第五章药物基因组学.docx
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第五章药物基因组学
第五章药物基因组学
第一节药物基因组学基础
一、遗传药理学的发展
二、药物基因组学的遗传学基础
三、基因多态性的类型
四、多态性研究的整体思路
第二节药物代谢酶的遗传药理学
一、I相代谢酶
二、II相代谢酶
第三节药物转运体基因多态性
一、ABC转运体
二、SLC超家族
第四节药物受体基因多态性
一、β肾上腺素受体基因多态性
二、血管紧张素Ⅱ型受体
三、过氧化物酶体增殖物激活受体
四、μ阿片受体
五、磺脲类受体
六、维生素K环氧化物复原酶复合体1
第五节基因芯片技术在药物基因组学研究中的应用
一、基因芯片的原理
二、
三、基因芯片的分类
四、
五、基因芯片的产品
六、
七、基因芯片的应用前景
八、
第六节药物基因组学临床应用的机遇与挑战
第五章药物基因组学
影响患者对药物反应的因素有很多,包括患者本身的内在因素如年龄、性别、种族/民族、遗传、疾病状态和器官功能,还有其它生理变化,包括怀孕、哺乳,以及外源性因素如吸烟和饮食。
基因变异可导致疾病表现和药物反应的多样性这一观念目前已得到广泛认可,并经许多的研究证实。
对于一些遗传因素影响研究比较明确的药物,在治疗上可以根据基因信息的指导进行给药,防止其毒性并使治疗效果到达最优化。
此外,对于药物反应个体化差异的遗传机制的研究,有助于降低新药研发中不可预期毒性的风险,明确哪些病人将会有最好的治疗效果,收益程度最大;或者淘汰那些对患者疗效不佳、容易出现严重不良反应的新药。
越来越多的经美国FDA批准的药品说明书中都提供了药物基因组学方面的信息。
生物学信息在药物的研发、管理和临床应用方面的融合和使用在以后将会继续增长。
药物基因组学为临床医生和临床药师提供了很大程度上改善几百万患者药物治疗效果的时机。
但是,这个时机的利用却受到阻碍和挑战,并且新的知识还在不断的更新。
本章节将通过药物基因组学基础知识和具体疾病结合应用的学习帮助临床药师迎接这一挑战,提高将药物基因组学知识运用到日常临床实践中的能力。
第一节药物基因组学基础
一、遗传药理学的提出
美国药学科学家协会〔AAPS〕将遗传药理学〔Pharmacogenetics〕定义为一门研究药物反应个体差异遗传机制的科学。
遗传药理学的研究历史可以追溯到公元前510年,当时Pythagoras发现有一些人摄入蚕豆后会发生致死性的发应,而其它大部分人则不会有这种反应。
从那时起,许多里程碑性的发现〔见表1〕逐渐形成了现在的研究领域。
遗传药理学较重要的发展时期是在20世纪50年代,Motulsky和Vogel正式将遗传药理学作为一门药理学分支提出来。
Motulsky在1957年认为对药物的异常反应有时是由遗传决定的酶缺损而引起的,Vogel则首先使用“遗传药理学〔Pharmacogenetics〕”这一名词。
20世纪90年代,药物基因组学〔pharmacogenomics〕这一术语开始出现在一些科学著作中。
它的出现源于全基因组学技术的出现和兴起。
美国药学科学家协会对药物基因组学的定义是“全基因组水平分析药物效应和毒性的遗传标记”。
遗传药理学主要着重于染色体上单个或少量基因的研究,从药物代谢动力学和药物效应动力学两方面研究DNA序列的变异在药物反应个体变异中的作用。
机体内药物作用靶点〔受体〕、药物转运体和药物代谢酶是在一定基因指导下合成的,所以遗传基因的变异是构成药物反应差异的决定因素。
而药物基因组学的研究范畴更大,包括全基因组上决定药物效应的所有基因。
药物基因组学的目的在于系统性的评价基因的相互作用系统如何影响疾病的易感性、药理学功能、药物处置和药物治疗反应。
其最初的一个目的是去发现可能在疾病的诊断、分期和分类上给予协助的遗传标记。
另外也寻求新药研发的完善,产生最理想的药理效应。
药物基因组学有望对目前的一些大的制药公司的新药研发模式产生影响。
从本质上来说遗传药理学是药物基因组学的一个分支。
表1.遗传药理学和药物基因组学历史事件回忆
年代
人物
里程碑事件
510B.C
Pythagoras
认识到食蚕豆的危险,后来阐明是由于G6PD的缺乏
1866
Mendel
建立遗传定律
1906
Garrod
出版了“先天性代谢紊乱”
1932
Snyder
明确苯硫脲味盲为常染色体隐性遗传
1956
Carson
发现G6PD的缺陷
1957
Motulsky
提出代谢的遗传缺陷可以解释药物反应的个体化差异
1957
Kalow&Genest
描述了血浆胆碱脂酶缺乏现象
1957
Vogel
首次应用“遗传药理学”这一术语
1960
PriceEvans
明确了乙酰化多态性的的存在
1962
Kalow
发表了“遗传药理学-遗传和药物效应”一文
1977/79
Mahgoub和Eichelbaum
发现了异喹胍羟化酶和司巴丁氧化酶的多态现象
1988
Gonzalez
发现了异喹胍羟化酶的基因缺陷,后来确定了CYP2D6
1988–2000
Various
确定了I相和II相代谢酶,以及后来的转运体的多态性
2000
Public-privatepartnership
完成人类基因组草图
2000
TheInternationalSNPMapWorkingGroup
完成了包含142万SNPs的人类基因组序列的鉴定
二、药物基因组学的遗传学基础
遗传的主要物质基础是细胞核染色体上的DNA,DNA是携带遗传基因、传递遗传信息最基本的物质。
正常人细胞中有23对染色体。
其中22对常染色体,一对性染色体。
储有遗传信息的DNA片段称为基因。
DNA分子是由2条平行的多核苷酸链围绕同一中心轴构成的双螺旋结构,多核苷酸的方向由核苷酸间的磷酸二酯键的走向决定,一条从5'→3',另一条从3'→5',两条链呈反向平行排列,彼此由氢键相连。
每个核苷酸由1个磷酸、1个五碳糖和1个碱基三部分组成。
DNA分子中存在4种碱基,2个嘧啶碱基是胸腺嘧啶〔T〕和胞嘧啶〔C〕,2个嘌呤碱基是腺嘌呤〔A〕和鸟嘌呤〔G〕。
在所有DNA分子中,一条链上的A总是与另一条链上的T互补配对〔A=T〕,而C总是与G配对〔C≡G〕。
碱基对的顺序决定了DNA的序列,进而氨基酸的序列也由此决定。
自然界中,某一群体同种生物常在某些方面有所不同,存在两种或两种以上变异型的现象,成为多态性〔polymorphism〕。
多态性的产生是多个不同等位基因作用的结果,一般认为变异频率超过1%为遗传多态性。
多态性的存在形式有几种,单个核苷酸碱基的变异称为单核苷酸多态性〔singlenucleotidepolymorphism,SNP〕,其它多态性的形式包括基因缺失变异和基因重复序列变异等。
多态性可以影响基因的表达,蛋白的功能和活性。
另外,在DNA序列未改变的情况下也可以发生基因表达的改变,例如表观遗传〔epigenetics).
由于没有一个被大家普遍接受的SNP统一命名法,对于SNPs的描述方法有很多种。
有根据特定基因和变异的位置用数字和字母进行表示的,比方ABCB13435C>T,ABCB1是基因的名称-三磷酸腺苷结合盒蛋白B1(Adenosine-triphosphatebindingcassetteproteinB1,ABCB1),其编码P-糖蛋白〔P-glycoprotein,P-gp),数字3435表示SNP在DNA上的位置,C代表原始或参考核苷胞嘧啶,字母T是指改变了的核苷胸腺嘧啶〔突变核苷〕。
也可以根据等位基因来表示SNP。
等位基因(allele)是指在染色体某一特定位置上基因多个变异形式中的一种。
等位基因也可以表述为基因的原始〔或参考〕形式。
人类是二倍体生物,每个染色体和特定的基因都有两个拷贝,因此人类具有两个等位基因。
一个等位基因来自于生物学上的父亲,一条来自于生物学上的母亲,一个蛋白可以有两个不同的等位基因亚型。
以CYP2C19来说,CYP2C19*1,CYP2C19*2和CYP2C19*3是三个不同的等位基因亚型,前面几个字母CYP2C19是指蛋白,*和后面的数字是表示等位基因亚型。
亚型的识别与每一个等位基因的功能影响相关。
TheCYP2C19*1等位基因使得个体的酶活性表现为正常〔或野生型〕,相反,具有CYP2C19*2和CYP2C19*3等位基因的个体酶活性缺失。
个体的基因型是由两个等位基因共同决定的。
以CYP2C19来说,如果两个等位基因均是CYP2C19*2,那么这个个体的基因型是纯合子,命名为CYP2C19*2/*2。
相反,如果一个等位基因是CYP2C19*2,另一个等位基因是CYP2C19*3,那么这个人的基因型是杂合子CYP2C19*2/*3。
酶的活性由基因型决定,CYP2C19*1/*1基因型的酶活性正常,CYP2C19*1/*2和CYP2C19*1/*3基因型的酶活性降低,CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3和CYP2C19*3/*3基因型的个体则CYP2C19酶活性缺失。
以上两种SNP的命名法都是基于单个基因的多态性,在某些情况下,蛋白功能的影响因素不只来自于单个基因,要根据单倍型来进行分析。
单倍型是指在同一染色体上进行共同遗传的多个紧密连锁的等位基因的组合。
三、基因多态性的类型
〔一〕非同义SNP
非同义SNP是指核苷酸的变化改变了mRNA上的遗传密码,导致相应的氨基酸也发生了变化。
有些非同义SNP不影响蛋白质或酶的生物活性,不表现出明显的表型效应,这种突变属于中性突变,一般对人体并无影响。
但在某些情况下也会发生严重后果。
硫代嘌呤甲基转移酶(TPMT)主要代谢嘌呤类药物〔如硫唑嘌呤,6-巯嘌呤〕,TPMT*3A就是一个非同义SNP,DNA上的G被A取代,导致相应的丙氨酸转变为苏氨酸,TMPT的活性降低,相应的嘌呤类药物的毒性增加。
〔二〕同义SNP
同义SNP是指核苷酸的替换没有导致氨基酸的改变。
这是由于密码子具有兼并性,mRNA的密码子改变前后所编码的氨基酸一样。
同义SNP有时也称为沉默SNP。
ABCB13435C>T就是一个同义SNP,胞嘧啶〔C〕被胸腺嘧啶(T)所取代,但所编码的氨基酸没有改变。
实验说明ABCB13435C>T可导致P-gp表达和功能降低,这一现象有可能是通过降低mRNA的稳定性来实现的。
在一项HIV感染病人的病例对照研究中发现,依法韦仑肝毒性的降低与ABCB13435C>T的多态性相关。
但相反的是,携带ABCB13435C>T变异的病人环孢素的药动学和毒性风险都没有显著性改变。
依法韦仑和环孢素结果的不一致性有可能是这一“沉默”的多态性改变了P-gp底物的相互作用位点。
最近的研究也证实了P-gp通过部分重叠但又不同的结合位点来识别多种底物。
〔三〕未成熟终止密码多态性
未成熟终止密码是指当核苷酸发生变化时,不再编码相应的氨基酸,蛋白的合成也被终止。
CYP2C19*3等位基因就是一个未成熟终止密码,其鸟嘌呤被腺嘌呤取代,导致蛋白合成提前终止,CYP2C19酶活性丧失。
质子泵抑制剂奥美拉唑和兰索拉唑就受到CYP2C9基因型的影响。
研究报道CYP2C19*2/*3基因型的患者奥美拉唑的曲线下面积是CYP2C19*1/*1基因型携带者的12倍。
奥美拉唑药动学的改变可以影响到其临床效果。
采用奥美拉唑和阿莫西林联合治疗的HP阳性的消化性溃疡病患者,CYP2C19*2/*3和CYP2C19*1/*1基因型患者的治愈率分别为100%和28.6%。
〔四〕可变重复序列多态性
可变重复序列多态性是指DNA序列中有重复核苷酸序列的插入,其可以增加、降低或者对蛋白的活性没有影响。
具有正常活性的UGT1A1酶基因具有6个TA二核苷酸的重复,命名为UGT1A1*1等位基因。
UGT1A1*28具有额外的一个TA二核苷酸序列,形成了7个TA二核苷酸的重复。
UGT1A1*28等位基因引起UGT1A1酶表达和活性的降低,伊立替康的毒性风险就和UGT1A1*28的可变重复序列多态性相关。
〔五〕基因缺失多态性
对某些基因来说,可以有几千个核苷酸的缺失。
CYP2D6亚家族有50多个等位基因突变亚型,其中CYP2D6*5等位基因就是基因缺失多态性。
变异的结果是CYP2D6整个基因的缺失和CYP2D6酶活性的丧失。
〔六〕基因拷贝数变异多态性
基因拷贝数的变异是指包含特定基因的几千个核苷酸序列的重复。
从本质上来说,同一基因的另一拷贝在DNA中是存在的。
在一些情况下,有些基因可以有2-13个拷贝。
CYP2D6*2即为基因拷贝数变异的多态性,携带有该等位基因的个体表现为超强代谢者。
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,以及他莫昔芬都是CYP2D6的底物,其多态性将会影响到药物的剂量、疗效和毒性。
四、基因多态性研究的整体思路
首先,明确基因多态性的类型和多态性所影响到的蛋白。
蛋白包括但不只局限于酶、转运体和受体。
多态性的功能影响可以是蛋白活性的增加,也可能是蛋白活性的降低或者根本没有影响。
第二,要考虑人种的差异性,比方,某些CYP2C19的SNP在亚洲人和白人中的发生频率要高一些。
第三、分析基因多态性和药物之间的关系。
多态性可以影响到药物的剂量、效能、毒性、药动学或药效学。
换过来说,多态性也可能对药物的效能和毒性没有影响。
第四,分析基因多态性和疾病之间的关系。
多态性可以影响疾病的状态,预后和易感性。
此外,基因多态性也可以用于对某些疾病的筛查或诊断性测试。
第二节药物代谢酶的基因多态性
一、I相代谢酶
人类细胞色素P450〔CYP459〕超家族在诸多药物的代谢中发挥着重要作用,CYP450基因多态性在临床上表现为相应酶功能的变化。
由于代谢底物种类繁多,编码药物代谢酶的CYP450基因多态性可能会增加个体对药物或其他化学物质毒副作用的敏感性。
对药物代谢十分重要的CYP450主要包括CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19,CYP2D6、CYP2El、CYP3A4和CYP3A5,临床上所使用药物的75%是由这些酶代谢的,其中约40%由高度多态性的酶CYP2C9,CYP2C19和CYP2D6代谢。
这些基因多态性的遗传基础是单核苷酸多态性(SNP)、插入和删除(in/dels)、拷贝数变异(CNVs)等,所产生的表型是超强代谢者(UMs)、强代谢者(EMs)、中间代谢者(IMs)和弱代谢者(PMs),见表2。
表2CYP450表型的遗传基础及其临床效应
表型
遗传基础
临床影响
等位基因举列
临床影响举例
超强代谢者〔UM〕
同一等位基因上有至少2个活性基因拷贝,或者单个基因表达增加
母药效应丧失,由于代谢物或活性药物增加导致ADRs增加
CYP2C19*17,
CYP2D6*1/*2⨯N
CYP2C19:
氯吡格雷出血风险增加;
CYP2D6:
对止吐药无反应,抗抑郁药自杀风险增加、可待因和曲马多的ADR增多
强代谢者〔EM〕
2个功能性的等位基因
正常效应
CYP2C9*1,CYP2C19*1,CYP2D6*1
正常代谢
中间代谢者(IMs)
1个有缺陷的等位基因或2个部分缺陷基因
母药浓度提高,代谢物生成减少
CYP2C9*2,CYP2D6*10,CYP2D6*41
他莫昔芬和止痛药的效应降低
弱代谢者(PMs)
2个缺陷等位基因
母药浓度显著增高,ADRs的风险增加
CYP2C9*3,CYP2C19*2,CYP2C19*3,CYP2D6*4,CYP2D6*5
ADRs增加;
他莫昔芬和止痛药的效应降低
〔一〕CYP1A2
CYP1A2约占人类肝脏CYP含量的13%,其参与代谢临床一系列重要的药物,如氯氮平、罗哌卡因、奥氮平、茶碱、氨基比林、佐米曲普坦、氨苯喋啶、美西律、非那西丁、扑热息痛、普萘洛尔、维拉帕米、普罗帕酮、氟他胺、利多卡因、丙米嗪、利鲁唑、苯海拉明、佐替平、他克林、替扎尼定、特比萘芬、硼替佐米等。
CYP1A2也参与代谢氟伏沙明、普拉地平、环苯扎林、萘普生、昂丹司琼、香豆素、氟哌啶醇、司来吉兰、齐留通和来氟米特。
CYP1A2的表达和活性存在非常大的个体差异〔40~130倍〕,在人类肝脏中CYP1A2mRNA和蛋白的表达差异有15~40倍。
这些个体差异有可能影响到药物的代谢,并与药物的疗效和安全性,以及前致癌物的肿瘤易感性相关。
如果用咖啡因的尿代谢比值来测定CYP1A2的活性,在不同的研究人群中则可以观察到其活性呈单峰、双峰或三峰分布。
非吸烟人群中弱代谢者〔PMs〕的发生率在中国人中为5%,日本人中为14%,澳大利亚人中为5%。
编码CYP1A2的基因位于15号染色体上,全长7.8kb,包括7个外显子和6个内含子。
现已发现至少15种突变等位基因和一系列亚突变。
CYP1A2*1A被认为是野生型,研究的比较深入的突变位点主要有−3860G>A(CYP1A2*1C)、−2467delT(CYP1A2*1D)、−739T>G(CYP1A2*1E)和−163C>A(CYP1A2*1F)。
CYP1A2*1F的发生率在中国人群中约为0.67,可引起CYP1A2诱导性增强。
CYP1A2*1C可引起酶活性的降低,其在中国汉族人群中的发生率为0.24。
最近报道的突变位点-3113A>G在中国人群中的发生率为10%,与CYP1A2活性的降低相关。
CYP1A2的活性可被苯巴比妥、3-甲基胆蒽等多环芳香烃、奥美拉唑和β-萘芬黄酮以及吸烟诱导。
奥美拉唑与吸烟对CYP1A2的诱导依赖于CYP1A2的基因型,具有基因剂量效应。
〔二〕CYP2C9
CYP2C9是肝脏内含量最丰富的CYP酶之一,代谢约15%的临床用药〔>100种〕,包括许多治疗指数比较窄的药物。
S-氟比洛芬,S-华法林,甲苯磺丁脲,苯妥英、氯沙坦和双氯芬酸都曾经常被用作CYP2C9的探药。
CYP2C9的作用底物包括磺脲类〔甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪〕,非甾体抗炎药〔双氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、舒洛芬、萘普生、氟比洛芬、吲哚美辛、美洛昔康、吡罗昔康、替诺昔康和氯诺昔康〕,选择性COX2抑制剂〔塞来昔布、鲁米考昔、依托考昔、伐地考昔〕,利尿药〔托拉塞米、磺吡酮〕,抗癫痫药〔苯妥英和苯巴比妥〕,血管紧张素II受体拮抗剂〔氯沙坦、厄贝沙坦和坎地沙坦〕,抗癌药〔环磷酰胺和他莫昔芬〕,抗凝药〔新抗凝、苯丙香豆素、华法林〕。
CYP2C9位于10号染色体,该区域还分布着CYP2C8和CYP2C18和CYP2C19基因,该CYP2C基因群的排列顺序依次是CYP2C18-CYP2C19-CYP2C9-CYP2C8。
CYP2C9编码产生490个氨基酸的蛋白,分子重量为55.6kDa。
目前CYP2C9已发现至少有33种突变基因和一系列亚变异基因(*1B~*34),指定CYP2C9*1A为野生型。
除了CYP2C9*6和CYP2C9*31外,所有导致酶活性降低的突变等位基因都是单个非同义碱基变异。
CYP2C9*2,*4,和*5在白人和黑人中频率较高,但在中国人中却极低或为零。
CYP2C9*6在中国人中也不存在,CYP2C9*7-12的频率未知。
CYP2C9*3是中国人中已知的主要突变等位基因,其频率2.1%~4.5%,低于白人4.3%~16.2%,但高于黑人0.6%~2.0%。
CYP2C9*3〔1075A>C〕是一个错义突变,位于第7外显子,该突变导致氨基酸I359L的替换。
携带CYP2C9*2和/或CYP2C9*3突变的患者华法林平均日剂量较低,出血风险较高。
国际华法林遗传药理学学会在全球范围内进行的一项大规模、多中心的研究说明,以个体遗传学模式预测的华法林剂量较临床模式和固定剂量模式更准确。
美国华盛顿大学医学院在1000例样本的数据基础上建立了一个华法林个体化剂量估算网站〔:
//warfarindosing.org〕,初次使用华法林的患者只要输入相关数据,即可得到预测的初始剂量,假设按照该剂量服用3~4次后再输入检测的INR值,则预测结果会更准确。
〔三〕CYP2C19
CYP2C19负责代谢约10%的临床常用药物,包括质子泵抑制剂〔奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑〕,三环类抗抑郁药〔丙米嗪、阿米替林和去甲替林〕,选择性5-羟色胺再摄取抑制剂〔西酞普兰、氟西汀、舍曲林、吗氯贝胺〕,苯二氮卓类〔地西泮、氟硝西泮、夸西泮和氯巴占〕,巴比妥类〔环己烯巴比妥、甲苯比妥和苯巴比妥〕,苯妥英,美芬妥英,硼替佐米,伏立康唑,司来吉兰,奈非那韦和氯吡格雷。
CYP2C19基因编码产生490个氨基酸的蛋白,其基因定位于10号染色体10q24.1-q24.3。
CYP2C19主要表达在肝脏组织,但肠道尤其是十二指肠也有一定量的表达。
目前CYP2C19基因已发现有24种变异(*1Bto*25)和一系列亚变异。
以S-美芬妥英为探药测定的CYP2C19酶活性有强代谢者(EMs)和弱代谢者(PMs)之分。
弱代谢者的发生频率存在种族差异,亚洲人种发生频率是13%-23%,白人中发生频率是1%-8%,黑人中为1%-7.5%。
PMs表型者最常见的三种CYP2C19基因型是*2/*2、*3/*3和*2/*3。
对于EMs表型者来说,常见的基因型是*1/*2和*1/*3,以及野生型纯合子*1/*1。
CYP2C19变异等位基因的分布也存在非常显著的种族差异。
CYP2C19*2等位基因的频率在非裔美国人中的发生频率小于17%,中国人中的发生率为约30%,白人中小于15%。
与非裔美国人(0.4%)和白人相比(0.04%),CYP2C19*3在中国人中的发生频率要更高一些〔5%〕。
CYP2C19*2是导致酶缺陷的主要突变等位基因,中国人和白人75%-85%PM表型是由其引起的。
几乎所有亚种和非洲人群中的PMs表型可以归因于CYP2C19*2和/或CYP2C19*3。
其它CYP2C19突变等位基因的分布也存在种族差异。
CYP2C19*4和CYP2C19*5在中国人群中的发生频率非常低(<0.5%)。
CYP2C19基因多态性对酶活性的影响具有基因剂量效应,表现为野生型纯合子高于野生型杂合子,更高于突变等位基因纯合子。
地西泮、去甲地西泮和舍曲林的代谢依赖于CYP2C19的基因型,并有显著差异。
临床研究证明,奥美拉唑合用阿莫西林等抗生素治疗幽门螺旋杆菌感染性消化道溃疡患者与CYP2C19遗传多态性有关,PM和EM杂合子愈合率明显高于EM纯合子。
大量关于埃索美拉唑的循证医学研究证实,凡携带PM型CYP2C19患者,无论是胃食管反流病治愈率,还是Hp清除率,均较携带EM型或IM型CYP2C19的患者显著为高。
CYP2C19酶缺陷是否会加重临床药物毒副作用,目前尚不清楚。
CYP2C19基因突变不仅影响CYP2C19酶活性,而且也影响CYP2C19的抑制和诱导。
〔四〕CYP2D6
CYP2D6在肝脏所有CYP酶中所占的比例小于2%,但有约25%经肝代谢的药物是通过CYP2D6来完成的。
已知经其催化代谢的药物多达80余种,主要是作用于心血管和中枢神经系统的药物,这些药物中的多数具有比较窄的治疗指数。
经CYP2D6广泛代谢的药物主要有三环类抗抑郁药〔氯米帕明、丙米嗪、多塞平、地昔帕明和去甲替林〕,选择性5-羟色胺再摄取抑制剂〔氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀〕,非三环类抗抑郁药〔托莫西汀、马普替林、米安色林、文拉法辛〕,精神安定药〔氯丙嗪、奋乃静、硫利达嗪、佐替平、珠氯噻醇、米安色林、奥氮平、利培酮、舍吲哚和氟哌啶醇〕,α、β受体阻滞剂〔阿替洛尔、丁呋洛尔、卡
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