的文件如下:
《盐酸*******中间体1制备岗位设备清洗验证方案》
12.0参考文献
12.1《药品生产验证指南2003》
12.2《药品生产质量管理规范》
12.3《2010版GMP实施指南》
13.0附件
13.1检测结果统计表1
反应釜(RE61405)
产品批号:
设备使用结束时间
放置24h开始清洗时间
设备内壁目视结果
擦拭黑布目视结果
清洗水1目测结果
限度mg/L
检测值mg/L
清洗水2目测结果
旋转蒸发器(EE61405)
结论
评论人:
复核人:
13.2验证评价和结论
验证名称
报告编号
QC
评价与结论:
评价人:
日期:
- 配套讲稿:
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