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ICH是由三方组成,分不是美国、欧盟与日本。
ICH—GCP R1从1996年到现在差不多有20年,在这20年中基本没什么变化。
然而随着科技的发展,一些新技术的应用,比如EDC,推动了GCP的发展、
这次GCP的更新,主要是在两个方面,一个是把风险管理的内容增加进去了,这部分内容实际与ICHQ9质量风险管理是相对应的;
另一个方面是增加了中心化监查的内容,也称为远程监查,这部分内容与美国FDA2013年1月颁布的《Risk—basedApproachClinicalTrial Monitoring》指导原则相对应。
ICH—GCP应该与其它的指导原则一起参考阅读,比如E2A(临床安全数据管理),E3(临床研究总结报告)等、关于CRA来讲,ICHE2关于严重不良事件报告的内容也是必读的、
下面我们重点介绍一下Glossary部分,也就是名词解释。
96版的ICH—GCP一共有62个名词解释,新版的GCP增加了3个,一共有65个名词解释、在学习GCP的时候,希望大伙儿记住一些数字,如此对GCP才有完整的概念。
关于CRA来讲,GCP中每一个字每一个内容都要读到,这是以后个人提升的基础、比如GCP中有65个名词,8个章节,13条基本原则,8个章节各是什么,都要特不清楚。
ADR(药物不良反应)与AE是有区不的、AE是临床试验过程中发生的不良医学事件,不一定与研究用药有关。
ADR是与研究药物有关的,这种相关性不能被排除、假如相关性不能完全被排除,就是相关的、不同方案中,关于ADR与研究药物相关性有不同的判定方法,有五分法(相关,估计相关,可疑相关,估计无关,无关),有四分法(相关,估计相关,估计无关,无关),还有二分法(相关,无关)、
ADR分上市前与上市后。
上市前ADR,是指在任何剂量下发生的与研究药物相关的不良事件,比如III期试验,规定剂量10mg,然而受试者服用了50mg,出现腹痛,就是ADR。
假如是上市后药物,规定剂量10mg,病人服用了50mg出现腹痛,认定为服药过量,而不是ADR。
因此上市后药物,ADR是指在正常剂量下出现的不良反应。
上市前临床研究,重点报的是AE,依照相关性判断来区分是不是ADR、假如是与研究药物无关的AE,对药物的安全性是没有影响的。
上市后临床研究主要收集ADR。
AE主要是指上市前临床研究中发生的任何不良医学事件,不管是否与研究药物相关,都要报告,幸免漏报。
Audit有两个特点,一个是系统的检查;
第二个特点是独立的,意思是稽查团队要独立于项目执行团队之外、因此稽查人员不应该由项目总监或项目经理领导,能够是由项目总监或项目经理领导的QC人员。
在临床试验中,标准性的东西有四个:
Protocol,Sop,GCP以及法规,因此稽查也是依照这四个方面去查。
Audit Trail,指的是稽查轨迹,注意不是audittrial,没有audit trial这个概念。
稽查轨迹,是重现一个事件的过程。
纸质文件,假如有修改,要签名签日期,这也是稽查轨迹。
EDC中自动会显示稽查轨迹。
盲法,有的叫做blinding有的叫masking,二者是意思相同,没有区不。
然而有的项目是眼科的项目,为幸免文字歧义,用masking。
Clinical Trial与ClinicalStudy意思是相同的,没有区不,只是叫法不同而已、
临床试验总结报告,在临床试验过程中,用ClinicalStudyReport(CSR)比较多、临床试验报告的内容与框架在ICH E3中有详细的讲明。
pliance,依从性,是指对方案、SOP,GCP以及法律法规的依从、
Confidentiality,保密性,包括两个方面,一个是申办者对研究者的隐私保密,另一个是受试者隐私的保密。
关于多中心临床研究,需要协调委员会(Coordinatingmittee)来协调。
协调委员会在不同的研究里面有不同的定义,有的称之为临床试验指导委员会,在临床试验中起指导作用。
Coordinating与coordinator,是不同的,coordinating级不相对特不高,一般指协调委员会中的PI,对所有参与临床研究的研究者有管理与协调的作用;
Coordinator指的是一线执行人员。
直截了当路径,要允许监查员检查,分析,验证与再产生记录与报告、在临床试验过程中,比如做中心筛选访视时,要与研究者签署原始资料的同意书,里面包罗directaccess的内容。
监查员、稽查员或官方检查人员,能直截了当看到研究者的原始记录。
假如研究者不同意这一点,就不能筛选这家中心。
然而,要注意一点,能直截了当看原始记录的前提是要保护受试者的隐私权。
关于受试者的隐私,有些CRA估计会有误解,认为受试者签署了ICF,就能够随意看受试者的医疗信息,这是不对的。
尤其是其她患者的隐私权也要保护、
Documentation指的是记录,“没有记录就没有发生”。
监查也好,稽查也好,过程是没法去检查,只有通过documentation来发现一些问题。
在美国做临床研究的时候,监查时发现文件缺失,与研究者沟通后,研究者进行记录讲明,那就能够被认为这就是真实情况。
假如过了一段时间才去发现这个问题再去补充,真实性就会被大打折扣。
必要文件,会在第八章节详细讲到。
必要文件组成:
两个文件夹,一个是临床试验总文件夹,另外一个各site的文件夹。
哪些文件是必要文件呢?
个人建议,临床试验中产生的文件都要先保留,幸免遗漏或丢失文件、
GCP概念中两大块内容:
数据的真实、准确、完整与受试者权益、隐私的保护。
其中最重要的就是受试者权益、隐私的保护,这也是GCP的核心内容、因此,临床试验中假如出现与受试者保护相关的问题,都是严重问题、
IDMC,独立的数据监查委员会、IDMC在中国估计特不少有提到、IDMC有个特点,就是由研究之外的人员组成。
IDMC在中心进行数据分析,包括数据安全性、关键性指标等,向申办方建议是否接着、修改或终止一项研究、
特不多CRA关于法定代表人与独立见证人的区不不清楚。
法定代表人是能够代表受试者签署知情同意书,独立见证人是在受试者或受试者法定代表人不识字的情况下来见证整个知情同意的过程。
哪些情况要用到见证人?
医院的工作人员是否能够作为见证人?
见证人是指独立于研究之外的,没有讲独立于医院或科室之外,然而要不受研究人员影响、比如同一个医院的护士,只要独立于试验之外,不受研究者影响,是能够作为见证人。
独立伦理委员会,有两个特点、第一个是相对独立性,完全独立的是没有的,比如美国的伦理委员会应该向FDA及健康管理部门备案;
第二个,具有民间机构的特点,有权批准或不批准临床试验,可不能被追究法律责任、
Inspection,是指药监当局组织的检查,在我国,比如“722”风暴,就是inspection、Institution指的机构,我国有药物临床试验机构,在国外,也有机构,临床试验经伦理委员会批准后,还需经机构批准、国内国外机构有一些不同,国内机构要做培训与质量控制,国外的机构主要是对试验进行授权、
IRB,伦理委员会、在美国,伦理委员会被称为IRB,在加拿大与欧盟,叫IEC。
要注意IRB与IEC的缩写、
研究用药,常见缩写是IP、上市前研究,药品没有上市,因此不能叫medicine或drug、
研究者一般是由医学背景的医生来承担,没有医学背景的能够做sub-investigator。
Investigator与principal investigator事实上是一个人,下一级的研究者就是sub—investigator。
一个中心只能有一个principalinvestigator。
然而一个principalinvestigator能够管两个中心、
研究者手册,主要是针对上市前临床试验的文件,涵盖了药品的相关信息。
后面章节会详细讲到、
法定代表人,是能够代替受试者签署ICF的人、比如儿童、无行为能力的人,由法定代表人来代替签署ICF。
然而在一切估计情况下,都应该由受试者本人来签署。
比如十几岁的未成年,假如本人坚决反对参加临床试验,即使法定代表人签署,也无效。
还有昏迷的病人,在昏迷的时候,法定代表人签署ICF,受试者清醒后,还需要征求她本人的意见,再次签署ICF。
多中心临床试验设计,能够减小中心间因研究团队执行造成的数据偏移。
方案增补,在国外新药研究中,会经常发生。
方案一增补,知情同意书修正,ICF重新签署,会产生特不多的工作量、所有的方案增补都需要伦理委员会的批准。
QC,主要关注所有操作的具体过程,QA是整体质量的把控。
CRA的监查就是QC的过程,然而也是QA的一部分。
随机与盲法是相辅相承的,假如没有盲法,特不难做到真正的随机,因为随机的目的是让受试者无选择性的进入其中一个治疗组。
然而假如没有盲法,受试者差不多明白哪一组治疗效果比较好,假如随机到不行的一组,就特不估计退出、然而上市后研究,随机与盲法也不一定在一起同时设计、
严重不良事件,在GCP中要满足五个条件,在ICHE2中要满足六个条件、GCP中五个条件是:
导致死亡,危及生命,导致住院或住院时间延长,致残,至畸。
ICH E2中还有一点是严重的医学事件,这是以研究者的判断为主。
我国严重不良事件要求在获知后的24小时报告给CFDA/省局,伦理委员会,申办方。
国外的,要求SUSAR(可疑的非预期的严重不良反应)进行快速报告。
一般的SUSAR要求15天内报告,死亡或危及生命的要求在7天内报告。
SAE在全世界都有一个24小时报告的讲法。
在美国,一旦发现有SAE,要求在24小时候内报告给CRO公司的药物安全性部门,药物安全性部门会对资料进行审核,然后出query。
研究者报告需要收集四个信息:
受试者姓名,药品名称,事件名称,报告人,24小时内要把这些信息进行报告,其它信息暂时可不报、药物安全性部门后期会由研究者提供更多相信的信息,最后形成完整的报告。
最后报告中SAE的名称应该是一个诊断,而不是症状、
Memoranda也能够作为原始文件,类似于noteto file,就是把发生的情况记录下来,对过程做解释讲明、ICH-GCP强调的是,最初的记录被称为原始记录、比如,研究者没有将受试者的信息记录在纸上,而是输入到电脑中,电脑中的这个文件事实上也算原始文件,然而这个在我们国家是不被认可的。
Sponsor-investigator,是指由研究者发起的临床研究,比如医院的研究者发起的、
临床试验中,关于参与临床试验的病人,一般不叫患者,而是叫受试者、然而知情同意书中依然称为病人或患者,因为ICF是给病人或患者看的,其它文件中就是受试者。
受试者鉴认代码表,是临床试验中特不重要的一个文件,只能放在研究中心,上面有受试者的身份信息以及唯一的识不码。
在国外,受试者鉴认代码表只需要受试者姓名即可,在我国,还需要收集受试者身份证号,有的还要求记录受试者手机号。
非预期的药物不良反应,是指在研究者手册中没有提到的药物不良反应、有的非预期的药物不良反应也是与SUSAR一样需要快速报告、
弱势群体,比如研究者的学生,军队里面的军人,或者是疫苗试验选用偏远地区人群等等。
有的试验规定,参与临床试验的研究人员家属是不能参加试验的,估计会认为家属是弱势群体、
ICH-GCP E6(R2)中新增了三个术语:
CertifiedCopy,MonitoringPlan,ValidationofputerizedSystems。
CertifiedCopy,认证后的复印件,比如HIS系统中的电子病历打印成纸质的,研究者签字,CRA做SDV依照纸质病历去做、还有心电图打出来的报告是热敏纸,复印后研究者签字,也属于certifiedcopy。
另外,中心实验室报告传真到研究中心,研究者签字保存,也是属于certifiedcopy、
监查计划,后面有专门章节提到。
现在监查计划在ICH—GCP中有要求,在稽查时假如发现监查计划有问题,那就估计是个finding。
因此,监查计划,一定要依照ICH-GCP中的要求去写、
计算机系统验证,对计算机系统进行验证与记录,以确保计算机系统能满足临床研究的要求,这种验证必须保证计算机系统性能的准确、可靠、稳定、这种验证包括自系统设计到系统停用,或系统转换的整个过程的验证。
互动答疑荟萃:
Q1:
CRA不小心打开了非项目组内受试者的病历,且有稽查轨迹,那么这种问题如何处理呢,CRA写声明不?
如何保护隐私呢?
如何保证CRC或CRA只看了试验允许的病历?
A:
在美国出现这种情况,CRA估计需要赔偿。
整个过程需要记录,还要有预防改正措施,同时对相关人员进行培训、
Q2:
IDMC的人员资格有什么要求?
GCP中没有提到具体要求,一般是行业相关专业人员,有临床专家,对疾病领域研究特不专业,还要有统计人员,项目之外的医学监查员等、对资格没有特不的要求。
Q3:
法定代表人是否能够作为独立见证人?
A:
法定代表人与独立见证人是两个概念,法定代表人不识字的情况下,需要找独立见证人。
法定代表人假如不是文盲,则能够代替受试者签署ICF、
Q4:
方案增补后ICF一定要变更不?
请问已完成试验的受试者还需要签署新版本ICF不?
方案增补后,ICF不一定要变更。
假如方案增补,不是重大改变,或者不涉及药品安全性的改变,ICF不一定要变更,但前提是需要与伦理委员会沟通、已完成试验的受试者不需要再签署新版本的ICF。
Q5:
病情缘故不需要住院,但为了医保或者方便,选择性住院治疗的要不要报SAE?
是不是住院治疗的都要报SAE?
选择性住院治疗的能够不报SAE,然而要在方案中讲明,比如计划性手术住院、不是住院治疗的都要报SAE。
Q6:
药物临床试验项目伦理会开会,只请到一个外院非医药背景的委员,这个会议是成立的不?
要依照我国伦理委员会操作要求来执行,还要依照医院伦理委员会自己的要求来定。
CRA要查伦理委员会成员名单,还要保证PI没有参与投票(假如PI是伦理委员会成员)、
Q7:
研究病历上也有受试者姓名与药物编号,这个是否做到了保护受试者隐私?
有的项目把CRF表作为研究病历,上面就没有受试者姓名。
研究病历是保存在研究中心,可不能提供给申办方或CRO、凡是涉及到受试者姓名的文件只能保存在研究中心。
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