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整理氧化应激心室重塑
心肌梗赛后氧化应激和左心室重塑
1、背景
2、氧化应激和心肌梗塞导致心衰和重塑
3、活性氧是细胞外信号微粒
4、氧化应激和炎症因子调控心肌细胞死亡的分子机制
5、在氧化应激中凋亡激酶ASK1是关键角色
6、左心室重塑的发展
7、对逆转重塑的看氧化和抗炎治疗
8、结论
摘要:
在急性心肌梗塞,活性氧(ROS)是由心脏局部缺血特别是再灌注后产生。
ROS直接破坏细胞膜造成细胞死亡。
然而,活性氧也促进复杂炎症细胞因子传到信号。
E.g.举例来说,肿瘤坏死因子@、白细胞介素-1、P、6,在局部缺血的部位和围绕心脏做一个主要反应。
炎症细胞因子在和ROS链反应中控制细胞生存和死亡。
ROS和炎症细胞因子都是心脏抑制物,主要取决于细胞内的Ca+超载,通过增大线粒体膜的通透性,造成死亡(线粒体通透性的改变)凋亡信号调节激酶是一种活性氧敏感的物体,活性蛋白激酶是被很多强信号激活,而且能激活因子KB和其他转录因子,小鼠上ASK-1在急性心梗上可能是一种减少左心室重塑的靶点。
ROS和炎症细胞因子诱导能够降低细胞外形的金属蛋白酶的结构,造成肌原纤维下滑,因此左心室扩张,组织修复增强了心肌衰弱和血管生成。
因此左心室重塑范围是一种只要急性心肌梗死预后的标志(预测器)。
左心室重塑的治疗尤为重要。
正文
梗死后的重的结构变化structuralevent是左心室重塑。
重塑的心脏内外的结构变成心肌,elicits(引出)的结构变成了左心室的壁。
FURTHER(长期)对左心室壁的机械负荷左室扩大(dilatation)因此左心室重塑的范围可能是死亡率和心肌梗死患者死亡率的预言因素。
左心室重塑潜在的原理是多因子的(multifactoral)。
局部缺血后(ischaemicespisode)重塑的时序过程会涉及很多生物反应:
i局部缺血和心肌细胞死亡。
Ii在受损的心肌氧化应激oxidativestress)和心肌细胞死亡。
Iii、心衰反应取决于活性氧和梗塞因子的产生。
Iv、改变细胞外结构跟随MMPs的活跃性。
V、心肌结构对的改变回应了机械压力。
Vi、纤维的综合和心肌衰弱的纤维。
这些反应的进程相互关联,继而从急性反应到痉挛的改变。
左心室重塑多与左心室功能下降经常会引起左心室扩张,因此它会是心肌梗塞患者预后最重要的决定因素之一。
心肌梗塞经常由冠状动脉局部缺血引起。
在局部缺血的心肌层,ROS就会生成,尤其是再灌注后。
最主要ROS的根源在心肌层缺血再灌注后线粒体,氧化酶xanthine,噬菌细胞,NADPH氧化酶。
ROS直接损坏薄膜作为减少细胞死亡的关键酶。
ROS不利影响是通过转基因的抗氧化的蛋白大米清晰演示的。
SOD是过度变大overexpress。
梗死范围大大减少。
在局部缺血的器官和周围的心肌层,梗塞心肌层,等等。
主要反应产生了TNF-@肿瘤坏死因子、IL-1P、白细胞介素-6.炎症因子控制细胞生成和细胞死亡。
也可能会引发其他炎症反应。
ROS刺激产生炎症因子,相反,炎症因子也会刺激ROS的形成。
在长期chronic反应中,ROS和炎症细胞激活MMPs和用于结构变化和修复受损胶原质沉淀collegensdeposit。
MMPs活动期会引起胶原蛋白collegens下降,胶原蛋白可能会使左心室扩张的心肌纤维下滑,在薄膜修复期间,细胞因子刺激血管生成,调动细胞动员stem,因此herehy形成后面的模型。
2、氧化应激和心肌梗塞导致心衰和重塑
心肌局部缺血既不会减少ROS活性氧和炎症因子。
得知这些反应微利通过破坏Ca+平衡导致心衰cardiodepressant。
在氧化应激时ROS可以减少细胞内的Ca+超载intraceular(细胞内的)ROS通过增加膜membrane脂质lipid过氧化反应peroxidation和开放Ca+通道或者Na+|Ca+交换造成细胞内Ca+influxmediated调停。
ROS也造成Ca+从细胞内储存池释放出去,通过网状结构Ca+ATPase减少Ca+负荷。
炎症因子,例如:
TNF-@、和IL-6细胞内的Ca+dysregulation
?
TNF-@通过含氮氧化物和中性sphingomyelinase减少Ca+肌原纤维myofibrils的敏感性。
TNF-@持久的感应sustainedinduction习惯性SERCA2a的表达和引发Ca+pumpofsarcoplasmicreticulum?
的衰减。
这些炎症因子不利detrimental的因素可能会被激进的scaveengers部分抑制指示炎症因子不利的影响被ROS部分调停。
心肌梗死后MMPs和TIMPs在心肌修复和左心室重塑扮演重要的角色。
一个关键左心室扩大途径是在细胞内矩阵激活的MMPs,胶原质(MMP-1,-8,H和-13),gelatinases(MMP-2和-9),stromelysins(mmp-3,-10和-11)和membrane-typeMMPs。
TIMPs通过抑制活动(自律性)来控制MMP的活动。
因此,胶原质降低是通过蛋白活动的竞争的平衡来控制的。
也有报道称炎症因子和ROS调解MMP感性induction或者激发stimulation。
降低TIMP水平和胶原水平。
心肌结构的改变经过炎症因子持续感应变得非常复杂。
Transgenic转基因老鼠携带TNF-@的心脏overexpression,心脏不断扩大和膨胀,标记炎症细胞渗透物infiltration和心肌纤维,在这种转基因老鼠上,MMP活动activations被胶原物检测,TNF-@阻塞蛋白保护MMPs感应induction和在狗心脏模型上的心脏重塑,提议suggestingTNF阻塞蛋白保护当地local的MMPs感应,也有报道:
further胶原collgen综合体synthesis,沉淀物变形物都被保护和左心室舒张功能diastolic功能提高。
当MMP-2、MMP-9表达受到TNF-@抑制inhibition和adenovirus?
表达,可溶性solubletnf-@手提I是下降的attennated。
提议喜康宝外矩阵变成调节心脏舒张功能。
在一个活泼心肌梗死小鼠模型,一羟基hydroxyl基础?
清除剂衰减增强心肌MMP-2的活动和左心室重塑。
一个临床研究也演示了一个相关氧化应激的特殊标记和MMP-2水平在心脏梗死患者的MMP-9.这报道强烈建议氧化应激在MMP调控hence?
左心室重塑扮演重要角色。
事实上,激活的MMPs使外细胞矩阵降级degrade?
,溶解disrupt纤维胶原网,允许炎症细胞移进梗死组织tissue去移除necrotic坏死的心肌。
在老鼠心肌梗死的模型,MMP-91是主要表达渗透微粒和梗死部位的巨噬细胞。
随后subsequently,MMP-9活动快速增加。
从那以后thereafter,MMP-2活动开始增加,而MMP-9逐渐减弱。
在早期重塑阶段,梗死部位坏死组织被富含胶原矩阵的颗粒组织取代。
在偏远的组织,如果梗死范围变大,或者如果这有其他不间断的心脏负荷因素,因子会被激活。
在后期重塑阶段,MMPs和TIMs也会在坏死和移除部分的重塑过程继续扮演重要的角色。
3、活性氧是细胞外信号微粒
在局部缺血|再灌注损伤时ROS是心肌损害的重要始作俑者initiator。
据报道,梗死伴随心肌局部缺血|再灌注损伤的发展与坏死领域群体的凋亡apoptotic细胞相关联的。
用抗氧化剂或者增强抗氧化剂酶可以防止再灌注损伤。
在灌注损伤时中性粒细胞neutrophils是重要的ROS的来源。
巨噬细胞和心肌细胞也能产生ROS。
ROS是由巨噬细胞内氧化引发,在心肌细胞形成电子运输链,和在炎症细胞内NADPH氧化而成。
来自巨噬细胞和心肌细胞ROS的一个爆发能够引发所在炎症细胞的应答和感染领边的中心粒细胞,导致ROS群的链反应。
相对于细胞损害的ROS直接反应,ROS扮演一个重要的角色,因为细胞外信号微粒由氧化剂的激活和表达控制。
低水平的氧化生成物可能引发trigger局部缺血。
延迟的条件也和ROS的生成和氧化剂的综合体、锰-SOD、内部局部缺血后紧密相关。
ROS可以激活ROS-敏感的MAP(一种蛋白)激酶激酶激酶,ASK1(一种激酶)能引发下游的MAP激酶、p38、和JNK(一种激酶).ROS激活被ASK1调控的NF-KB(一种原子)。
NF-KB的激活物能够产生TNF-@,会导致由死亡受体receptor和过度hypertrophic应答的激发控制外在凋亡apoptotic途径的激活。
相当有趣的是:
TNF-@也能产生促进激活NF-KB的ROS。
ROS也能激活其他通过AKt和蛋白激酶C途径调控的相同因素,例如:
Ets和AP-1。
相同因素的氧化应激物导致抗氧化剂综合体分解像锰-SOD和氮氧化物。
因此,ROS保护细胞和防止应答氧化应激的细胞损伤非常重要。
4氧化应激和炎症因子调控心肌细胞死亡的分子机制molecularmechanism
氧化应激和因子在凋亡和心肌坏死方面扮演重要的角色。
在凋亡的心肌坏死,这有2条凋亡信号途径i.e也就是说内部途径和外部途径或者tnf-@.在内部途径前凋亡家族举例说明:
Bax和Bnk增大膜的渗透率,导致蛋白从内膜释放因子c到细胞质cytoplasm。
相比起来,当死亡配体如Fas配体和TNF-@结合同类受体血浆膜上时,外部途径就会被激活。
这些受体能包围细胞内的区域,它能够填充和通过转接器FADD激活凋亡蛋白酶8.包括细胞死亡。
坏死necrosis常被定义为细胞膜破裂和细胞质cytoplasmic膨胀,特别是线粒体mitochondria。
在一个消极的习俗里,坏死是细胞缺乏程序性死亡的特性的细胞死亡,因此有随机性和非控性。
MPT线粒体渗透性的改变也称为线粒体渗透压,被定义为线粒体内膜潜在的容量,是一个由线粒体膜的渗透率引起Ca2p储存增加,造成质子梯度减少和ATP生成停止。
因此,结果就是线粒体破裂和外膜膨胀。
当开放一个复杂的假定通道“渗透率转换小孔后MPT就会出现,这里面包含原子通道,CypD和其他的微粒。
线粒体内膜MPT气孔的开放是为了促进细胞内Ca2p,无机磷酸盐,碱性PH和ROS的增加。
尽管在某些条件下MPT途径会激活凋亡细胞死亡,但MPT气孔开放被公认为是造成细胞坏死主要的原因。
CypD-deficient老鼠展现了一个局部缺血|再灌注损伤的心肌坏死高水平阻力,指示:
ROS涉及的心肌细胞坏死是通过MPT气孔的开放实现的。
因此,ROS可以造成细胞凋亡和坏死,尽管精确precise的可控原理mechanism至今也没阐明elucidated过。
5、在氧化应激中凋亡激酶ASK1是关键角色
ASK1,一种160KDa丝氨酸|羟丁氨酸蛋白激酶,是一种ROS敏感的MAP激酶激酶激酶,可以激活p38和JNK通道。
在大多哺乳动物里ASK1的表达无所不在ubiquitously,ASK1激酶活动是由很多信号和炎症因子诱导的,包括H2O2,TNF-a,endoplasmicreticulum内质网压和serumwithdrawal.血清剥夺。
Thioredoxin1binds硫氧还蛋酶1直接绑定ASK1的N端可控领域,抑制这种激酶ASK1的活性。
在活性氧的生成上,oxidizedthioredoxin1氧化环氧硫蛋白1从ASK1分离出来,引导一个在寡聚体的THr845的强烈的自身磷酸化,在紧张的条件下,激活的ASK1涉及强心剂的受用,细胞的保护,压力的响应等等,因子通过下游的MAP激酶通道和复制因素调控的。
我们有报道称:
G蛋白受体,norepinephrine去甲肾上腺素,angiotensin血管紧张素II,andendothelin内皮素rapidly快速andtransiently持续activateASK1viaROSgeneration通过ROS生成激活ASK1,andASK1isinvolvedinG-protein-coupledreceptoragonist-inducedNF-kBactivationandcardiomyocytehypertrophy.ASK1涉及G蛋白偶联受体NF-KB激活物和心肌细胞肥大。
我们还有报到称:
ROS–ASK1–JNK途径恶劣的环境下心肌细胞的凋亡起着重要的作用.一个基本活跃ASK1的突变体的超表达会激活孤立老鼠新生心肌细胞的凋亡,而新生ASK1缺陷心肌细胞H2O2引发的凋亡有抵触。
ASK1在更死后的野生老鼠心脏里激活。
左管状动脉结扎后14周,相对ASK1缺陷deficient的心脏,野生心脏变得明显扩大。
在ASK1缺陷的老鼠,心肌梗塞后凋亡心肌细胞的数量减少了。
在TO-2扩张性心肌病的仓鼠,通过用重组的病毒(usingrecombinantadeno-associatedvirus)血管成形术基因导入(transcoronarygenetransfer)长期抑制ASK1的活性能够减弱心室重塑。
用这些仓鼠,抑制的ASK1有选择性的减弱JNK的活性和激活凋亡细胞的数量。
他们认为在通过促进凋亡来调控左心室重塑方面,ASK1-JNK通道可能起了一个关键的作用。
ASK1–JNK/p38途径也涉及了细胞的生存和凋亡。
尽管这原理还未完全阐明,但JNK/p38激活的程度范围和或者持续时间可能都可以决定细胞的寿命。
过多刺激使JNK/p38持续激活会导致细胞凋亡。
相对这些假设,我们发现在p38a缺乏的老鼠在的心肌细胞生存途径怕8至关重要。
尽管长期研究在应答氧化应激中阐明p38MAP激酶途径的角色很总要,但有趣的是局部缺血|再灌注损伤的坏死范围在ASK1缺乏的心脏里是明显缩小的,这就指示:
ROS–ASK1途径也跟坏死细胞和凋亡细胞有关。
因为ASK1可能同时跟凋亡和坏死有关,这些微粒可能是心肌梗死后减少左心室重塑的粑治疗。
6左心室重塑的发展
心肌梗死后的左心室重塑可以促进坏死范围的思考和远端心肌细胞肥厚的反应,导致左心室的进展性肥大。
左心室腔的结构由椭圆形变成圆形。
也就是说,长径和短径比是减少了这张扩张常常提示长期左心室功能恶化引起了二尖瓣反流。
先前的研究也说明:
心肌梗死的病人预后和左心室重塑范围有关。
只是因为扩大的左心室和心脏猝死发生及持久的充血性心力衰竭有关。
心室壁的变薄和心事腔的扩大增加了心室壁的压力,随后造成心肌纤维的减少。
增大的机械压力也可以造成心内膜下坏死。
细胞外机制应答机械过载引起使心室壁强硬的胶原的合成,因此,增加左心室舒张压。
这有大量人体临床证据,血管紧张素转化酶抑制剂,血管紧张素受体抑制物和阻断剂可以提高患者的预后。
应该注意的是,这些药可以减缓左心室重塑的进展,甚至逆转。
外科修复二尖瓣回流也可以逆转左心室重塑和提高预后。
此外,外科容积减少治疗可以改善症状和充血性心力衰竭CHF的预后。
冠状动脉狭窄后心肌休眠或者严重的心肌坏死也会导致局域性的收缩障碍,导致左心室重塑。
事实证明,休眠和局部坏死的心肌血管再生可以提高左心室功能和防止心肌梗死患者左心室血重塑。
相对心力衰竭HF的心肌收缩力,然而,心力衰竭的舒张跟左心室扩张没有关系。
这种类型的心力衰竭,左心室壁常会变厚,收缩功能保持在正常范围。
这种异型在老人尤其高血压或者有过高血压的人频繁出现。
可以推测:
心肌纤维的增加或者肌纤维变硬导致的心肌肥大可能是增加左心室舒张压最主要的原因,从而导致肺淤血。
这有很多报道:
氧化应激也增加心力衰竭舒张和高血压心脏病。
因此,氧化可能不仅在心肌梗死后左心室重塑而且在机械超载无局部左心室重塑起着要害的作用。
7、对逆转重塑的看氧化和抗炎治疗
抗氧化和抗炎治疗可能是一个有效的治疗逆转重塑方法。
具有氧化oxidant清洁剂scavengerSOD的转基因老鼠里,局部缺血|再灌注的坏死范围是明显减少的。
在老鼠上,抗氧化剂,硫丙腺甘氨酸,依达拉鞥通过压力过载也能抑制心肌肥大hypertrophy。
这有大量的证据证明:
抗氧化剂可减弱心肌梗死的心肌重塑,一个有效的抗氧化剂在老鼠梗死后的HF(心肌病),阿霉素心肌病和杂种狗的心动过速的心肌病发挥有利的作用。
然而,没有一个实验研究证实这一假设。
结扎老鼠管状动脉后普罗布考的使用最低限度减少间质interstitial胶原也没有改善预后prognosis。
然而,抗氧化剂定时管理可能很重要因为另一报道称:
梗死|再灌注后坏死范围兔子受普罗布考的时间管理很大影响。
药剂的剂量可能对抗氧化的影响也很重要。
小剂量的阿司匹林不会减弱attenuate炎症因子。
然而大剂量的阿司匹林发挥exert炎症因子的抑制作用即使阿司匹林能减弱胶原的囤积accumulation,左心室的重塑。
胶原的综合体和囤积可能不仅由ROS和炎症因子调控而且受其他因素影响,如:
转移生长素-b。
因此,抗氧化的抑制作用最低限度抑制左心室重塑取决于心脏潜在条件。
临床诊断clinically,维生素C和E补充supplementation不会影响因子的水平,生活幸福指数和质量或者先进CHF病人的神经体液的地位。
HMG-COA还原reductase抑制剂它丁类抑制素,有一些多效pleiotropic的影响包括抗氧化和抗炎症的影响。
另外,环境影响评价三个层次的意义,环境影响评价的资质管理、分类管理,建设项目环境影响评价的内容,规划环境影响评价文件的内容,环境价值的衡量还可能是将来考试的重点。
尽管他丁类抑制剂能预防强心剂cardiac多效性和实验上凋亡细胞死亡,但在CORONA和GISSI-HF的研究中rousvastatin?
不能提供心肌病患者的预后。
心肌病患者炎症因子的血浆水平是增加的。
由于高水平因子的心肌病患者有短和长预后,用依纳西普抗肿瘤坏死因子的治疗评估心肌病的患者。
然而,在RENEWAL中等和大剂量依纳西普vs普拉西博分析的研究中,主要端点(死亡和CHF住院治疗hosptitalization)和第二个端点(多方因素的死亡)在依纳西普和普拉西博之间是不一样的。
在ATTACH试验中TNF-@,因福利西的igG的抗体是不会提高CHF的死亡率infiximab和发病率morbidity的。
抗TNF治疗对CHF的治疗是无效的。
依纳西普可能有TNF竞争的作用,因福利西通过TNF-a-antiTNF-@复杂到补充。
可以诱导induce细胞溶解。
因此这些抗TNF药物也会有不利的detrimental作用。
在另一方面,细胞生存来说,TNF-a也是一种重要微粒molecule,由此它扮演一把双刃剑。
抗TNF治疗可能维持TNF-a活动和抑制抗TNF的能力决定性的平衡。
药物的剂量,管理的时序,疾病潜在的条件至关重要。
CHF潜在的条件和心肌梗死左心室重塑是完全一样的identical:
缺乏抗TNF-a治疗的长期疗效可能不会指示:
心肌梗死后抑制左心室重塑,抗TNF的治疗是无效的。
事实上,在治疗关节炎和ankylosingspondylitis上,依纳西普和普拉西博在抗炎和抑制心肌重塑是有效的。
我们看来,这没有抗氧化药物相关的抗炎治疗的临床试验,因此,结合治疗应该在未来做测试。
3)选择价值。
选择价值(OV)又称期权价值。
我们在利用环境资源的时候,并不希望它的功能很快消耗殆尽,也许会设想未来该资源的使用价值会更大。
RAAS在心室重塑的途径和HF的前进有着一个重要的角色。
RAAS的药物抑制减弱氧化应激和LV重塑。
肾素-紧张素-醛固酮系统RAAS在左心室重塑病理生理和心力衰竭的进展起着重要作用。
RAAS药物抑制作用减弱氧化应激和左心室重塑。
实行大量有关血管生成素转化酶的抑制剂和左心室功能障碍的血管紧张素II受体阻断剂或者急性心肌梗死后心力衰竭的尝试,他们都证明:
RAAS的阻塞可以降低各种原因的死亡率,在这项临床研究中,也展现了RAAS抑制可以减弱左心室的重塑。
.在心力衰竭的动物模型中,RAAS抑制证实了氧化应激的衰减。
1.建设项目环境影响评价机构的资质管理
b阻断剂防止心脏病事件的发生和提高急性心肌梗死患者的预后,卡维迪洛是一种非选择的抗氧化反应的b阻断剂。
卡维迪洛的给药减少氧化应激的水平和提高心力衰竭患者心肌功能。
在CAPRICORN研究,卡维迪洛减少各种原因死亡率或者急性心金梗死后左心功能障碍的患者非致命反复的心力衰竭。
回应亚试验,卡维迪洛展示了在心室重塑的有利影响。
卡维迪洛或者欧洲的美托洛尔试验中,卡维迪洛carvedilol药效要由于美托洛尔,暗示了抗氧化效应的重要性。
然而,在试验中使用美托洛尔药剂和管理存在争议,也存在疑问在两组相互干预的团体中,是否制得可比性的阻断剂。
Xanthine氧化酶是一种重要的氧化反应微粒,也可在心力衰竭患者体内广泛表达。
心力衰竭试验后,Allopurinol有效抵制氧化应激,减弱左心室重塑,功能障碍。
在临床环境下,别嘌呤allopurinol提高内皮细胞的功能障碍,急性心力衰竭患者的死亡率在OPT-CHF研究中,在未选择从轻到重心力衰竭的患者中,黄嘌呤氧化酶抑制剂,羟嘌呤酶,不会使患者出现临床上的好转然而,post-hoc分析指示:
提高血清尿酸的患者会好转,在某种意义上说跟血清尿酸的减少有关系。
尽管未来的临床研究可能实现。
因此,几种有益于左心室重塑和有益于心力衰竭,心肌梗死患者的药物有抗氧化能力。
然而,这没有足够的证据证明抗氧化剂是对逆转重塑有效的,可能是因为临床上可用的抗氧化药物在效能上不,在先前研究中药物剂量不是最佳或者管理时序不恰当。
心肌梗死患者的左心室重塑,长远的研究需要阐明氧化应激的角色。
(2)防护支出法8、结论
(五)规划环境影响评价的跟踪评价在急性心肌梗死方面,局部缺血的心肌细胞生成ROS可直接破坏细胞膜造成细胞死亡。
然而,ROS也可以传递信号给炎症因子,在与ROS的链式反应中,这种炎症因子调控细胞的生存和细胞死亡。
在这信号传导中,ASK1,MAP激酶激酶激酶在控制细胞命运或者凋亡或坏死扮演重要角色。
因此对左心室重建也有至关重要的作用。
长期下去,炎症因子会激活MMPs造成心肌纤维作用的下滑和左心室扩大。
因为左心室重塑的程度是一个心肌梗死患者预后重要的标志,所以治疗左心室重塑非常重要。
抗氧化和抗炎治疗可能是有效的方法,但是目前为此还没有获得有利的证据。
三、环境影响的经济损益分析兴趣冲突:
没有公布
参考文献1-121
(四)规划环境影响评价的审查
(4)化工、冶金、有色、建材、机械、轻工、纺织、烟草、商贸、军工、公路、水运、轨道交通、电力等行业的国家和省级重点建设项目;
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- 整理 氧化 应激 心室 重塑