0715仿造药研发中的几个关键问题.docx
- 文档编号:26511141
- 上传时间:2023-06-20
- 格式:DOCX
- 页数:15
- 大小:157.19KB
0715仿造药研发中的几个关键问题.docx
《0715仿造药研发中的几个关键问题.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《0715仿造药研发中的几个关键问题.docx(15页珍藏版)》请在冰豆网上搜索。
0715仿造药研发中的几个关键问题
仿造药研发中的几个关键问题
发布日期
作者张哲峰
部门化药药学二部
仿造药(又称GenericDrug)是指与原研药(或称商品名药)在剂量、平安性和效劳(strength)、质量、作用(performance)和适应症(intendeduse)上相同的一种仿造品,又称通用名药、非专利药等。
仿造研发的目标是实现临床应用上仿造药与原研药的“可替代性”。
依照美国FDA的观点,能够取得批准的仿造药必需知足以下条件:
和被仿造产品含有相同的活性成份,其中非活性成份能够不同;和被仿造产品的适应症、剂型、规格、给药途径一致;生物等效;质量符合相同的要求;生产的GMP标准和被仿造产品一样严格。
仿造药的上市,能够提供加倍充沛的临床供给,较大幅度地降低药价,减缓患者的经济负担,具有降低医疗支出、提高药品可及性、提升医疗效劳水平等重要经济和社会效益。
国外统计数据显示,随着仿造药上市数量的增加,药品价钱最低将下降到原研药最初价钱的9%左右。
尽管如此,仿造药与原研药的不同也须引发应有的关注并着力进行有效地操纵。
仿造药只是复制了原研药要紧成份的分子结构,而原研药生产中关键工艺步骤、关键试剂、生产工艺的“设计空间”或关键辅料的质量操纵等属于企业核心机密内容,是仿造企业难以合法拷贝的,致使仿造药的杂质谱、释药行为等关键质量属性,在有些情形下难以与原研药完全一致;同时,相关法规也未规定仿造药中其他成份(辅料)的添加与原研药必需相同;在仿造药许可中,其生物利费用应具有原研药的±20%左右等。
这些因素致使仿造药的平安性有效性与原研药间的不同难以完全排除。
美国家庭医师学会曾在研究报告顶用事实来讲明原研药的疗效和平安性并非是仿造药能够完全可替代的,尤其是在医治危急患者和危急疾病时更是需要高度关注。
事实上,如何维持仿造药与原研药的“一致”,如何研究求证仿造药与原研药的“不同”,如何准确评估并有效操纵这些“不同”带来的风险,正是仿造药研发中需要高度关注的重点
一、仿造研发的大体思路与策略
设计并确保与原研药的“一致性”是仿造药研发的大体思路
仿造药是对已上市原研药的“仿造”,自1983年FDA通过的Waxman法案后,各国关于仿造药,不要求重复进行原研药批准之前进行的动物研究和人体临床研究,而是通过证明和原研药的生物等效性即可取得批准,实现与原研药的临床可替代。
因此,仿造研发需要围绕如下几个关键问题进行研究和求证:
拟仿产品的质量概况,尤其关键质量属性(CriticalQualityAttributes,CQAs)包括哪些?
仿造药与原研药关键质量属性是不是一致?
决定产品关键质量属性的关键工艺要素包括哪些?
如何从关键的工艺要素和质量标准的关键质控项目确保与原研药关键质量属性的一致性?
如安在产品贮藏进程中维持这种一致?
成立的质量保障体系可否有效保障研制产品与上市原研药的一致性?
可是,仿造药与原研药的“一致性”并非仅仅是指产品查验结果的一致性。
药品的质量不是查验出来的,而是通过科学的设计得以保障和实现的。
药品质量第一来源于初期产品及工艺的设计,形成于药品的生产进程,研发初期的产品和工艺的设计情形即决定了产品的“先天”质量特点,通过具体的生产进程将实际质量状况给予具体产品中,质量标准用于进一步论证、揭露产品的质量,是质量保证体系的重要组成部份,但不是唯一的;药品质量的保证还要靠遵循GMP、生产工艺、原材料和生产进程的操纵、稳固性研究等;药品的质量需要质量标准的终点操纵和生产进程操纵相结合。
同时,通过研究揭露药品在各类环境因素(如温度、湿度和光等条件)阻碍下,其质量随时刻的转变情形,并由此确立有效期和贮藏条件,以确保其质量。
ICH在Q八、Q9中引入了质量源于设计、质量风险治理和药品质量体系的概念,指出药品的质量不是查验给予,而是来源于设计,并利用药品研发进程中所取得的信息,在生产进程中进行质量风险治理所取得。
在综合国际标准化组织(ISO)质量概念的基础上,结合生产质量治理标准(GMP),在ICHQ10提出了药品质量体系概念,以为药品质量操纵应涵盖药品从研发、技术转移、商业化生产、直至药品终止的整个生命周期。
从而在药品的整个生命周期内,明白得和熟悉药品不同时期的不同、联系和不同的目标,在基于科学和风险的方式之上,增进创新和持续改良,保障整个生命周期的药品质量。
仿造药与原研药的“一致性”需要上述各个环节的求证和保障。
质量源于设计(QualitybyDesign,QbD)理念是仿造药研发的有效工具
与传统的质量治理模式不同,质量源于设计(QbD)理念要求在对产品质量概况(QualityTargetProductProfile,QTPP)和关键质量属性(CQAs)充分明白得的基础上,关于关键工艺参数及其与CQAs间的关联和潜在的高风险变量进行充分研究和挑选,并成立设计空间(DesignSpace,DS),即阻碍产品CQAs的关键工艺参数范围组合,以此增强对制药进程的明白得和操纵,确保产品质量的持续操纵。
因此,从某种程度上讲,QbD是一个有效的、目标明确的药物研发工具,QbD下的药物研发是基于“质量能够设计到产品中”理念的、动态的、系统的研发进程。
QbD治理模式和质控理念在仿造药研发中发挥着愈来愈重要的作用,在ICH及FDA最近几年发布的相关技术要求和指南中多已贯彻了QbD理念,FDA仿造药办公室(OGD)在2021年初即要求ANDA依照QbD相关要求提交申报资料。
QbD是一种系统的药物研发理念,其大体逻辑途径是从预先确信的目标动身,基于科学和质量风险治理,把研究重点放在对产品和生产工艺的明白得、设计和操纵策略上,明确关键物料属性、关键工艺参数和潜在的高风险变量,明白得工艺变异的要紧来源并加以操纵。
将质量风险治理结合到对药品和工艺的深刻明白得中,增进工艺的评估、操纵和改良,以持续保证产品质量及其与原研药的一致性。
关于仿造药研发而言,QbD的大体逻辑途径可如下所示:
图一、QbD大体逻辑途径
二、工艺设计与研究中的QbD理念
QbD是基于风险的全面主动的药物研发理念
工艺研究的要紧目的是取得符合目标产品质量属性要求的产品,成立一个能够持续稳固生产出符合预期质量要求的商业化生产工艺。
通过研究评估产品的关键质量属性(CQAs),确信CQAs与关键物料属性、关键工艺步骤、关键工艺参数之间的关系,评估产品工艺特点并制定相应的操纵策略,形成完整有效的进程操纵方法和质量保障体系,成立并维持产品的受控状态,并增进产品质量的持续改良。
依照FDA的观点,QbD是cGMP的大体组成部份,是科学的、基于风险的全面主动的药物研发方式,从产品概念到工业化生产均科学设计,是对产品属性、生产工艺与产品质量特性之间关系的透彻明白得。
FDA在2020版工艺验证指南中,进一步增强了QbD的治理理念,把QbD理念贯穿于工艺设计、工艺确认、持续的工艺确认等各个环节。
仿造研发的目标是研究设计出与上市产品具有临床可替代的仿造药及其系统有效的药品质量保障体系。
因此,仿造药工艺研究需要在对产品质量概况(QTPP)和关键质量属性(CQAs)具有深刻明白得的基础上,确认产品的关键质量属性(CQAs),设计产品和工艺以符合CQAs,通过风险评估,了解物料属性和工艺参数是如何对CQAs起阻碍作用,以降低风险为目标,确立设计空间,确认和操纵对产品/工艺产生变异的本源,设定操纵空间;通过不断地监控和升级工艺以持续确保产品质量的一致性。
传统的处方工艺研发方式是在体会基础上通过简单实验(或试错)来确信最初的处方和工艺,以使产品达到质量标准的各项要求。
这种研发理念高度依托研发人员个人的体会及偏好,处方和工艺的优化和放大高度依托临床实验样品批次的生产体会,而这些临床样品批次的生产一样都是在固定的处方工艺参数的情形下进行的。
因此,传统研发方式也是一个“解决问题”的进程,研发工作集中在解决研制及生产进程中显现并观看到的问题,对尚未观看到的潜在问题那么大体未予研究。
应当承认,传统的处方工艺研发方式有很长的历史并往往也是有效的,尤其是原料药具有良好的物理化学及药动学性质、制剂的载药量适当、产品适于采纳一般的制剂和工艺等情形下,传统的研发思路也是行之有效的。
但由于研制进程中生产的批次有限,观看到的问题往往不能涵盖长期商业生产中可能显现的问题,因此传统研发方式缺乏系统性和全面性。
一样情形下,已观看到的风险是较高的风险,但不必然是全数的风险。
传统的研发思路集中精力于已观看到的风险上,尽管也是一个“基于风险评估”的思路,而且是在处置较高的风险,但不是一个全面、系统的风险操纵方式,因为它大体上没有系统分析可能存在的潜在风险,没有考虑到那些尚未被观看到的风险,由于研发中产品生产的批次有限,部份风险极可能因未被观看到而未被考虑,但有可能在以后显现,专门是在比较复杂的产品上,在工艺放大和验证中,和在长期的商业化生产中更易发生。
应当说,传统的研发方式与QbD理念并非对立:
前者是后者一个不完整的部份;QbD成立在传统研发方式的基础上;QbD中的大多数元素都已经存在于传统研发方式中。
与传统研发方式相较,QbD更强调成心识地系统地利用相关要素,而不必然是多做实验。
例如:
在研发初始即须成立书面的产品目标质量要求;在研发诸时期须进行质量风险评估并备案;将研发中确信的关键工艺参数与关键物料特性列出并制定操纵方案;将如何实现产品各质量特性的手腕系统地列入全面质量操纵方案等等。
QbD在制剂工艺研究中包括的大体要素
在QbD理念中,将质量操纵的重点前置于研发时期,较传统的研发理念加倍主动、系统、有效,更利于药品质量的持续改良,在对产品及其工艺全面明白得基础上,采纳风险操纵工具识别阻碍产品CQAs的原材料属性和关键工艺参数、变异来源及操纵方法,并依据风险评估结果成立操纵策略,确立“设计空间”,设定“操纵空间”,以保证产品的质量恒定。
因此,QbD在制剂工艺研究中的大体要素一样应包括如下内容。
目标产品的质量要求
第一概念目标产品的质量概况,可通过原研药说明书、质量标准、文献信息,查询临床给药特点、给药途径、剂型、规格、容器特点等信息,必要时对原研药进行分析“解剖”以获取相关信息,进行前瞻性总结,概念QTPP。
在此基础上识别产品关键质量属性,制剂CQAs是指药品的物理、化学、生物或微生物性质或特点,应在适当的限度、范围或散布之内,以确保预期的产品质量。
QbD下的CQAs应基于临床成效而不单单是工艺情形,如溶解性差的BCSⅡ和Ⅳ类药品溶出度方式和限度应能反映其临床成效,而不是单纯用于评估生产工艺的一致性;杂质可同意限度应依照临床用药的平安性要求或毒性阈值确信,而不单单是规模产品的批查验数据。
质量风险评估
依照剂型特点、风险品级、原料药性质等情形,和同类产品研发和生产的体会等来确信研究重点质量风险的内含。
如注射剂相关于口服和外用制剂来讲,因直接进入血液循环或直接接触人体组织,为风险程度最高的剂型,无菌保障、热原、管道滤器等引入的外源性杂质及稳固性和复溶性应是重点考虑的质量风险来源。
设计实验(DesignofExperiments,DoE)
合理采纳系统的、有层次的数理统计方式用于研究确信阻碍一个进程及其结果的多因素间的关系或彼此作用。
具体可包括析因设计(Factorial)、Taguchi法(Plackett-Burman设计)、响应面法(多元二次回归方程拟合)、正交设计、混合设计等产品研发常见的多因素实验设计方式。
在对产品和工艺的深切研究和深切明白得基础上,通过研究工艺参数与CQAs之间的彼此关系,确信关键工艺步骤及关键工艺参数的转变范围,为确立“设计空间”提供科学数据。
关键工艺参数(CriticalProcessParameters,CPP)与关键物料特性(CriticalMaterialAttributes,CMA):
在上述实验的基础上,确信原辅料性质,利用风险评估的手腕和科学知识鉴定潜在的高风险因素,通过设计实验、合理利用DOE,确信高风险因素的水平和范围,将对产品质量有阻碍的因素定为关键性因素和关键物料特性,将经评估有可能阻碍产品质量或工艺有效性的工艺参数定为关键工艺参数。
如替加环素含酚羟基,对光不稳固,水溶液易氧化,在中性及偏碱性溶液中更易氧化破坏,酸性溶液可相对抑制氧化,但会更易差向异构化,而乳糖等辅料能够抑制其差向异构化,因此,替加环素冻干粉针剂的生产中,原料药颜色、pH值、有关物质等和溶剂水的温度、pH值、含氧量等为关键物料属性,乳糖为关键辅料,水溶液颜色、pH值、含氧量、温度、配制量、寄存时刻等为关键工艺参数。
设计空间
采纳风险操纵工具识别阻碍产品CQAs的物料属性、关键工艺步骤及参数、变异来源及操纵方法,通过研究,求证CQAs和工艺参数的关联性,确信关键生产工艺参数的可能及运行的变更范围。
通过工艺的稳健性研究,评估工艺能力,是不是能靠得住生产出符合预期质量要求的产品,将实验研究中确信的多因素操作区间定为设计区间,使关键物料属性和工艺参数置于“设计空间”内,保证生产出的产品质量优良且恒定,在设计空间内的变更将不需要进行变更申请。
图二、设计空间(DS)示用意
全面质量操纵方案(ControlStrategy,CS)
依据QbD理念,运用科学治理和质量风险治理两大核心工具成立有效的药品质量系统,该系统的目标是取得符合目标产品质量属性要求的产品、成立并维持产品的受控状态和增进产品质量的持续改良。
质量系统的要紧要素应包括:
工艺性能和产品质量的监控系统、校正和预防方法系统、变更治理系统和工艺性能和产品质量的治理回忆。
在产品的整个生命周期-研发、技术转移、商业化生产和产品停产等各个时期均需贯彻实施上述要素。
依照QbD理念,产品查验符合放行标准规定并非是唯一的判定依据,需要综合考察其整个生产进程是不是符合位于确立的“设计空间”,若是实际工艺参数范围超出“设计空间”,即便样品检测结果符合标准要求,该批产品亦应不予放行。
杂质谱评估和分析是API工艺研究中的重要内容
QbD理念贯穿于原料药的整个研发进程,杂质是API的关键质量属性之一,尤其要结合操纵策略确信对产品质量有显著阻碍的杂质:
高风险杂质、降解物质、难以去除的杂质、难以操纵的杂质等。
依照具体工艺的合成机理、起始物料及各中间体大体结构,初步勾画出产品的杂质谱,依照杂质平安性风险高低、杂质显现的难易和频率和杂质去除的难易情形,确信杂质操纵的优先级别,并确信杂质操纵的策略、步骤和程序。
杂质来源分析是杂质操纵策略制定的基础
杂质谱评估与分析在工艺研究中包括杂质来源分析与杂质操纵策略、质量操纵标准(包括原料、中间体、成品)、关键工艺步骤和工艺参数的识别与操纵、反映终点判定等。
整体的杂质操纵策略是在杂质来源和去向分析基础上提出物料及中间体的质控内容与限度、关键工艺参数操纵范围等,杂质来源和去向的分析包括工艺流程图中注明各单元操作中产生的杂质及其去向,列表说明各重点监控杂质、类别、来源、杂质去向及监控情形,这些都是工艺研究的重要内容。
起始原料的选择是工艺优化的起点,依照起始原料的合成线路和产品特性,确信起始原料的杂质情形,依照起始原料中杂质对下一步反映的阻碍确信起始原料的关键质量属性,利用不同杂质含量的起始原料进行平行实验,考验工艺的耐受性并依照相应的结果和供给商的质量情形确信起始原料的杂质指标。
例如某API研发中发觉成品中有杂质Q含量%,超过指导原那么单个未知杂质限度%的规定,多种纯化方法难以降低其含量。
研究推断该杂质结构后,分析其来源为起始原料中的杂质X经后续反映取得的溴代物,理论分析及相应的实验说明后续工序难以去除该杂质,取杂质X不同含量的起始物料进行工艺耐受性实验,说明假设要取得杂质Q合格的成品,起始物料中的杂质X必需操纵在%之内,据此确立了起始物料杂质操纵标准。
杂质去向分析与操纵是杂质整体操纵策略的重要内容
基于杂质来源分析勾画出产品的初步杂质谱,依照有关杂质去向分析及必要的实验数据,确信整体的杂质操纵策略,包括关键工艺步骤及工艺参数确立的设计空间,原料、中间体、成品的质控标准,各步反映终点的判定与操纵等。
如下例如,简明说明了某API产品杂质去向分析与操纵的大体概况。
表一、杂质去向分析及操纵策略表
杂质名称
杂质类别
杂质来源
杂质去向及监控情况
杂质A
有机杂质
(去氟化合物)
副产物
1、该杂质在工艺中最后转化为去氟化合物;
2、该杂质在异丙醇中有较好的溶解性,异丙醇精制中可去除,此杂质在丙酮精制中可去除;
3、CPA中间体中去氟结构杂质按限度%日常监控;
4、该杂质在下一工艺会发生反应,其产物按%限度日常监控,粗品中对相应结构的去氟杂质按限度%日常监控和成品中对此杂质按%日常监控
甲基磺酸酯
潜在基因毒性杂质
副产物
1、TLC点板判断反应进行情况;
2、该杂质易水解,在水洗和氢氧化钠洗涤可去除;
3、中间体1中按“甲基磺酸酯≤30ppm”日常监控。
甲基磺酸
有机杂质
副产物
该杂质溶于水,水洗可去除。
杂质B
有机杂质
起始原料
杂质B易和氢氧化钠成钠盐,钠盐易溶于水,水洗可去除。
杂质C
有机杂质
水解降解、副产物
1、控制中间体2水解物≤%;
2、控制中间体3水解物≤%;
3、成品中可控制为≤%
杂质D
有机杂质(环己基杂质)
副产物
1、中间体2控制环己基氢化物≤%;
2、中间体3控制环己基氢化物≤%;
3、成品中可控制为≤%
异丙醇
残留溶剂
精制溶剂
1、烘干去除;
2、中间体1中按干失%日常监测,成品按照2000ppm控制
三乙胺
残留溶剂
反应碱化剂
以三乙胺盐酸盐和三乙胺形式溶于水去除
3、仿造药杂质研究与操纵的思路与策略
“杂质谱”概念的提出使得药品杂质操纵从最初的操纵产品纯度的“间接操纵杂质”时期,上升到操纵“有关物质”等的“直接操纵杂质”时期的第一次飞跃以后,实现了由有限杂质的“个别操纵”时期到杂质谱的“系统操纵”时期的第二次飞跃,从而引发了杂质研究与操纵领域的深刻转变。
杂质研究与操纵的大体思路
杂质谱分析的思路与策略事实上是QbD理念在杂质研究中的具体实践。
杂质谱被以为包括药物中各类潜在杂质的种类、来源、含量、结构及活性等的信息总和。
杂质谱概念的引入进一步厘清了药品杂质研究与操纵的大体思路,由传统的“以终为始”的被动思维上升到“以源为始”的主动操纵模式,即不是仅仅局限于从取得的分析结果-色谱图开始分析产品杂质情形,而是从杂质来源的分析入手,结合产品的实际生产工艺、结构特点等分析可能存在于产品中的中间体、副产物、降解物、反映物料等各类潜在杂质,通过杂质谱分析全面把握产品的杂质概貌,依照各类潜在杂质的风险级别,有针对性地成立适合的分析方式,以确保各类潜在杂质的有效检出和确认;跟踪杂质谱对平安性实验或临床实验结果产生的阻碍,并结合相关指导原那么、文献信息等评估杂质的可同意水平,确立上市产品的杂质操纵限度;同时,通过杂质谱分析明确可能的杂质来源和去向,在制备工艺设置相应杂质的针对性操纵方法,并通过产品包装和贮藏条件的研究,有效抑制药品的降解,实现从杂质产生的源头主动性地把控药品杂质。
杂质谱分析的大体切入点
杂质谱分析的大体思路是“以源为始”,以杂质来源为切入点,依照原料药的具体合成工艺,依据有机化学原理分析可能产生的中间体、副产物、生产中的各类降解物和可能残余于终产品中的物料和反映试剂;依照原料药的化学结构特点,分析可能的降解途径和降解物,辅以适当的强力降解实验予以验证;依照制剂处方组成、制剂工艺特点、原辅料结构特点,分析制剂进程可能产生的降解物和与辅料的生成物;中国药典、ICH成员国药典等收载的同品种标准操纵的杂质作为大体杂质。
通过以上思路全面把握产品杂质概貌,作为杂质研究与分析方式成立与验证的基础,确保相关杂质尤其高风险杂质的有效监控。
与原研药进行杂质谱的对照分析是仿造药杂质谱分析的重要内容之一,在相应杂质物质一致性的求证中,分析手腕不能等同于日常检测,分离技术(如HPLC法)与光谱分析(质谱或二极管阵列检测)相结合或利用分析标识物(如杂质对照品)、多种洗脱条件下的相对保留时刻的比较等手腕,以便从色谱行为、UV特点、分子量及分子碎片特点等信息一起把握其物质一致性。
以列表的形式对样品与原研品进行所有杂质种类、含量及散布的比较和分析,甄别哪些杂质为原研药中不存在的新增杂质,哪些为超过原研药及指导原那么规定的超量杂质,并参照杂质研究相关技术指导原那么的思路,重点研究论证新增杂质及超量杂质的可同意性。
依照风险级别及杂质类型制定相应的杂质分析与操纵策略
依照把握的杂质谱概况,依据各类潜在杂质的风险级别、产生的可能性高低制定进一步的研究操纵策略。
其中遗传毒性杂质在很低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤,进而致使基因突变并可能促使肿瘤的发生。
各发达国家和组织均严格操纵此类杂质,如EMA的GuidelineontheLimitsofGenotoxicImpurities和QuestionsandAnswersontheCHMPGuidelineonthelimitsofgenotoxicimpurities,FDA的GuidanceforIndustry:
GenotoxicandCarcinogenicImpuritiesinDrugSubstancesandProducts:
RecommendedApproaches(Draft),和ICHM7DraftconsensusguidelineassessmentandcontrolofDNAreactive(Mutagenic)impuritiesinpharmaceuticalstolimitpotentialcarcinogenicrisk等技术指导文件提供了遗传毒性杂质辨别、分类、定量分析和操纵的大体思路和策略。
研发中需要依照有机化学反映机理分析原料药合成、纯化、制剂生产和贮存进程中很有可能产生的实际的和潜在的遗传毒性杂质,依据有关毒性物质数据库甄别、评估可能具有基因毒性的杂质或具有基因毒性结构单元的杂质,参照上述技术文件的研究思路与策略,对此类杂质进行针对性的确认和检出。
目前国内相关数据库尚不健全的情形下,参照如下常见遗传毒性杂质结构信息进行相应的关注和研究具有必然意义:
图4具有遗传毒性化合物警戒结构单元
A为烷烃基、芳香基或H;X为卤素,包括F、Cl、Br、I;EGW为吸电子取代基,如氰基、羰基或酯基等
标准操纵杂质的大体思路
杂质操纵要表现系统性与针对性
原那么上,仿造药的标准应采纳国内外药典、国家标准中最严格的标准,杂质的操纵一样包括每一个明确的已知杂质、每一个明确的未知特定杂质、任何非特定杂质(不超过鉴定限度)和总杂质,关注是不是进行了高毒性杂质与一样毒性杂质、毒性杂质与一样杂质、新增杂质与超量杂质、特定杂质与非特定杂质、单个杂质与总杂质的研究与操纵。
实验说明现有技术的确无法鉴定某个杂质时,至少要提供此杂质结构的充分证据来讲明它可归属为母体化合物或某侧链等有关物质,将其作为明确的未知杂质利用适当的分析标识手腕进行识别和操纵。
如采纳HPLC法的相对保留时刻识别某特定未知杂质,需要进行充分的方式耐用性的验证,并在质量标准中增加色谱柱品牌、长短、内径、填料的粒径,柱温等信息,规定难分离物质对的临界分离度要求、主成份和特定杂质的保留时刻等信息,以保证品种上市后查验方式的可行性,仅仅依照中国药典标准格式规定色谱填料的类型是不够的。
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 0715 仿造 研发 中的 几个 关键 问题