妊娠合并真性红细胞增多症的诊治进展完整版.docx
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妊娠合并真性红细胞增多症的诊治进展完整版
妊娠合并真性红细胞增多症的诊治进展(完整版)
真性红细胞增多症(polycythemiavera,PV)是一种以获得性克隆性红细胞异常增多为主的慢性骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferativeneoplasms,MPN)。
PV主要表现为外周血血细胞比容增加,血液粘稠度增高,常伴有白细胞和血小板增多、脾大,病程中可出现血栓和出血等并发症[1]。
目前,国内尚无关于PV发病率的具体报道,随着女性生育年龄的推迟及诊断技术的发展,国外文献报道PV在生育期妇女中的发生率呈增高趋势,20~34岁妇女中发病率约为0.04/10万,而35~39岁妇女中升至0.25/10万[2]。
妊娠合并PV很少见,有限的文献报道显示,妊娠过程中可因过高的血细胞比容和血小板计数及血栓形成而造成母儿严重并发症,甚至孕产妇死亡。
孕期积极干预治疗有助于改善母儿不良结局[2,3,4]。
由于目前文献报道的病例数较少,且缺乏治疗规范,本文就国内外有关妊娠合并PV的文献进行综述,为提高临床医师的认识及诊治水平提供参考。
一、发病机制
PV的发病机制目前尚未阐明,最近的研究指出,非受体型酪氨酸蛋白激酶2(Januskinase2,JAK2)的特异性基因突变(包括JAK2V617F和外显子12突变)可直接导致PV的发生[5]。
JAK2是一种细胞内蛋白激酶,在细胞因子的信号转导中起重要作用。
正常情况下,促红细胞生成素、血小板生成素、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等造血因子与其受体结合后可激活JAK2,活化的JAK2随之引起其下游的信号转导及转录激活因子(signaltransducerandactivatoroftranscription,STAT)、磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinositide3-kinase,PI3K)、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinases,MAPK)等转录因子的活化以及目的基因的转录,调节造血细胞增殖及分化[5]。
突变后的JAK2通过异常激活JAK-STAT及其下游信号通路促进造血细胞增殖,促使PV的发生。
研究发现,约95%的PV患者体内存在JAK2V617F突变,该突变可导致JAK2的结构异常,异常的JAK2可在不依赖造血因子的情况下持续活化,引起下游STAT等转录因子的持续激活,促进红细胞系、巨核细胞系及粒细胞系祖细胞的增殖,导致红细胞、血小板及粒细胞计数增高[6]。
此外,约3%的PV患者存在JAK2外显子12突变,该突变主要见于JAK2V617F突变呈阴性的患者中。
JAK2外显子12突变主要引起PV患者骨髓红细胞系造血异常,造成患者体内红细胞数量增多[7]。
PV患者体内红细胞数量增多,血液呈高黏滞状态,使红细胞更易黏附于血管内皮,造成内皮功能损伤,导致血栓形成[8]。
二、临床表现及诊断
PV患者的主要临床表现包括血栓形成或栓塞、微循环障碍所引起的症状、多血质表现及肝脾肿大。
约1/3的患者在病程中会出现血栓形成或栓塞,如脑卒中或短暂性脑缺血发作、静脉血栓及肺栓塞,血栓或栓塞的发生与血小板计数及血细胞比容升高有关[9]。
部分患者具有微循环障碍所引起的头痛、眩晕、耳鸣等症状[10]。
多血质表现为眼结膜显著充血,皮肤黏膜红紫。
肝脾肿大为本病的重要体征,40%~50%的患者有肝肿大,70%~90%有脾肿大,脾肿大多为中、重度肿大,表面平坦,质硬。
部分患者可因嗜碱性粒细胞增多并释放组胺、前列腺素、白细胞介素3等刺激皮肤而出现瘙痒症[1,9]。
文献报道,妊娠合并PV患者主要有头痛、眼结膜充血、皮肤瘙痒等症状以及肝脾肿大[11]。
上述症状可通过对症治疗、控制血细胞比容及抗血栓药物治疗而得到有效预防或缓解[12]。
关于PV的诊断,非孕期公认的诊断标准为2016年WHO制定的诊断标准,对女性患者而言,主要诊断指标为:
(1)血红蛋白>160g/L或者血细胞比容>0.48;
(2)骨髓活检提示相对于年龄而言的全骨髓细胞高增殖,包括显著的红细胞系、粒细胞系增殖和多形性、大小不等的成熟巨核细胞增殖;(3)存在JAK2V617F突变或JAK2外显子12突变。
次要诊断指标为:
血清促红细胞生成素低于正常值水平。
符合3项主要诊断指标或者前两项主要诊断指标及次要诊断指标则可诊断为PV[13]。
目前尚无针对妊娠期PV的诊断标准。
由于妊娠期的生理性改变,血液呈稀释状态,血红蛋白浓度和血细胞比容等均有所下降,因此,对于在妊娠期怀疑为PV的患者,如果按照上述标准进行诊断,部分未达到上述诊断标准的轻症患者可能会被漏诊。
有文献报道,妊娠期首次诊断的PV患者与妊娠前诊断者相比,孕期发生妊娠并发症的风险更大,妊娠结局较差[2]。
三、PV对母儿结局的影响及影响PV患者妊娠结局的因素
1.对母儿结局的影响:
近20年来,妊娠合并PV的报道中例数≥5例的文献共有4篇[2,3,4,14],共包括45例PV患者的81例次妊娠,本综述总结了这些研究中PV患者的孕期并发症、母儿结局及治疗情况。
对这4篇文献的综合分析发现,母体并发症的总发生率为23%(19/81),活产率为60%(49/81),胎儿丢失率为35%(28/81),新生儿死亡率为4%(3/81),另有主动终止妊娠1例。
母体并发症主要为子痫前期(7%,6/81)及血栓栓塞事件(4%,3/81),孕产妇死亡1例(该患者在选择终止妊娠后发生DIC和静脉血栓而死亡)。
流产是最常见的胎儿不良结局,81例次妊娠中发生18例次(其中15例次为早孕期流产),占22%;其他不良结局包括早产14例(17%,14/81),胎儿生长受限11例(14%,11/81),死胎死产10例(12%,10/81)。
2005年,Robinson等[2]报道了妊娠期干预治疗对母儿结局影响的回顾性研究,共纳入18例PV患者的38例次妊娠,其中18例次妊娠有详细的治疗记录。
将上述18例次妊娠根据孕期是否接受治疗分为非治疗组及治疗组。
非治疗组7例次(包括1例双胎妊娠)在孕期仅接受标准孕期保健。
治疗组11例次,其中4例次孕期仅口服阿司匹林75mg/d,7例次口服阿司匹林同时接受降细胞治疗和(或)低分子肝素(lowmolecularweightheparin,LMWH)治疗,包括1例次使用干扰素α,2例次静脉放血疗法,1例次静脉放血联合干扰素α,1例次静脉放血联合LMWH,2例次干扰素α联合LMWH。
两组妊娠结局:
非治疗组中新生儿存活1例,该例因并发胎盘功能不良和胎儿生长受限在34周行剖宫产术,新生儿出生体重1504g;其余6例次中,早孕期流产3例次,孕25周及29周胎死宫内各1例次,双胎妊娠1例次孕25周发生一胎胎死宫内、另一胎新生儿期死亡。
治疗组11例次中活产10例次,其中9例次为足月产,1例次孕33周早产;1例次早孕期流产。
母体并发症共发生3例次,包括非治疗组中2例次子痫前期,治疗组中1例次可疑肺栓塞。
上述研究显示,PV孕妇孕期干预治疗组的活产率高于非治疗组(分别为10/11和1/7),母体并发症发生率低于非治疗组(分别为1/11和2/7)。
由此认为,PV患者通过孕期使用阿司匹林、LMWH、干扰素α、静脉放血疗法等措施干预治疗,控制血细胞比容<0.45,可以获得较好的妊娠结局。
2018年,Bertozzi等[3]报道了15例妊娠前诊断为PV的24例次妊娠,其中静脉放血联合抗血栓治疗组19例次(包括16例次单独使用阿司匹林,3例次阿司匹林联合LMWH),静脉放血治疗组5例次。
两组中各发生2例次晚期流产,发生率分别为2/19和2/5。
其余20例次的妊娠结局中,足月产10例次,早产5例次,早期流产5例次。
该研究提示,抗血栓治疗可以降低晚期流产率、提高活产率。
2019年,Elli等[4]报道了7例PV患者的11例次妊娠,确诊时中位血细胞比容为0.45(范围:
0.41~0.47)。
除1例次异位妊娠患者接受手术治疗外,其余10例次妊娠期均接受静脉放血联合抗血栓治疗(包括6例次单独使用阿司匹林,4例阿司匹林联合LMWH治疗)。
10例次中有2例同时使用干扰素α,1例仅在孕早期使用过羟基脲。
妊娠结局为早孕期流产1例,活产9例,活产率为9/11。
以上研究表明,妊娠合并PV患者孕期采用阿司匹林和(或)LMWH进行抗血栓治疗,同时通过静脉放血疗法和(或)干扰素α降细胞治疗控制血细胞比容,可以有效提高活产率、降低母体并发症的发生率,改善妊娠结局。
2.影响PV患者妊娠结局的因素:
PV属于骨髓增殖性疾病,在生育期妇女中较少见。
关于影响妊娠结局的相关因素,目前文献主要是针对骨髓增殖性疾病。
Harrison[15]提出,血小板计数>1500×109/L、既往不良妊娠史、血栓史及出血史可能是导致孕期母儿并发症(包括血栓形成、子痫前期、胎盘功能不良、流产等)的高危因素。
Griesshammer等[16,17]在骨髓增殖性疾病妊娠期管理的文章中针对PV患者妊娠期的高危因素进行了补充。
2019年,英国血液学指南[18]又对高危因素进行了完善。
总结上述文献,高危因素包括:
(1)既往有因PV引起的动脉或静脉血栓史、出血史;
(2)既往不良妊娠史(>3次早期流产或>1次中晚期流产,新生儿出生体重<第5%百分位数,胎儿宫内死亡或死产,因子痫前期需在妊娠37周前终止妊娠);(3)血小板计数>1500×109/L;(4)既往微循环障碍史;(5)≥2个遗传性血栓形成因素如凝血因子Ⅴ基因突变、狼疮抗凝物阳性等;(6)需要药物治疗的高血压或糖尿病[15,16,17,18]。
更高危因素包括:
(1)现存有血栓或最近6个月内有血栓事件发生;
(2)既往有严重血栓或出血并发症[16,17,18]。
四、孕期管理
虽然妊娠合并PV患者在孕期发生血栓和出血相关并发症的风险较高,但目前的文献显示,PV并不是妊娠禁忌证[19]。
通过必要的孕前咨询、高危因素识别、加强孕期保健及管理,在积极的干预治疗下有望获得较好的妊娠结局。
1.孕前咨询:
患者孕前应在血液科及产科接受相关咨询,通过相关检查评估原发病控制情况、器官功能是否受损、是否存在高危因素以及是否需要继续使用药物治疗等。
如果病情控制良好,孕前应停止使用有致畸作用的药物,例如阿那格雷、羟基脲等至少停用3个月[15,17,18]。
为更好评估产科并发症或血栓性并发症的发生风险,推荐患者进行血栓形成倾向的筛查,筛查项目包括抗磷脂抗体、狼疮抗凝物、凝血因子Ⅴ基因突变、凝血酶原基因突变、蛋白S、蛋白C和抗凝血酶等[19]。
2.孕期病情监测:
妊娠期应在三级综合医院接受血液科和产科医师共同参与的高危保健,血液科医师应有治疗MPN的经验,产科医师应有处理高危妊娠的相关经验[15,16]。
根据病情程度每2~4周进行外周血血常规、尿常规检查。
血常规中要关注血细胞比容和血小板计数,血细胞比容应控制在<0.45,血小板计数<1000×109/L[15,17]。
根据是否具有血栓形成的高危因素(包括既往血栓病史、凝血因子Ⅴ基因突变、狼疮抗凝物阳性等),定期监测下肢静脉血管彩超、D-二聚体水平,同时注意血压、肝肾功能的监测[19]。
3.孕期治疗:
非孕期一线治疗包括对症治疗及口服小剂量阿司匹林(100mg/d)预防血栓形成、静脉放血疗法、使用羟基脲或干扰素α降细胞治疗等[12]。
由于孕期生理性血液稀释,血小板计数和血细胞比容会有所下降,这种改变可能会减少对治疗措施的需求。
综合文献及相关指南意见,对于无用药禁忌证的所有妊娠合并PV孕妇,推荐整个孕期使用小剂量阿司匹林进行抗血小板治疗,具有高危因素者加用LMWH进行抗凝治疗、通过静脉放血疗法和(或)降细胞药物控制血细胞比容[15,18,19]。
(1)阿司匹林:
阿司匹林可通过抑制非选择性环氧合酶减少血小板中血栓素A2的生成而影响血小板聚集,具有预防血栓形成的作用。
无用药禁忌证的妊娠合并PV患者在孕期推荐使用低剂量阿司匹林(50~100mg/d)预防血栓形成[16,17,18];有出血倾向的患者应谨慎使用,特别是血小板计数超过1000×109/L者。
此类患者可能合并获得性血管性血友病综合症,使用阿司匹林会增加出血的风险,可考虑选用干扰素α控制血小板水平。
产前两周应停用阿司匹林,改用LMWH(依诺肝素40mg/d或达肝素钠5000U/d)进行替代治疗[15,16,19,20]。
(2)LMWH:
LMWH可与抗凝血酶Ⅲ结合后选择性灭活凝血因子Ⅹa,影响下游凝血酶原的形成而起到抗凝作用。
LMWH使用剂量应根据患者体重、肾功能和既往病史进行调整,推荐预防剂量为依诺肝素40mg/d或达肝素钠5000U/d。
体重及肾功能正常、具有高危因素的患者应在确诊妊娠时即开始LMWH治疗:
既往出现过静脉血栓或胎儿并发症的患者,推荐剂量为依诺肝素40mg或达肝素钠5000U,每天1次,孕16~20周时剂量增加至每天2次;既往有过因PV导致的动脉血栓病史或当前有血栓形成时,推荐剂量为依诺肝素40mg或达肝素钠5000U,每天2次[18,19]。
建议使用LMWH期间应每两个月进行1次抗Ⅹa活性测定,监测LMWH的抗凝疗效[16]。
(3)静脉放血疗法:
静脉放血疗法可作为非孕期PV患者血细胞比容过高或出现血液黏滞度过高表现时的紧急治疗,也可作为不具有高危因素患者控制血细胞比容的长期治疗[21]。
文献报道,非妊娠期开始治疗时,每2~4天静脉放血400~500ml,血细胞比容降至<0.45或稍高于0.45后可延长放血间隔时间,维持血细胞比容<0.45[12]。
文献曾报道2例在孕期接受静脉放血疗法成功分娩的PV孕妇,每次放血300ml可控制血细胞比容。
其中1例为孕前诊断为PV,在妊娠5、6、13周各接受1次放血疗法,治疗过程中血细胞比容从0.46下降至0.28,在孕6周时开始接受LMWH联合低剂量阿司匹林治疗,孕期无母儿并发症发生,孕32周剖宫产术分娩一男活婴,出生体重2060g[22]。
另1例为孕18周诊断为PV,确诊时血细胞比容0.56,在孕20周接受过1次静脉放血疗法,治疗后血细胞比容降至0.36,后采用75mg/d阿司匹林进行抗血小板治疗,血细胞比容变化范围0.33~0.37,孕36周自然临产分娩一男活婴,出生体重1800g[11]。
目前尚无针对妊娠期静脉放血治疗的具体推荐方案,可参考上述方案进行治疗,控制血细胞比容<0.45。
治疗过程中不推荐补铁,因补铁可能导致血细胞比容升高而增加血栓的发生风险[17,19]。
(4)降细胞药物治疗:
羟基脲为核糖核苷酸还原酶抑制剂,可通过抑制DNA的合成而减少红细胞生成,发挥降细胞作用[23]。
羟基脲可以通过胎盘屏障,Asano和Okaniwa在动物实验中证实了羟基脲具有胚胎毒性[24]。
由于目前关于孕期使用羟基脲的相关研究尚不能证实其安全性,建议妊娠期应避免使用[17,23,25]。
干扰素α对于骨髓增殖性肿瘤的作用机制尚未阐明,研究认为其对髓系祖细胞、尤其是红系祖细胞具有直接促凋亡的作用,对于干细胞的增殖具有直接抑制的作用[26]。
干扰素α是一种大分子物质,不能通过胎盘屏障。
YazdaniBrojeni等[27]对在孕期使用过干扰素α治疗的63例妊娠进行荟萃分析,结果显示,干扰素α未增加胎儿畸形、流产、早产及死产的风险。
2011年,欧洲白血病专家共识[28]认为,骨髓增殖性疾病患者在妊娠期使用干扰素α进行降细胞治疗是安全的。
目前的文献建议,当患者出现以下情况时需考虑加用干扰素α进行降细胞治疗[16,17]:
①阿司匹林联合LMWH治疗仍有并发症出现;②采用静脉放血疗法后血细胞比容仍>0.45;③血小板计数>1000×109/L;④既往出现过严重血栓或需要输血治疗的严重出血;⑤目前存在血栓或近6个月内有血栓形成。
国内《真性红细胞增多症诊断与治疗中国专家共识(2016年版)》[12]认为,约70%的非妊娠期患者可通过干扰素α[(9~25)×106U/周,分3次皮下注射]治疗有效控制红细胞的生成,20%的患者可获得部分缓解,为孕期干扰素α的使用提供了参考。
4.母儿并发症监测及围分娩期处理:
在进行常规产前检查的同时,临床上需关注PV患者妊娠相关母儿并发症的发生及预防,主要包括子痫前期、肺栓塞、胎盘功能不良导致的胎儿生长受限、胎儿宫内死亡等并发症。
在妊娠各阶段均需加强对体重的管理、对血压、尿蛋白的监测频次及母体血栓栓塞性疾患的预防及监测。
口服小剂量阿司匹林在治疗原发病的同时对预防子痫前期的发生具有一定的作用。
具有妊娠高危因素的患者可联合应用LMWH预防血栓栓塞性疾患的发生,同时可改善血管内皮功能和胎盘功能[29,30]。
有研究认为,妊娠20、24周行子宫动脉超声检查可显示子宫动脉是否处于高阻力状态或具有双侧切迹,从而反映胎盘功能,因此,推荐在妊娠20、24周行子宫动脉超声检查,通过平均搏动指数来评估胎盘功能,若指数>1.4则提示胎盘功能不良,此时应增加胎儿生长监测频率,同时考虑加用LMWH和干扰素α治疗,对于已经接受LMWH治疗的患者可考虑增加用药剂量[15,18,19]。
关于分娩的时机及方式,现有文献多数认为,对于妊娠期无并发症发生的妊娠合并PV患者可以妊娠至足月,若出现母儿并发症则需根据病情及程度决定分娩的时机及方式。
PV本身不是剖宫产术的指征,经评估后若患者无阴道分娩的禁忌证可以选择阴道分娩。
PV也不是硬膜外阻滞麻醉或蛛网膜下腔阻滞麻醉的禁忌证,对妊娠合并PV患者可以实施分娩期疼痛管理[19]。
对于阴道分娩者,若孕期接受LMWH治疗,应在分娩开始前12~24h停用;产后至少在硬膜外导管移除4h后再给予LMWH治疗。
对于剖宫产术分娩者,应在术前24h、最好在术前12h使用1次预防剂量LMWH[15,16,17,18]。
目前,文献报道未发现妊娠合并PV产妇分娩的新生儿发生畸形、与母体疾患相关的并发症等情况,但建议仍需按高危儿进行管理及监测。
5.产褥期管理:
产褥期是形成静脉血栓的高风险时期,特别是产褥早期。
若患者产后无出血或未留置硬膜外导管,应尽早使用预防剂量LMWH进行抗凝治疗,并推荐在产后6周内使用小剂量阿司匹林联合预防剂量LMWH预防血栓性事件发生。
同时密切监测血常规等血液学指标,控制血细胞比容<0.45。
产褥期若出现反弹性血小板增多,可选用干扰素α、阿那格雷或羟基脲进行降血小板治疗,治疗期间不推荐实施母乳喂养[15,16,17,19]。
总之,妊娠合并PV在临床比较少见,患者在妊娠期发生母儿并发症的风险较高,需在孕前、整个孕期、分娩期及产褥期接受血液科和产科医师的联合管理。
根据患者是否具有妊娠高危因素制定孕期个体化治疗方案,治疗措施包括:
小剂量阿司匹林和(或)LMWH预防血栓形成,静脉放血和(或)降细胞药物控制血细胞比容。
同时严密监测母儿并发症的发生,根据母儿情况调整治疗方案,加强围分娩期及产褥期管理,有望获得较好的母儿结局。
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