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痤疮与雄激素关系的研究进展
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(收稿日期:
2005-07-11
痤疮与雄激素关系的研究进展
于中蛟(陆
洁,段昕所审校
(承德医学院附属医院,河北承德067000
【关键词】痤疮;雄激素;发病机制【中图分类号】R758.73
【文献标识码】A
【文章编号】1004-6879(200504-0348-03
痤疮是毛囊皮脂腺单位的慢性炎症性疾病,其发病与多种因素有关。
性激素分泌异常及皮脂腺功能亢进,毛囊皮脂腺导管角化异常,毛囊内微生物、炎症及免疫反应等均参与痤疮的发病过程。
从二十世纪四十年代初Hamiltion第一次提出“男性激素样物质”参与了痤疮的发病以来,雄激素与痤疮的关系一直受到众多学者的关注,至今已有大量有关报道,但各家研究结果不一。
本文就二者间关系的研究进展综述如下。
1雄激素的来源及其代谢
雄激素主要有睾酮(testosterone,T、二氢睾酮(dihy-drotestosterone,DHT、脱氢异雄酮(dehydroisoandrosterone,DHIA和雄烯二酮(androstenedione,AD。
各种雄激素中,以二氢睾酮的生物活性最强,其次为睾酮,其余的雄激素生物活性都很弱。
睾丸间质细胞分泌的雄激素主要为睾酮。
在间质细胞的线粒体内,胆固醇经羟化、侧链裂解形成孕烯醇酮,再经17-羟化并脱去侧链,形成脱氢表雄酮(dehydroepiandrasterone,DHEA,并进一步转变为睾酮。
肾上腺皮质网状带分泌的性激素主要有脱氢表雄酮及硫酸脱氢异雄酮(dehy
-droepiandrasterone-sufate,DHEAS等雄激素,还分泌微量雌激素和孕激素。
肾上腺皮质为女性雄激素的主要来源,尽管卵巢也分泌脱氢表雄酮、雄烯二酮及睾酮,但循环中雄激素主要来源于肾上腺。
少量雄激素为正常女性的阴毛、腋毛、肌肉及全身发育所必需。
此外,脱氢表雄酮及硫酸脱氢表雄酮在皮肤代
谢中也产生睾酮。
睾酮是主要的循环雄激素,睾酮在血液中以结合和游离两种状态存在。
性激素结合球蛋白(sexhormone-bindingglobulin,SHBG可结合80%85%的睾酮,二者的结合具有高亲和力,结合的睾酮无生物活性。
当性激素结合球蛋白浓度下降时,游离睾酮增多,其生物活性提高。
而性激素结合球蛋白浓度增高时伴随睾酮结合状态的增加,使游离的有生物活性的睾酮浓度下降。
雄激素能够使肝脏中产生的性激素结合球蛋白数量减少,雌激素则使之增多,因此,雌激素水平及活性的增高能间接降低有生物活性的睾酮浓度,降低雄激素作用。
游离睾酮透过皮脂腺细胞膜进入皮脂腺细胞,在细胞内5α-还原酶(5α-reductase,5α-R
作用下,转化为二氢睾酮,二氢睾酮与具有高亲和力的特异性胞浆雄激素受体蛋白(androgenrecep
torp
rotein,ARP结合,这种雄激素受体复合物移至细胞核内,激活DNA控制中心,
导致调控因子的生物合成及释放,调节皮脂腺的增生和功能。
2雄激素与痤疮发病的关系
雄激素在痤疮的发病中起重要作用,是通过刺激皮脂腺细胞增生分泌以及皮脂腺导管角化异常堵塞管腔而发生的。
I-wata等[1]
应用切除睾丸的山羊进行了皮脂腺与睾酮关系的研究,发现皮脂腺大小、分泌程度和皮脂腺导管上皮细胞角化程度与血清睾酮水平变化呈正相关。
然而,痤疮患者体内雄激素水平增高是仅表现在靶器官、靶组织中,还是在血清中也有升高?
痤疮发病与具体哪种雄激素关系最为密切等,均有不同的报道。
痤疮患者体内雄激素水平较非痤疮人群升高,这在很多研
究中已经证实[2,3,4]。
Steinberg
erE等[5]对139名痤疮妇女进行血清睾酮水平测定,结果90%的患者高于正常平均值,
多数伴有不同程度的排卵功能减低。
方栩等[6]用放免法检测了71
例痤疮患者,结果发现男女痤疮患者的血清睾酮水平均显著高于正常对照组。
也有学者研究发现,血清中雄激素水平升高不明显,而痤疮患者皮肤组织中二氢睾酮较正常对照组明显增高,认为痤疮的发生不是因为血液循环雄激素过多,而是皮肤组织中雄激素
的代谢紊乱所致[7]。
Thiboutot等[8]发现,
在痤疮易患部位的皮脂腺细胞中,非痤疮患者17β-羟化类固醇脱氢酶(17β-HSD的氧化活性明显高于痤疮患者;面部皮脂腺细胞中的17β-羟化类固醇脱氢酶还原活性高于非面部皮脂腺细胞。
Thiboutot
等[9]还发现,面部皮脂腺内5α-还原酶活性高于非痤疮好发部位的皮脂腺内5α-还原酶活性。
Aramatsu等[1
0]发现,睾酮抑制下肢的皮脂腺细胞增殖,而刺激面部皮脂腺细胞增殖,二氢睾酮能刺激上述两个部位皮脂腺细胞的增殖,但对面部皮脂腺细胞的作用更强。
这种部位上的差异可解释为什么身体不同部
位对痤疮具有不同的易感性。
巫毅等[11]对35例年龄在13岁
~35岁的男女痤疮患者研究发现,痤疮患者血中睾酮和雌二醇水平变化不显著,而男女痤疮患者损害区及无损害区皮肤组织中二氢睾酮的含量明显高于正常对照组。
进一步说明了男女痤疮患者均有皮肤组织内睾酮向二氢睾酮转化的增多。
雄激素在痤疮患者皮损中如何具有高水平,是通过血流到达局部,还是局部组织自行产生?
为了解决这一问题,Fritsch
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等用RT-PCR、高效薄层层析研究人皮脂腺细胞、角质形成细胞和黑素细胞中雄激素代谢酶,发现3β-羟化类固醇脱氢酶和17β-羟化类固醇脱氢酶Ⅲ仅存在于皮脂腺细胞,17β-羟化类固醇脱氢酶Ⅱ、5α-还原酶Ⅰ在皮脂腺细胞中的活性及表达最高,因此认为皮脂腺细胞内合成的睾酮和二氢睾酮是雄激素的主要来源,并且皮脂腺细胞是维持皮肤中雄激素稳态的重要场所[12]。
其中二氢睾酮是活性最强的雄激素,睾酮和二氢睾酮主要通过内在分泌作用和胞浆内雄激素受体形成稳定复合物,进入细胞核与DNA结合,从而触发特定基因转录。
3痤疮与雄激素水平变化的关系
3.1青春期痤疮与雄激素的关系青春期是痤疮的高发期,有研究报告,在青春发育期,痤疮的发病率女孩可达90.
6%[13],男孩可达100%[14]。
3.1.1青春期痤疮与雄激素分泌增多有关:
一些痤疮患者常伴雄激素过多的其它表现,如多毛、月经紊乱、雄激素源性秃发等。
多数学者认为,痤疮在青春期的发病率与此期肾上腺功能活跃、雄激素增多有关[13]。
一般认为,在青春发育期,雄激素分泌增加,皮脂腺增生,合成与分泌皮脂增加,同时雄激素使毛囊漏斗部角化,毛孔堵塞,毛囊内痤疮丙酸杆菌增生,皮脂淤滞,产生游离脂肪酸,进而引发痤疮。
Lucky等[13,14]用放免法检测了623例青春期女性和468例青春早期男性(平均年龄分别为9.97岁,12.2岁的血清睾酮、硫酸脱氢异雄酮、孕酮及雌二醇水平,结果发现痤疮患者血清硫酸脱氢异雄酮水平明显高于对照组,其它激素水平则与对照组无差异,认为硫酸脱氢异雄酮与初发痤疮,特别是与粉刺的发生明显相关。
3.1.2青春期痤疮与雌激素降低和雄激素相对增多有关:
青春期过后,痤疮患者可自愈的原因尚不清楚。
有人认为与血浆中硫酸脱氢异雄酮水平有关,随着年龄的增长皮脂腺逐渐成熟,角化形式发生了改变,更坚固的角质层形成有效的屏障作用。
Sbano等[15]回顾了37例女性(青春期曾患痤疮并在21岁内自愈不同时期的9项性激素水平,结果发现,痤疮发作期,患者血浆中雌二醇及孕酮的水平较对照组明显降低,消退期此种差异性变小,愈后期差异性则完全消失,血清总睾酮、游离睾酮、雄烯二酮、硫酸脱氢异雄酮等项与对照组无差异。
推测青春期后可自愈的痤疮发病与雌激素和(或孕酮一过性分泌减少,雄激素相对增多有关。
青春期痤疮患者雌激素降低的原因尚不明确,有研究认为,青春期时由于卵巢功能发育不够完善,雌二醇相对分泌较少所致,当年龄长大卵巢功能发育完善,雌二醇分泌正常,睾酮、雌二醇达到平衡,痤疮便好转或自愈。
3.2女性月经前痤疮加重者与雄激素相对增多有关女性月经前痤疮加重者雌二醇降低,睾酮/雌二醇值升高,使得睾酮相对升高,从而使痤疮发生或加重。
雌二醇降低的原因可能是这些患者经前期黄体功能不全,雌二醇分泌较少引起。
这些患者临床上也出现了其它黄体功能不全的表现,如月经期缩短等。
王建琴等[16]将54例女性痤疮患者分成两组,经前加重者33例,经前不加重者21例。
两组性激素水平相比差异均无显著性,但月经前期加重组睾酮/雌二醇显著高于不加重组。
与正
常人组相比,月经前加重组雌二醇显著降低,而不加重组雌二醇无明显变化。
3.3迟发性痤疮与雄激素增多有关迟发性痤疮又称青春后期痤疮,患者多数为无痤疮病史的成年人,国外有人认为真正的迟发性痤疮应定义为25岁后发病者。
Aizswa等[17]用放免法检测了34例轻度、29例中重度迟发性和持续性女性痤疮患者的血清睾酮、游离睾酮、雄烯二酮、硫酸脱氢异雄酮、二氢睾酮及性激素结合蛋白的水平,与34例健康女性比较,结果发现两组痤疮患者血清游离睾酮、二氢睾酮和硫酸脱氢异雄酮的水平明显高于对照组,地塞米松抑制试验显示,痤疮组肾上腺源性睾酮和二氢睾酮较对照组明显增高。
胡晓莉等[3]报告女性迟发性痤疮患者的血清睾酮水平明显高于同龄组正常女性。
至于女性迟发性痤疮患者体内雄激素水平高的原因,可能与慢性紧张制激有关。
Kligman的总体调查表明,此期患者多为职业女性,推测这种慢性紧张刺激垂体-肾上腺轴,导致肾上腺源性雄激素分泌增多,进而促进痤疮发生[18]。
3.4男性痤疮与雄激素的关系临床上男性痤疮的发病率高于女性,且严重性痤疮也以男性多见。
方栩等[6]用放免法对54例男性寻常型痤疮患者进行血清睾酮及雌二醇水平检测,结果发现睾酮水平较对照组显著增高,而雌二醇水平较对照组略有下降。
说明男性痤疮的发生与体内活性较强的雄激素二氢睾酮水平升高相关。
Schramm等[19]检测了54例男性19~26岁痤疮患者的血清睾酮、二氢睾酮和硫酸脱氢异雄酮水平,结果显示痤疮患者平均血清睾酮水平明显高于正常对照组,痤疮的严重程度与血清睾酮水平的增加相一致。
另外,亦有报道认为男性痤疮病人痤疮的严重程度与血清雄激素无关。
Aizawe等[20]用放免法检测了16例20岁~30岁男性严重痤疮患者的血清雄激素水平,结果发现血清睾酮、游离睾酮、二氢睾酮和硫酸脱氢异雄酮和性激素结合球蛋白的水平不随痤疮的严重程度变化,但严重痤疮患者血清雌二醇的水平明显增高,认为高水平的雌二醇可刺激胸腺激素的释放,影响痤疮的炎症过程。
3.5婴儿痤疮与雄激素的关系婴儿痤疮的发生与胎儿性腺和肾上腺早熟产生的雄激素有关,新生儿痤疮的病因为母体卵巢、肾上腺产生的雄激素和孕酮大量进入胎儿体内。
此外,可能自身睾丸或肾上腺合成过多的雄激素,新生儿幼稚皮脂腺细胞对上述激素反应亢进所致[21]。
3.6绝经后痤疮与雄激素的关系1991年,Kligman首先报道了发生于绝经期或绝经后妇女的所谓绝经后痤疮(post-
menopausalacne[22]。
一般认为是由于该时期妇女体内雌激素水平下降,雄激素水平相对增高所致。
王建琴等[23]用放免法对35例女性更年期痤疮患者进行血清睾酮及雌二醇水平检测,结果血清睾酮及雌二醇水平较正常对照组无显著性差异,但睾酮/雌二醇比值显著高于正常对照组,说明更年期因卵巢功能开始衰退,雌二醇分泌下降,而雄激素水平相对变化不大(女性雄激素主要由肾上腺皮质分泌,使得雌、雄激素之间失去原有平衡,雄激素相对过甚而导致痤疮。
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综上所述,痤疮的发生、发展与血液及局部组织中各种雄激素水平和雄激素受体,与激素代谢多个环节中所涉及的酶类物质的变化等均或单一或协同地发挥着作用。
欲弄清每一类型痤疮究竟是哪一种物质或机制起主要作用,以便于临床上更有针对性地治疗痤疮,还需深入做大量的研究工作。
以后研究中须注意以下事项:
①病例选择标准应更具体,对不同种族、性别、年龄、痤疮类型、严重程度、病程(青春期及迟发性等痤疮患者分成多个组分别进行研究。
②采血或组织活检的时期及时间应严格统一,因血清性激素水平受多种因素的影响,如24小时的分泌节律,春夏秋冬的季节变化,女性的月经周期等。
③实验方法及所用试剂来源应一致。
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