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骨质疏松症的药物治疗进展
骨质疏松症的药物治疗新进展
姓名:
王婷
学号:
201010151
班级:
2010级6班
专业:
内分泌
导师:
董进
山西医科大学2010级研究生
山西太原,030001
骨质疏松症的药物治疗新进展
王婷
山西医科大学2010级研究生,山西太原,030001
[摘要]骨质疏松症(Osteoporosis,OP)是一种以骨量低下、骨组织微结构破坏,导致骨脆性增加,易发生骨折为特征的全身性骨病。
该病可发生于不同性别和年龄,但多见于绝经后妇女和老年男性。
疼痛、脊柱变形和发生脆性骨折是骨质疏松症最典型的临床表现。
近年来,随着骨质疏松症病因、病理机制及分子生物学的深入研究,给骨质疏松症药物的研究和发展带来了机遇,相关的药物研究也有了新的发展。
骨质疏松症药物大致可分为四类:
第一类是以抑制骨吸收为主的骨吸收抑制剂,如雌激素、降钙素和双膦酸盐等;第二类是以促进骨形成为主的骨形成促进剂,如氟化物、甲状旁腺激素等:
第三类是矿化作用药物,如钙剂和维生素D活化剂;第四类是中医药,主要以补肾为主,如补肾壮骨冲剂、仙灵骨葆、强骨胶囊等。
日前,临床应用的绝大多数药物属于骨吸收抑制剂。
[关键词]骨质疏松症药物治疗综述
骨质疏松症(Osteoporosis,OP)是以低骨量及骨组织微结构退变为特征的一种全身性代谢性骨疾病,伴有骨脆性增加、骨强度降低,易发生骨折。
骨质疏松症可分为原发性、继发性和特发性三大类[1]。
原发性骨质疏松症约占骨质疏松症的90%,可分为2种亚型,即I型和Ⅱ型;I型为绝经后骨质疏松症(postmenopausalosteoporosis,PMOP),Ⅱ型为老年性骨质疏松症(senileosteoporosis,SOP)[2]。
继发性骨质疏松症可继发于其他疾病或由药物引起。
特发性骨质疏松症是发生于儿童、青少年和成人期的不明原因的骨质疏松症。
本文主要阐述原发性骨质疏松症的药物治疗进展。
随着人类社会的老龄化,骨质疏松症发病率在不断地增加。
据我国流行病学调查报告,骨质疏松症5O~60岁发病率为21%,60—70岁发病率为58%,70~80岁发病率为100%[3]。
尤其是绝经后妇女,骨质疏松症和骨折并发症发病率更高[4],男女比例约为1:
8。
WHO预测50岁以上的白人女性有40%会因骨质疏松而发生骨折。
因此防治骨质疏松逐渐成为老年人群尤其绝经妇女人群的重要问题。
目前,临床上常用于治疗骨质疏松症的药物有骨吸收抑制剂、骨形成促进剂和骨矿化药物以及应用中医药进行治疗等。
1骨吸收抑制剂
骨的强度和完整性取决于来自造血组织的破骨细胞对骨的吸收及来自骨髓基质的成骨细胞对骨的重建之间的平衡。
随着年龄老化或由于疾病原因,骨吸收超过了骨形成,出现骨量丢失。
骨质疏松症治疗药物中,大部分是骨吸收抑制剂,通过减少破骨细胞的生成或减少破骨细胞活性来抑制骨的吸收,防止骨量过多丢失。
对快速骨量丢失(指每年骨量丢失超过3%)的严重骨质疏松症患者可使用骨吸收抑制剂治疗。
对于出现缓慢骨量丢失的患者,应用此类药物有利于维护骨小梁结构的完整性。
1.1激素替代治疗(hormonereplacementtherapy,HRT)
HRT应用至今有70多年历史,适用于绝经妇女骨质疏松症的预防。
大量临床观察和动物实验证实,雌激素缺乏是引起绝经后骨质疏松症的主要原因,雌激素替代治疗(estrogenreplacementtherapy,ERT)是治疗绝经后骨质疏松症的有效治疗方案,即给绝经妇女补充适量雌激素,以缓解雌激素缺乏造成的各种绝经后症状的一种疗法。
已公认雌激素在骨骼生长发育和骨量维持中发挥重要作用,促进破骨细胞凋亡,抑制成骨细胞凋亡[5],故而雌激素能抑制骨吸收,减少骨丢失,增加脊柱骨密度达2%-4%,对骨质疏松有预防作用。
临床常用药物为尼尔雌醇(戊炔雌三醇),适用于无子宫者[6]。
长期应用雌激素主要副作用是绝经后阴道出血、乳腺癌、子宫内膜癌的发生率以及静脉血栓和肺栓塞的增加,通常采用雌激素与孕激素、雄激素、双膦酸盐合用以减少用量,使副作用控制在最小范围内,替勃龙,它结合孕激素、雌激素和少量雄激素为一体,作用更佳[7]。
雌孕激素替代疗法是指雌孕激素合用,加用孕激素的目的是为了对抗雌激素的子宫内膜增殖作用,同时孕激素有抑制骨吸收和促进骨形成的作用。
目前关于雌激素预防骨折的作用,以及雌激素、孕激素对许多其他组织包括乳腺、子宫、心血管的影响和较少发生的严重深静脉血栓(DVT)等不良反应尚缺乏长期前瞻性研究。
雌激素应用其小剂量并与其他药物和孕激素配合使用,其益处明显超过其危险性[8],因此采用HRT要严格选择适应证,加强随访,以期减少危险性。
对于无雌激素、孕激素禁忌的绝经妇女,有更年期症状或有阴道萎缩者,以及骨量低、有骨质疏松症高危因素者,建议短期使用HRT,待症状消失后可换用其他药物。
1.2选择性雌激素受体调节剂(selectiveestrogenreceptormodulator,SERM)
SERM是一类人工合成的非激素制剂,可以与雌激素受体结合,选择性地作用于不同组织的雌激素受体,在不同的靶组织分别产生类雌激素或抗雌激素作用,由于不同的SERM结构上的特点,对各种受体的亲和力可有所差异,从而在组织中发挥不同的生物效应。
根据结构可归纳为五大类[9]:
1.2.1三苯乙烯类化合物(triphenylethy1enes):
他莫昔芬(tamoxifene)是第一代雌激素受体调节剂的代表性化合物。
他莫昔芬对骨组织有雌激素样作用,对绝经后妇女的骨密度增加有作用,能增加腰椎骨、股骨、颈骨的骨密度,但对绝经前妇女的骨组织则表现出雌激素受体拮抗作用,能使骨密度下降。
1.2.2苯并噻吩类化合物(benzothiophenes):
雷诺昔芬(raloxifene)是第二代雌激素受体调节剂的代表性化合物,是第一个被美国FDA批准用于预防和治疗绝经后骨质疏松症的SERM,它对骨、脂肪代谢和脑组织具有雌激素激活作用,而对乳腺和子宫则具有雌激素拮抗作用。
Delma等[10]研究显示,股骨颈和椎体骨密度虽仅提高2.1%~2.7%,但腰椎骨折的危险性降低了30%~50%。
Cauley等[11]研究发现,雷诺昔芬能明显降低乳腺癌的危险性。
最常见的不良反应是潮红和腿部痉挛痛,但一般不严重,很少导致停药,罕见的严重不良反应是深静脉栓塞。
1.2.3奈类化合物(naphthalenes):
CP一336156是第三代雌激素受体调节剂化合物,用于治疗绝经后妇女骨质疏松症、动脉粥样硬化和与雌激素受体相关的乳腺癌。
目前正处于Ⅲ期临床研究阶段。
1.2.4苯并吡喃类化合物(benzopymns):
左美洛昔芬(1evoimeloxifene)曾用于治疗绝经后骨质疏松症,因不良反应严重而停止研究。
EM一800是一种二氢苯并吡喃类的前体药物,现处于Ⅲ期临床研究阶段。
1.2.5其他类化合物(miscellaneous):
ICI一182780是一种雌二醇衍生物,具有抗雌激素的活性,现处于Ⅲ期临床研究阶段。
JP-08165238是一种吡啶类衍生物,用于防治因雌激素水平低下引起的骨质疏松和高血脂,处于临床研究阶段。
1.3双膦酸盐
近3O年来,双膦酸盐类(bisphosphonates,BP)药物已发展成为最有效的骨吸收抑制剂。
BP与含钙晶体有高度亲和力,是通过抑制破骨细胞的活动来预防骨丢失的抑制吸收因子,因此被用来预防和治疗原发性骨质疏松症及制动引起的骨质疏松、骨肿瘤、炎性骨病等;还可用于糖皮质激素、甲状腺素及肝素等引起的继发性骨质疏松症。
BP主要通过以下途径抑制破骨细胞介导的骨吸收:
(1)抑制破骨前体细胞的分化和募集,从而抑制破骨细胞的形成;
(2)破骨细胞吞噬BP,导致破骨细胞凋亡;(3)附着于骨表面,影响破骨细胞活性;(4)干扰破骨细胞从基质接受骨吸收信号;(5)通过成骨细胞介导,降低破骨细胞活性。
临床应用的BP药物已有三代产品:
第一代药物为依屈膦酸盐(Etidronate,羟乙瞵酸钠或依替膦酸钠)有抑制骨矿化的不良反应,现多主张间歇性、周期性给药,同时持续服钙剂。
第二代药物有氯屈膦酸盐(Clodronate,氯甲双膦酸二钠)、帕屈膦酸盐(Pamidronate,帕米膦酸钠,帕米膦酸二钠)和替鲁膦酸盐(Tiludronate),均可抑制骨吸收,对骨矿化的影响很小。
第三代药物有阿屈膦酸盐(Alendronate,阿仑瞵酸钠)、利屈膦酸盐(Risedronate,利塞膦酸钠)和卓能屈膦酸盐,抑制骨吸收作用甚强,应用治疗剂量时不引起骨矿化障碍。
Iwamoto等[12]对1996年以来PubMed数据库中的文献进行分析得出:
应用阿仑膦酸钠和利塞膦酸钠治疗绝经后骨质疏松症女性患者是安全有效的。
Bonnick等[13]在一项为期2年的试验中发现:
每周给予70mg阿仑膦酸钠组BMD的增加要高于每周给予35fI1q利塞膦酸钠组,且阿仑膦酸钠组骨转换率的下降也要高于利塞膦酸钠组。
钟招明等[14]研究表明利塞膦酸盐治疗可提高BMD、降低骨折风险,具有良好的抗男性骨质疏松性骨折效应。
第三代新型双膦酸盐一伊班膦酸钠已获美国FDA批准,2005年在欧洲和美国上市。
1.4降钙素(calcitonin,CT)
CT是甲状腺C细胞分泌的由32个氨基酸组成的单链多肽激素。
大量文献及动物实验证实[15][16],CT通过直接与破骨细胞的受体结合,快速抑制破骨细胞的活性,减少破骨细胞的数量,且减慢其成熟程度,从而发挥抑制骨吸收的作用。
CT还可作用于神经中枢特异性受体,升高3-内啡肽水平,阻止钙离子进入神经细胞,抑制疼痛介质前列腺素的合成,故CT有强烈镇痛作用。
该类制剂可作为高转换型骨质疏松症患者腰背痛(特别是椎体急性骨折时)的首选治疗药物。
现临床应用的CT有四种:
鲑鱼降钙素(密钙息,sCT)、鳗鱼降钙素(益钙宁,eCT)、人降钙素(hCT)和猪降钙素(pCT),前2种较常用。
鱼类降钙素长期使用可发生“逃逸现象”,即随着用量的增加和疗程的延长,CT的作用会逐渐减弱甚至消失。
建议对高转换型骨质疏松症患者可间歇性给予CT,而对正常或低转换型骨质疏松症患者在使用CT的同时应考虑联合应用骨形成促进剂。
1.5异黄酮衍生物
异黄酮是一类存在于植物中的天然化合物,结构与雌激素相似并能产生类似雌激素的效应,对骨质疏松症具有确切的防治作用。
依普黄酮(ipriflavone)是目前理想的新一代异黄酮衍生物[17],主要用于绝经后妇女和老年性骨质疏松,对长期使用糖皮质激素引起的骨质疏松也有一定效果。
1.6护骨素(Osteoprotegerin,OPG)[18]
护骨素又名骨骼保护因子,是在1997年分别被美国和日本的两个研究组同时发现的。
OPG蛋白含有380个氨基酸,是一种分泌型糖蛋白,和缺乏跨膜结构域的TNF受体(TNFR)家族成员,又称TNF的饵受体(可溶性受体)。
其作用主要是结合或中和破骨细胞分化因子(RANKL)减少前体破骨细胞的分化及成熟破骨细胞的活性.抑制骨吸收,但其作用又不仅限于骨骼中。
比如OPG基因敲除小鼠致OPG缺乏,在小鼠成熟前即显示严重骨质疏松和动脉钙化,小鼠大动脉化、动脉内膜和中层增殖,部分动脉夹层形成。
说明OPG对脉管系统的形成也具有作用,近期发现OPG可能是维持内皮细胞成活的重要因子。
OPG治疗可预防骨质疏松和血管钙化及逆转骨质疏松。
总之,OPG通路代表着调节破骨细胞的分化而抑制骨重吸收的新的治疗途径,显示了广泛的治疗前景。
2骨形成促进剂
此类药物能刺激成骨细胞钧活性,使新生骨组织及时矿化成骨.能降低骨脆性,增加骨密度及骨量。
常用的骨形成促进剂有氟化物、甲状旁腺激素和同化激素。
2.1氟制剂
氟是人体骨生成和维持所必需的元素之一。
这类药物可增加骨质量和BMD,但不能减少椎体骨折的发生率[19]。
氟制剂是一种有效的促成骨细胞分裂剂,低剂量(<30mg/d)时能促进骨形成及成骨细胞的有丝分裂,提高骨密度;但较高剂量时对成骨细胞有毒性作用,会导致骨的矿化延迟,甚至骨软化症。
因此低剂量、间歇性使用氟化剂疗效更佳[20],且应用这类药物时必须补充足量的钙和适量的活性维生素D3,其代表药物是氟磷酸谷酰胺一葡萄糖酸钙一枸橼酸钙(特乐定)。
2.2甲状旁腺激素(ParathyroidHormone,PTH)
PTH是甲状旁腺细胞分泌的由84个氨基酸残基组成的单链多肽激素,对于骨骼,FH-I既有成骨作用,又有破骨作用。
多项临床研究显示,间歇性小剂量应用PTH可以促进骨形成,使骨量增加;而持续性大剂量应用PTH可促进骨吸收,引起骨量丢失。
PTH既促骨形成,又促骨吸收的双向调节作用,可能与血中不同比例的PTH片段的不同生物特性有关[21]。
目前用于骨质疏松症临床治疗的只有PTH(1~84)和PTH(1~34),P1H(1~84)现正处于研发阶段的药物是ALXI一11(PREOS)85,PTH(1~34)的商品名称是特立帕肽(teriparatide)。
大量基础研究证实,PTH能增加骨形成,提高骨的机械强度。
Fox等[22]对10月龄卵巢摘除术(OVX)大鼠每天注射l5、30ug/kghPTH(1~84)共12个月,两种剂量均能逆转雌激素缺乏导致的骨丢失,增加小梁骨和皮质骨的厚度及骨的机械强度。
Lida等[23]观察给药周期的影响,采用每天注射hPTH(1~34)及隔周每天注射hPTH(1~34)的方法共7周,显示周期性使用hPTH(1—34)跟每天使用hPTH(1—34)相比,在改善小梁骨和皮质骨结构方面有类似的效果。
Whiflield[24]认为,随着天然PTH的纯化和其两个片段被应用于治疗骨质疏松,PTH片段能加速骨折的修复,P1H及其片段被认为是有效的治疗骨质疏松症的药物。
Kung等[25]在一项为期6个月的多中心研究中发现,对于亚洲绝经期后骨质疏松妇女,应用甲状旁腺激素活性片段比用鲑鱼降钙素的效果更好。
特立帕肽已于2002年由美国FDA批准用于骨质疏松症的治疗。
2.3胰岛素样生长因子(Insulin-likegrowthfactor,IGF)
IGF是一类既具有促进细胞分化和增殖活性,又具有胰岛素样作用的多肽,主要包括IGF-1和IGF-2两种,其作用是促进成骨细胞增生、胶原合成和骨矿化的速度,并能抑制内生胶原酶的产生而抑制胶降解,从而保护骨基质。
目前IGF-1已开始于OP的实验性治疗,Jobansson[26]对12名患者特发性OP的男性每天给予rbIGF-180ug.kg-1,连续7d,血清l型胶原增加了43%,BGP增加了2O%,表明骨活动增强。
IGF-1治疗OP尚处于开始阶段,其疗效评价,毒副作用等需临床长期深入研究。
2.4同化激素
这类药物能刺激骨形成和增加肌肉组织,对青春发育延迟的男孩应考虑应用此类药物。
这类药物只适用于男性骨质疏松患者,对女性骨质疏松患者慎用[27]。
目前常用制剂有康力龙、癸酸诺龙和苯丙酸诺龙。
该类药物副作用包括肝脏毒性、男性化、血清脂蛋白异常等。
2.5他汀类药物
他汀类药物即3一羟基一3一甲基戊二酰铺酶A(HMG—CoA)还原酶抑制剂。
近期研究发现,他汀类药物有刺激骨形成、恢复骨骼微细结构、增加骨强度及减少骨折发生率的作用[28]。
一项回顾性研究显示,老年妇女服用他汀类药物在降低胆固醇的同时,髋骨骨密度明显增加,且髋骨骨折的危险性降低,因而成为骨质疏松症药物治疗研究的热点。
作为一种骨合成的代谢药,他汀类药物值得进一步研究。
2.6维生素K
天然的维生素K包括K1和K2,是骨钙羧基化的必需维生素。
临床发现OP患者尤其是伴有骨折者,其血清骨钙素、维生素K1和K2的含量均较低。
有研究表明,维生素K能促进成骨细胞合成骨钙素,促进胶原的合成和骨矿化,并促进骨形成,并通过抑制多种骨吸收因子或直接抑制破骨细胞活性来抑制骨吸收。
不良反应为贫血、肝功能损害、红细胞增多等。
2.7锶盐(StrontiumRanelate,SR,S12911)
锶盐可抑制骨细胞活性.改善骨机械强度,增加骨形成,目前已完成Ⅱ期临床,正进入Ⅲ期临床试验[29]。
3骨矿化药物
主要为钙剂、维生素D及其衍生物等,是防治骨质疏松症的基础用药。
3.1钙剂
这类药物能抑制甲状旁腺激素(PTH)的过渡分泌,促进骨的形成和保持骨骼强度,使骨质疏松的症状减轻。
钙入量不足可降低骨峰值和随衰老所致的骨量丢失,因此补钙对所有患者都是很重要的。
钙剂种类较多,其中碳酸钙与醋酸钙、乳酸钙、葡萄糖酸钙口服吸收度相似,分次(两次或以上)补钙可更有效抑制PTH分泌,增加游离钙浓度。
目前临床上常用的有钙尔奇D(复方碳酸钙)及迪巧(碳酸钙维生素D咀嚼片)。
3.2维生素D及其衍生物
原发性骨质疏松症患者都存在维生素D的生成和代谢障碍,导致活性维生素D的减少。
这类药物可促进钙的吸收,并可协同PTH、降钙索的作用,使旧骨释放磷酸钙,提高血钙、血磷的浓度,促进骨钙化和骨细胞功能[30]。
其代表药物有维生素D、骨化三醇(calcitrio1)和阿法骨化醇(alfacalcido1)等。
Mizunumu等[31]研究发现,激素替代治疗加阿法骨化醇组在BMD方面的作用优于激素替代治疗组。
4中医中药
中医药对骨质疏松的治疗是基于“肾主骨”的理论,认为肾虚、脾虚是原发性骨质疏松的主要原因,提出了补肾壮骨、健脾益气、活血通络三个基本原则,这三个基本原则对骨质疏松的中医治疗具有重要指导意义[32]。
其代表药物有补肾壮骨冲剂、仙灵骨葆、强骨胶囊等已应用于临床。
邓伟民[33][34]观察发现:
补肾壮骨冲剂长期服用能明显提高及稳定男性老年性骨质疏松症患者的骨矿含量,BMD水平,并能降低新骨折率;对绝经后骨质疏松症患者其疗效与降钙素相似。
另外,黄芪总黄酮、红车轴草异黄酮已在动物实验中得以验证,处于研发阶段。
5其他
锶盐有骨代谢的双重调节作用,干扰破骨细胞分化成熟及其骨吸收活性,抑制骨吸收[35];刺激成骨细胞增殖和骨基质蛋白表达,增加骨形成[36]。
最近的一项研究提示增龄过程中骨中锶含量下降可能与骨衰退有关[37]。
雷尼酸锶(strontiumranelate,SR)是法国Servier公司开发的骨形成刺激剂,在欧洲已应用于骨质疏松症的治疗。
多项研究[38][39]显示SR可提高骨强度、降低骨质疏松性骨折的发生率。
正在研究的药物还有骨吸收抑制剂一骨靶向酪氨酸激酶Src抑制剂(STK)、破骨细胞质子泵抑制药(FR177995)、组织蛋白酶K抑制药(AAE581)、非甾体抗炎药(NicOx)、整合素(SB-273005,L-000845704)及骨形成促进剂一钙受体拮抗药(NPS2143)等[40]。
综上所述,近年来随着对成骨细胞与破骨细胞生物学的更深入了解,骨质疏松症治疗药物的研究开发有了很大进展,新的治疗方法不断出现,但选择雌激素调节剂,护骨素和蛋白同化剂(如PTH),因其疗效较好、副作用小、应用范围广等特点,在预防和治疗骨质疏松症中将发挥越来越重要的作用。
而且,随着人们对骨质疏松病因、病理机制的认识及分子生物学的研究进一步深入,新的相关治疗方法和新药会不断涌现,可以相信,将会有更多疗效更好和副作用更小的药物临床应用于骨质疏松症的预防和治疗。
同时,专家们指出由于理想的治疗骨质疏松症药物应具有抗骨吸收和促骨形成的双向作用,还有待于研发,因此,目前骨质疏松治疗可结合需要联合用药。
临床医生要因病施药、合理应用各种药物,预防和治疗并重才能有效治疗骨质疏松症。
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