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国家药品标准
第4页共24页
2.生产工艺流程
2.1生产处方:
2.1.1规定投料总批量10万片,规格为0.125g/片,投料量如下:
托西酸舒他西林17.8g
阿斯巴甜4g
低取代羟丙纤维素2g
微晶纤维素5.6g
硬质酸镁0.3g
微粉硅胶0.3g
2.1.2规定投料总批量10万片,规格为0.375g/片,投料量如下:
托西酸舒他西林37.5g
阿斯巴甜7.5g
低取代羟丙纤维素4g
微晶纤维素10g
硬质酸镁0.5g
微粉硅胶0.5g
10万片
2.2生产工艺流程图:
第5页共24页
铝塑包装
图例:
30万级洁净区一般生产区
3.操作过程及工艺条件
3.1称量配料:
按照生产指令单领取粉碎过筛后的原料及其他原辅料,依《投料称量
第6页共24页
工序标准操作程序))称取生产处方中所需物料。
3.2总混:
将上述物料投于三维运动混合机内,按照《总混工序标准操作程序》进行混合,混合时间为15分钟。
混合后送中间站待验,化验室按中间产品质量标准检测含量,应符合规定。
3.3压片:
按照《压片工序标准操作程序》进行压片,片重按所测含量及产品规格计算,其片重范围控制在±
4%;
溶出度按溶出度检查法检测,应在30分钟内溶出85%以上,外观及脆碎度应符合中间产品质量标准。
3.4双铝塑包装:
按照《铝塑包装工序标准操作程序》进行双铝塑包装,铝塑包装产品密封性及外观应符合中间产品质量标准,包装规格6片/板。
3.5外包装:
3.5.1小包装(装小盒):
按照《外包装工序标准操作程序》进行小盒包装,包装规格为6片/板/盒,2×
6片/板/盒同时每盒放入1张说明书。
3.5.2中包装(热合包装):
按照((外包装工序标准操作程序)进行热舍包装,小盒为6片/板/盒,2×
6片/板/盒,每中包l0盒。
3.5.3大包装(装大箱):
按照《外包装工序标准操作程序》进行装大箱并捆扎,每箱20中包,
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同时放入1张装箱单(产品合格证)。
3.6待验、入库:
产品包装结束后,寄库待验,检验合格后办理入库手续。
第8页共24页
4生产过程的质量控制及检查方法
工序
控制项目
控制标准
检查方法
检查频次
质检员
化验员
称量配料
物料品种、数量
符合生产指令
现场称量复核
每批一次
总混
混合时间
15分钟
现场监控
含量
应符合中间产品质量标准
按SOP096O0检测
压片
外观
色泽均匀,表面光滑,无裂片、橇盖、缺角、黑点现象
目测
片重范围
±
4%
样品逐片称重检查片重
一小时一次
脆碎度
符合中间产品质量标准
按脆碎度检查法检测
随时检查
溶出度
应在30分钟内溶出85%以上
按溶出度检查法检测
双铝塑包装
无缺片、纹褶现象,切边整齐
打印批号
正确清晰
密封性
无渗漏现象
按密封性检查法检查
外包装
包材外观
符合标准
印刷内容
正确
包装规格、数量
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5.工艺卫生与环境卫生
5.1各生产工序净化级别:
从粉碎过筛、投料称量至双铝塑包装工序为30万级洁净区,符合现行GMP洁净级别标准。
外包装工序为一般生产区。
5.2环境卫生要求:
5.2.1一般生产区卫生要求:
一一生产区设备、建筑内表面应定期按规定程序清洁。
一一门窗、墙面、顶棚洁净完好见本色,无浮尘、无霉斑、无渗漏、无不清洁的死角。
一一地面光滑、平整、清洁、无积水、无杂物。
一一工房严密,无啮齿类动物及其他害虫。
一一设备、管道、管线排列整齐并包扎光洁,无跑冒漏现象。
一一设备、容器、工具、桌柜、物料按定置管理要求放置,保持表
面洁净完好。
一一生产场所不得吸烟、吃饭、睡觉,不得存放与生产无关的物品和私人杂物,不得晾晒工装。
一一楼道、走廊、电梯间不得放置任何生产用具或其他物品,保持运输通道的清洁、畅通。
一一人流物流分开,人员、物料要在规定的通道出入,人员进入该区按规定程序进行更衣,物料进入该区按规定程序进行外包清洁。
5.2.230万级洁净区卫生要求:
一一三十万级洁净区环境卫生除必须达到一般生产区环境卫生标准
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外,还必须达到以下要求。
一一建筑物表面光滑、洁净、完好,不产生渗透作用,并能够抵抗清洁剂、消毒剂的侵蚀。
一一设备、容器、工具、管道保持清洁。
一一不必要的物品不允许带入洁净区。
所用各种器具、容器、设备、
工具需用不发尘的材料制作,并且不与物料发生化学或物理反应。
一一工作场所门窗必须关闭,尽量减少人员出入次数。
一一不得安排三班生产,每天必须有足够的时间用于清场,更换品
种要保证有足够的时间间歇用于清场。
一一洁净区内尘埃片子、沉降菌、温湿度、空气压差、噪声、光照度、换气次数应符合国家现行GMP要求。
5.3人员卫生要求:
5.3.1一般生产区人员卫生要求:
一般生产区人员指进入一般生产区的所有人员,包括一般生产区岗
位工作人员及所有外来人员。
一一患有精神病者不得从事药品生产工作;
一一患有传染病、隐性传染病者不得从事药品生产工作;
一一经常洗澡、理发、刮胡须、换洗衣服,不许留长指甲,保持个人清洁。
一一严禁随地吐痰;
一一便后必须洗手、消毒,并用烘手器烘干;
一一工作场所严禁吸烟,以避免污染产品或引起火灾;
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一一禁止在生产操作区及仓储区饮用食物,以避免污染药品或引诱鼠虫进入;
一一生产操作区不能跑步或嬉戏打闹,以免引起人为的粉尘飞扬;
一一操作区内禁止个人陋习,如挖耳、抠鼻、挠腮、梳理头发、凉脚、踏鞋。
5.3.2三十万级洁净区人员卫生标准:
三十万级洁净区人员指进入三十万级洁净区的所有人员,包括三十万级洁净区岗位工作人员及所有外来人员。
一一除符合5.3.1条要求外,带菌皮肤病(如皮癣、灰指甲等)患者及有外部伤口的人员不得从事直接接触药品生产,即不得从事处理暴露的原辅料、中间产品或散装成品的工作。
患有感冒、腹泻等临时性传染性疾病者应病愈后方可从事直接接触药品的生产。
一一洁净区内的生产操作人员,不得化妆,所有佩带饰物、手表、传呼机、手机等应放于更衣柜内,不得带入洁净区,进入洁净区应按规定洗手、更衣,戴帽应不露头发,领口、袖口等处应系的带子要系好,拉链要拉到尽头,纽扣应系全,工作衣帽鞋等不得穿离洁净区域。
一一操作人员在洁净区不得随意走动,不得大声喧哗、打闹,不得有与生产无关的剧烈活动。
一一洁净区工作人员不得裸手直接接触药品,物料暴露工序的操作者应带口罩。
6.原辅料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及储存注意事项
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6.1原辅料质量标准。
6.1.1托西酸舒他西林质量标准
检验依据:
中国药典2005年版二部
检验项目
检验标准
检验方法
性状
本品为类白色或黄色结晶性粉末。
微臭,味苦。
本品在甲醇中易溶,在乙醇中微溶,在乙醚中几乎不溶。
SOPO9521
含量测定
含托西酸舒他西林不得少于70.0%
SOPO9555
鉴别
1.供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
2.红外光吸收图谱应与对照图谱一致
检
查
水分
≤6.0%
SOPO9422
重金属
≤百万分之二十
SOPO9423
炽浊残渣
≤0.2%
SOPO9453
比旋度
+1730至+1870
SOPO9452
有关物质
应符合规定
微生物限度
细菌总数:
不得少于1000个/g
霉菌总数:
不得少于100个/g
大肠杆菌:
不得检出
SOPO9444
本品含托西酸舒他西林不得少于70.0%
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6.1.2阿斯巴甜质量标准
企业标准
本品为白色结晶性粉末;
无臭,有甜味。
SOP0965l
比旋度+14.5。
至+16.5。
SOP09441
红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集768图)一致。
SOP09651
酸度
pH值应为4.0~6.5
SOP09422
透光度
应≥95.0%
SOP0965
干燥失重
应≤4.5%
SOP09429
炽灼残渣
应≤0.2%
SOP09424
应≤百万分之十
SOP09426
各杂质峰的面积和不得大于对照溶液的主峰面积
微生物
限度
不得过1000个/g
不得过100个/g
大肠埃希菌:
SOP09444
按干燥品计算,本品含C14H18N2O5应为98.0%~102.0%
6.1.3硬脂酸镁质量标准
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本品为白色轻松无砂性的细粉、微有特臭,与皮肤接触有滑腻感。
本品在水、乙醇或乙醚中不溶。
SOP09625
1.按规定方法试验,凝点应≥54℃
SOP09435
2.
(1)应呈正反应
(2)应呈正反应
氯化物
≤O.5%
SOP09433
硫酸盐
≤0.6%
SOP09432
≤5.0%
铁盐
≤0.01%
SOP09439
≤百万分之十五
大肠埃西菌:
按干燥品计算,含MgO应为6.5%~7.5%
6.1.4微晶纤维素质量标准
本品为白色或类白色粉禾,无臭,无味。
本品在水、乙醇、丙酮或甲苯中不溶
SOP09627
呈正反应
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细度
不能通过七号筛的粉末不得过5.0%
能通过九号筛的粉末不得少于50.0%。
酸碱度
pH值应为5.0~7.5
水中溶解度
遗留残渣不得过0.2%
≤0.03%
淀粉
≤0.2%
≤百万分之十
砷盐
≤0.0002%
SOP09440
97.0%~102.0%
6.1.5微粉硅胶质量标准
《HG2791—1996》
应为乳白色的均匀粉末
SOP09623
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干燥减量(%)
不得过5.0%
灼烧减量(%)
不得过8.5%
重金属(以Pb计)
不得过0.O03%
毒台(Pb)
不得过0.001%
砷(AS)
不得过0.0003%
不得过800个/g
不得过80个/g
SOP09446
SOP09447
SOP09445
6.1.6低取代羟丙纤维素质量标准
本品为白色或类白色粉末;
无臭,无味。
本品在水中溶胀成胶体溶液;
在乙醇、丙酮或乙醚中不溶
SOP09633
(1)应渐变为绿色
(2)应呈正反应
≤0.2O%
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≤8.0%
≤1.0%
≤0.0l0%
≤0.0003%
不得过10O个/g
按干燥品计算,含羟丙氧基(C3H7O2)应为7.0%~16.O%。
6.2托西酸舒他西林分散片中间产品质量标准
内控质量标准
总混
39.6%~43.8%(0.125g/片)
SOP09683
71.3%~78.8%(0.375g/片)
压片
色泽均匀,表面光滑,无裂片、撬盖、缺角、黑点现象。
重量差异
SOP09442
减失重量不得过1%
SOP09425
≥85%
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铝塑
无缺片、皱褶现象,切边整齐,批号正确清晰。
包装
不得有渗漏现象。
SOP09454
6.3托西酸舒他西林分散片成品质量标准
国家药品标准wS1-(X-062)-2004Z
法定标准
内控标准
检验方>
云
本品为白色片或类白色片
同法定标准
SOP09743
供试品主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致
应≥80%
应≥85%
5%
细菌≤l000个/g
霉菌≤100个/g
大肠杆菌不得检出
细菌≤900个/g
霉菌≤90个/g
本品含托西酸舒他西林应
为标示量的90.0%~110.0%
本品含托西酸舒他西林应为标示量的93.0%~107.0%
【类别】抗感染药。
【规格】0.125g/片、0.375g/片
【贮藏】密封保存。
【有效期】二年。
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6.4贮存注意事项:
6.4.1原辅料、中间产品不得暴露放置,应密闭储存,储存容器应洁净光滑,不吸附物料,不与物料发生物理或化学反应,无物质成份或颗片脱落。
6.4.2合格的半成品铝塑板应按规定进行外包装,储存于阴凉干燥处。
6.4.3原辅料、中间产品、成品储存场所应具有良好的通风性,并应防止虫鼠危害。
7.成品容器及包装材料的要求
7.1成品容器应洁净,不与成品发生物理或化学反应,无物质成份或颗片脱落。
本产品采用铝箔包装,符合国家药用标准。
7.2本产品采用标签小盒一体形式。
7.3本产品大箱、小盒、说明书均应符合国家规定,并且均印有产品名称、规格、批准文号,需配套使用。
7.4小盒、说明书按标签管理,即专人专库管理,数量准确8.消耗定额和技经指标以及物料平衡的计算方法
8.1消耗定额
8.1.1规格为0.125g/片:
物料名称
单位
万片理论用量
工艺损耗
万片实际消耗
托西酸舒他西林
kg
1.78
3%
1.833
阿斯巴甜
0.4
0.412
低取代羟丙纤维
0.2
O.206
微晶纤维素
0.56
0.577
硬脂酸镁
0.03
2%
0.031
微粉硅胶
铝箔
0.01
0.0102
小盒
个
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说明书
张
责任票
热收缩膜
大箱
装箱单
封箱胶带
卷
捆扎带
8.1.2规格为0.375g/片:
3.75
3.862
0.75
0.77
O.412
1.0
1.03
0.05
0.051
0.052
8.2技术经济指标、物料平衡
产出收率
平衡收率
称量配料
≥99.0%
99.0—100.0%
总混
≥98.0%
99.0—100.0%
铝塑包装
98.0—101.0%
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8.3计算公式
8.3.1万片实际消耗=万片理论用量/(1-工艺损耗%)=实际投入量/入库成品数量
8.3.2产出收率:
指本工序产出的合格的流转于下道工序的产品数量与投入本工序物料理论上应产出的数量(一般即是投入本工序物料的数量)之比,即
本工序实际产出量(重量)
产出收率%=×
l00%
本工序接料量
注:
本工序实际产出量是指产出合格的可流转于下工序的产品量
8.3.3平衡收率:
指本工序所有产出物料数量与投入本工序的物料数量之比,即
(产品量十可再制品量十废料量+取样量)
平衡收率%=×
接料量
①产品量:
指本工序产出的合格的物料数量。
②接料量:
以投料总量及每件成品规格重量计算。
③废料:
不可再利用的所有物料。
④可再制品:
工序产出的不合格但可再利用的物料。
8.3.4成品率=入库成品数量/投料理论产出数量×
9.设备一览表及主要设备生产能力
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设备名称
设备型号
数量
生产能力
三维运动混合机
GH-1000
l台
350~450kg/锅
压片机
10万片/小时
铝塑包装
铝塑包装机
DPP-130B
4800-5400板/小时
小包装
打号机
K-420D
次/小时
热合包装
热合机
MS-801
包/小时
切封机
ML-601L
l
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